本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種用作膜相關(guān)酪氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(pkmyt1)抑制劑的含有吲唑的化合物、包含其的藥物組合物、其制備方法及其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：

1、pkmyt1(膜相關(guān)酪氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1，也稱為myt1)是一類蛋白激酶，屬于wee蛋白激酶家族，參與細(xì)胞周期調(diào)控。wee蛋白激酶家族包括wee1、wee2和myt1三個(gè)成員，其中wee1和myt1參與調(diào)控體細(xì)胞有絲分裂，而wee2參與調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂。(ghelliluserna?di?rorà?et?al.,awee1?family?business:regulation?of?mitosis,cancerprogression,and?therapeutic?target,journal?of?hematology&oncology,(2020)13:126.)。

2、在真核生物體細(xì)胞中，pkmyt1在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，主要參與有絲分裂進(jìn)程的調(diào)控。研究顯示，pkmyt1作用于g2/m檢查點(diǎn)，對(duì)正常細(xì)胞周期進(jìn)程非必需，而wee1作用于s、g2/m和m多個(gè)檢查點(diǎn)，對(duì)正常細(xì)胞周期進(jìn)程至關(guān)重要，提示與抑制wee1相比，抑制pkmyt1可能對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小。機(jī)制上，pkmyt1通過磷酸化作用使cdk1/cycb復(fù)合物失活，從而促進(jìn)g2檢查點(diǎn)功能，阻滯細(xì)胞周期g2/m轉(zhuǎn)化。pkmyt1主要通過兩種獨(dú)立機(jī)制負(fù)調(diào)控cdk1/cycb復(fù)合物：1)pkmyt1可磷酸化底物cdk1上的thr14和tyr15，從而抑制cdk1/cycb復(fù)合物活性，導(dǎo)致細(xì)胞周期發(fā)生g2/m阻滯；2)pkmyt1與cdk1結(jié)合，并將其隔離在細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致cdk1/cycb復(fù)合物無法進(jìn)入細(xì)胞核，從而阻止細(xì)胞周期進(jìn)程(schmidt*m?et?al.,regulation?of?g2/m?transition?by?inhibition?of?wee1?and?pkmyt1kinases,molecules,2017,22(12):2045；wells?n?j,et?al.,the?c-terminal?domain?of?the?cdc2inhibitory?kinase?myt1?interacts?with?cdc2?complexes?and?is?required?forinhibition?of?g2/m?progression,journal?of?cell?science,1999,112(19):3361-3371)。

3、腫瘤細(xì)胞中，為應(yīng)對(duì)高增殖率需求帶來的復(fù)制壓力，pkmyt1可通過表達(dá)上調(diào)，確保腫瘤細(xì)胞進(jìn)行dna損傷的修復(fù)，維持復(fù)制壓力和腫瘤細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性，進(jìn)而發(fā)揮促瘤功能。抑制pkmyt1，迫使未完成dna損傷修復(fù)的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)入下一階段，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞dna損傷的積累、遺傳不穩(wěn)定性的增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、有絲分裂災(zāi)難，達(dá)到腫瘤抑制作用。david?gallo?et?al.,ccne1?amplification?is?synthetic?lethal?with?pkmyt1kinase?inhibition,nature,2022,604(7907):749-756中研究證實(shí)，ccne1可激活mmb-foxm1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，進(jìn)而上調(diào)cdk1和ccnb1基因表達(dá)。ccne1過表達(dá)細(xì)胞中，cyclinb和cdk1表達(dá)升高，這類細(xì)胞對(duì)pkmyt1抑制更加敏感，導(dǎo)致合成致死。

4、pkmyt1和fbxw7是與ccne1具有合成致死作用的關(guān)鍵基因，其中pkmyt1對(duì)ccne1基因擴(kuò)增腫瘤細(xì)胞系的依賴性最強(qiáng)。此外，fbxw7突變對(duì)pkmyt1抑制劑具有高敏感性，提示fbxw7是myt1的合成致死基因?qū)χ弧?/p>

5、myt1基因(mrna水平)在多種人類腫瘤中具有高表達(dá)，如胃癌、nsclc、食管癌、腎透明細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤、crc、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、肝癌、甲狀腺癌、胰腺癌、膽管癌等(shao?c,wang?y,pan?m,et?al.the?dna?damage?repair-related?genepkmyt1?is?a?potential?biomarker?in?various?malignancies[j].translational?lungcancer?research,2021,10(12):4600)。

6、綜上所述，在ccne1基因擴(kuò)增的情況下，抑制pkmyt1顯示出合成致死作用。目前尚未有pkmyt1靶點(diǎn)的抑制劑上市。因此，需要開發(fā)新的、高效低毒的pkmyt1抑制劑來滿足臨床需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一類新的含有吲唑的化合物，其對(duì)pkmyt1具有優(yōu)異的抑制活性，可用于預(yù)防或治療與pkmyt1活性相關(guān)的疾病或病狀，并且具有良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

2、本發(fā)明的一個(gè)方面提供式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式：

3、

4、其中：

5、x和z各自獨(dú)立地選自n或cr2a；

6、r1、r2和每個(gè)r2a各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氧代基、-cn、-no2、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-6環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基、-o(c1-6烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)、-o(4-6元雜環(huán)烷基)、-s(c1-6烷基)、-nrxry、-c(o)nh2、-c(o)(4-6元雜環(huán)烷基)、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nh(c3-6環(huán)烷基)、-c(o)nh(4-6元雜環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-6烷基)、-s(o)2nrxry、c6-10芳基和5-10元雜芳基；或者r1同與其相鄰的r2或r2a共同形成c3-6亞烷基；所述烷基、亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-oh、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代；

7、r3選自氫、鹵素、c1-6烷基、c3-4環(huán)烷基或c1-6鹵代烷基；

8、r4和r5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基；

9、rx和ry各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、-c(o)(c1-6烷基)、-c(o)(c3-6環(huán)烷基)、-c(o)(4-6元雜環(huán)烷基)、-c(o)o(c1-6烷基)、-c(o)o(c3-6環(huán)烷基)、-c(o)o(4-6元雜環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-6烷基)、-s(o)2(c3-6環(huán)烷基)和-s(o)2(4-6元雜環(huán)烷基)；所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、羥基、氧代基、-cn、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-nh(c1-6烷基)2和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代；

10、所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

11、本發(fā)明的另一方面提供一種藥物組合物，其包含式(i)、式(ia)、式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

12、本發(fā)明的另一方面提供式(i)、式(ia)、式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式或者本發(fā)明的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療與pkmyt1活性相關(guān)的疾病或病狀，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

13、本發(fā)明的另一方面提供式(i)、式(ia)、式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，或者本發(fā)明的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療與pkmyt1活性相關(guān)的疾病或病狀的藥物中的用途，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

14、本發(fā)明的另一方面提供一種預(yù)防或治療與pkmyt1活性相關(guān)的疾病或病狀的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的式(i)、式(ia)、式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，或者本發(fā)明的藥物組合物，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

15、本發(fā)明的另一方面提供制備本發(fā)明的化合物的方法。

16、一般術(shù)語和定義

17、除非另有定義，本文中所使用的術(shù)語的含義與本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的相同。本文中所使用的技術(shù)意圖是指本領(lǐng)域中通常所理解的技術(shù)，包括對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的技術(shù)的變化或等效替換。雖然下列術(shù)語對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，但仍然闡述如下，以便更好地解釋本發(fā)明。

18、術(shù)語“包括”、“包含”、“具有”或“涉及”及其在本文中的其它變體形式是指包含性的或開放式的集合概念，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，上述術(shù)語如“包括”涵蓋“由…組成”的含義。

19、術(shù)語“一個(gè)(種)或多個(gè)(種)”或者類似的表述“至少一個(gè)(種)”是指例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個(gè)(種)或更多個(gè)(種)。

20、當(dāng)數(shù)值范圍的下限和上限被公開時(shí)，落入該范圍中的任何數(shù)值或任何亞范圍都表示被具體公開。特別地，本文中所公開的參數(shù)的每一個(gè)數(shù)值范圍(例如，以“約a至b”，或同等的“大約a至b”，或同等的“約a-b”的形式)均應(yīng)理解為涵蓋其中的每一個(gè)數(shù)值和亞范圍。例如，“c1-6”應(yīng)理解為涵蓋其中的任意亞范圍以及每一個(gè)點(diǎn)值，如c2-5、c3-4、c1-2、c1-3、c1-4、c1-5等，以及c1、c2、c3、c4、c5、c6等。又例如，“3-10元”應(yīng)理解為涵蓋其中的任意亞范圍以及每一個(gè)點(diǎn)值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等，以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。

21、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基。例如，本發(fā)明中所使用的術(shù)語“c1-6烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子(例如1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子)的飽和直鏈或支鏈烴基。例如“c1-6烷基”可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基等。術(shù)語“c1-4烷基”指具有1至4個(gè)碳原子的線性或支化的脂肪族烴鏈(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)。

22、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“亞烷基”指飽和的直鏈或支鏈的二價(jià)烴基。例如，本文中所使用的術(shù)語“c1-6亞烷基”指具有1-6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。

23、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“羥基烷基”是指被一或多個(gè)(諸如1至3個(gè))羥基取代的烷基。例如，本發(fā)明中所使用的術(shù)語“c1-6羥基烷基”是指具有1至6個(gè)碳原子的羥基烷基，例如

24、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和的或部分飽和的、單環(huán)或多環(huán)(諸如雙環(huán))的非芳香族烴基；例如單環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯；或雙環(huán)，包括螺環(huán)、稠環(huán)或橋環(huán)(諸如雙環(huán)[1.1.1]戊基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[5.2.0]壬基或十氫化萘基等)。例如，術(shù)語“c3-12環(huán)烷基”指具有3-12個(gè)(如3、4、5、6、7、8、9或10個(gè))環(huán)碳原子的環(huán)烷基。術(shù)語“c3-8環(huán)烷基”指具有3至8個(gè)成環(huán)碳原子的環(huán)烷基，例如c3-6環(huán)烷基，其可以是單環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，也可以是雙環(huán)烷基，例如c5-8螺環(huán)烷基、c5-8橋環(huán)烷基、c5-8稠環(huán)烷基、c5-6螺環(huán)烷基、c5-6橋環(huán)烷基或c5-6稠環(huán)烷基。

25、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的、單環(huán)或多環(huán)(如雙環(huán))的非芳香族基團(tuán)，其環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)碳原子(如1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè))以及一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3或4個(gè))各自獨(dú)立地選自n、o、p和s的雜原子。該術(shù)語還涵蓋下述情況，其中環(huán)中的c原子或p原子可以被氧代基(＝o)取代、環(huán)中的s原子可以被1個(gè)或2個(gè)氧代基(＝o)取代、環(huán)上的n原子可以形成氮氧化物?！半s環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”可具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烷基中的環(huán)系可以是稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)體系。如果滿足價(jià)鍵要求，雜環(huán)烷基可以通過環(huán)中的任意一個(gè)碳原子或雜原子連接至其它基團(tuán)(或片段)。例如3-12元、3-8元、3-6元雜環(huán)烷基包括但不限于環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基等。

26、術(shù)語“飽和雜環(huán)”指完全飽和的雜環(huán)，例如四氫呋喃環(huán)、哌啶環(huán)、四氫吡喃環(huán)、哌嗪環(huán)等等。術(shù)語“部分飽和雜環(huán)”指雜環(huán)中既包含有飽和單鍵也包含有不飽和雙鍵的雜環(huán)，例如3,4-二氫-2h-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、4,5-二氫異噁唑基、4,5-二氫噁唑基、2,5-二氫噁唑基、2,3-二氫噁唑基等。

27、如本文中所使用，術(shù)語“3-10元雜環(huán)基”或“3-10元雜環(huán)烷基”意指含有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，包括但不限于4-10元雜環(huán)基、4-8元雜環(huán)基、4-7元雜環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、5-6元雜環(huán)基、3-7元雜環(huán)基、4-6元含氮雜環(huán)基、4-6元含氧雜環(huán)基、4-6元含硫雜環(huán)基、5-6元含氮雜環(huán)基、5-6元含氧雜環(huán)基、5-6元含硫雜環(huán)基等，所述“含氮雜環(huán)基”、“含氧雜環(huán)基”和“含硫雜環(huán)基”各自任選地還含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的其他雜原子。“4-6元雜環(huán)基”或“4-6元雜環(huán)烷基”的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基等。

28、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“芳基”或“芳環(huán)”是指具有共軛π電子系統(tǒng)的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(如雙環(huán))芳香族基團(tuán)。如本文中所使用，術(shù)語“c6-10芳基”指含有6-10個(gè)碳原子的芳香族基團(tuán)，例如苯基或萘基等。

29、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“雜芳基”或“雜芳環(huán)”是指具有共軛π電子系統(tǒng)的單環(huán)或稠環(huán)的芳香族基團(tuán)，其環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)碳原子(如1、2、3、4、5、6、9或10個(gè)碳原子)以及一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))各自獨(dú)立地選自n、o、p和s的雜原子。雜芳基可以用環(huán)原子的數(shù)目表征。例如，5-12元雜芳基可以含有5-12個(gè)(例如5、6、7、8、9、10、11或12個(gè))環(huán)原子，特別是含有5、6、7、8、9、10個(gè)環(huán)原子。如果滿足價(jià)鍵要求，雜芳基可以通過任意一個(gè)環(huán)原子連接至母體分子部分。例如，雜芳基的實(shí)例有噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪等。該術(shù)語還涵蓋下述情況，雜芳基可任選地進(jìn)一步稠合于芳基(如苯)或雜芳基環(huán)上，形成稠合環(huán)系。

30、如本文中所使用，術(shù)語“5-10元雜芳基”或“5-10元雜芳環(huán)”意指含有5至10個(gè)(例如5、6、7、8、9、10個(gè))環(huán)原子的雜芳基(雜芳環(huán))，包括5-10元含氮雜芳基、5-10元含氧雜芳基、5-10元含硫雜芳基、5-6元含氮雜芳基、5-6元含氧雜芳基、5-6元含硫雜芳基等。所述“含氮雜芳基”、“含氧雜芳基”和“含硫雜芳基”各自任選地含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的其他雜原子。其實(shí)例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含這些基團(tuán)的5-10元并環(huán)基團(tuán)。

31、術(shù)語“稠合環(huán)系(稠環(huán))”是指由兩個(gè)或兩個(gè)以上(例如3、4或5個(gè))碳環(huán)或雜環(huán)以共有環(huán)邊而形成的多環(huán)結(jié)構(gòu)，所述碳環(huán)包括環(huán)烷基和芳基，所述雜環(huán)包括雜芳基和雜環(huán)烷基。所述稠合環(huán)系為例如環(huán)烷基與環(huán)烷基形成的稠合環(huán)系、環(huán)烷基與雜環(huán)烷基形成的稠合環(huán)系、環(huán)烷基與芳基形成的稠合環(huán)系、環(huán)烷基與雜芳基形成的稠合環(huán)系、雜環(huán)烷基與雜芳基形成的稠合環(huán)系、雜環(huán)烷基與芳基形成的稠合環(huán)系、雜芳基與雜芳基形成的稠合環(huán)系、雜芳基與芳基形成的稠合環(huán)系等。

32、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“烯基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂肪族烴基。例如，本文中所使用的術(shù)語“c2-6烯基”是指具有2-6個(gè)碳原子以及一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳-碳雙鍵的烯基(如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)(如1-3個(gè))本文中所描述的取代基取代。

33、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“亞烯基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)脂肪族烴基，其所連接的兩個(gè)基團(tuán)(或片段)既可以連接同一個(gè)碳原子，又可以連接不同的碳原子。例如，本文中所使用的術(shù)語“c2-4亞烯基”是指具有2-4個(gè)碳原子的亞烯基(如等)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)(如1-3個(gè))本文中所描述的取代基取代。

34、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“炔基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的脂肪族烴基。例如，如本文中所使用的術(shù)語“c2-6炔基”是指具有2-6個(gè)碳原子以及一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳-碳三鍵的炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)(如1-3個(gè))本文中所描述的取代基取代。

35、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“亞炔基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)脂肪族烴基，其所連接的兩個(gè)基團(tuán)(或片段)分別連接不同的碳原子。例如，本文中所使用的術(shù)語“c2-4亞炔基”是指具有2-4個(gè)碳原子的亞炔基(如等)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)(如1-3個(gè))本文中所描述的取代基取代。

36、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“鹵代烷基”或“鹵素取代烷基”，指上文所述的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素代替。例如，術(shù)語“c1-6鹵代烷基”或“鹵素取代c1-6烷基”指任選地被一個(gè)或多個(gè)(如1-3個(gè))鹵素取代的c1-6烷基。術(shù)語“c1-4鹵代烷基”或“鹵素取代c1-4烷基”指任選地被一個(gè)或多個(gè)(如1-3個(gè))鹵素取代的c1-4烷基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)鹵素取代基多于一個(gè)時(shí)，鹵素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的c原子上。鹵代烷基的實(shí)例有例如-ch2f、-chf2、-cf3、-ccl3、-c2f5、-c2cl5、-ch2cf3、-ch2cl或-ch2ch2cf3等。

37、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“鹵代”或“鹵素”基團(tuán)，表示f、cl、br或i。

38、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“羥基”是指-oh。

39、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“氰基”是指-cn。

40、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“硝基”是指-no2。

41、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“氨基”是指-nh2。

42、在本文中單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合使用時(shí)，術(shù)語“氧代基”是指＝o。

43、本文中所使用的術(shù)語“各自獨(dú)立地”或“獨(dú)立地”是指結(jié)構(gòu)中存在的取值范圍相同或相近的至少兩個(gè)基團(tuán)(或片段)可以在特定情形下具有相同或不同的含義。例如，取代基x和取代基y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、-cn、烷基或芳基，則當(dāng)取代基x為氫時(shí)，取代基y既可以為氫，也可以為鹵素、羥基、-cn、烷基或芳基；同理，當(dāng)取代基y為氫時(shí)，取代基x既可以為氫，也可以為鹵素、羥基、-cn、烷基或芳基。

44、術(shù)語“取代”及其在本文中的其它變體形式是指所指定的原子上的一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3或4個(gè))原子或原子團(tuán)(如氫原子)被其它等同物代替，條件是未超過所指定的原子或原子團(tuán)在當(dāng)前情況下的正?；蟽r(jià)，并且能夠形成穩(wěn)定的化合物。如果某一原子或原子團(tuán)被描述為“任選地被……取代”，則其既可以被取代，又可以未被取代。除非另有說明，本文中取代基的連接位點(diǎn)可以來自取代基的任意適宜位置。當(dāng)取代基中的連接鍵顯示為穿過環(huán)系中相互連接的兩個(gè)原子之間的化學(xué)鍵時(shí)，則表示該取代基可以連接該環(huán)系中的任意一個(gè)成環(huán)原子。

45、每當(dāng)術(shù)語“烷基”或“芳基”或其前綴詞根中的任一個(gè)出現(xiàn)在取代基的名稱中時(shí)，除非另有說明，其本身或作為另一取代基的一部分，應(yīng)解釋為包括上面給出的“烷基”和“芳基”的限制。所指定的碳原子數(shù)(例如，cl-6)應(yīng)獨(dú)立地指烷基部分中的碳原子數(shù)或其中烷基作為其前綴根的較大取代基的烷基部分中的碳原子數(shù)。

46、術(shù)語“化學(xué)鍵”是指純凈物分子內(nèi)或晶體內(nèi)相鄰兩個(gè)或多個(gè)原子(或離子)間使其相互結(jié)合的強(qiáng)烈的作用力，主要包括共價(jià)鍵、離子鍵、金屬鍵、配位鍵等。除非另有說明，以游離形式存在的本發(fā)明的化合物中的化學(xué)鍵大多為共價(jià)鍵。

47、語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對(duì)生物體基本上無毒性的本發(fā)明化合物的鹽。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽及堿加成鹽。例如六氟磷酸鹽、葡甲胺鹽等。適合的鹽的綜述參見stahl及wermuth的“handbook?of?pharmaceutical?salts:properties,selection,and?use”(wiley-vch,2002)。用于制備本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

48、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酯”是指對(duì)生物體基本上無毒性的，在生物體體內(nèi)水解成本發(fā)明的化合物或其鹽的酯。另外，本發(fā)明的化合物本身也可以是酯。

49、術(shù)語“異構(gòu)體”是指因具有相同的原子數(shù)和原子類型而具有相同的分子量，但原子的空間排列或構(gòu)型不同的化合物。

50、術(shù)語“立體異構(gòu)體”(或稱“旋光異構(gòu)體”)是指由于具有至少一個(gè)手性因素(包括手性中心、手性軸、手性面等)而導(dǎo)致具有垂直的不對(duì)稱平面，從而能夠使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的穩(wěn)定異構(gòu)體。由于本發(fā)明的化合物存在可能導(dǎo)致立體異構(gòu)的不對(duì)稱中心以及其它化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此本發(fā)明也包括這些立體異構(gòu)體及其混合物。由于本發(fā)明的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)包括不對(duì)稱碳原子，因而能夠以單一立體異構(gòu)體形式、外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式存在。通常，這些化合物能夠以外消旋物的形式制備。然而，如果需要的話，可以將這類化合物制備或分離后得到純的立體異構(gòu)體，即單一對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或者單一立體異構(gòu)體富集化(純度≥99％、≥98％、≥97％、≥96％、≥95％、≥90％、≥85％、≥80％、≥75％、≥70％、≥65％或≥60％)的混合物。如下文中所述，化合物的單一立體異構(gòu)體是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制備得到的，或者是通過制備得到對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物的混合物之后再分離或拆分制備得到的，例如轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物之后再進(jìn)行分離或重結(jié)晶、色譜處理、使用手性拆分試劑，或者在手性色譜柱上將對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行直接分離。具有特定立體化學(xué)的起始化合物既可以商購得到，也可以按照下文中描述的方法制備再通過本領(lǐng)域熟知的方法拆分得到。術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體”是指彼此具有不能重疊的鏡像的一對(duì)立體異構(gòu)體。術(shù)語“非對(duì)映異構(gòu)體”或“非對(duì)映體”是指彼此不構(gòu)成鏡像的旋光異構(gòu)體。術(shù)語“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的單一對(duì)映異構(gòu)體的混合物(即兩種r和s對(duì)映體的等摩爾量混合物)。術(shù)語“非外消旋混合物”是指含有不等份的單一對(duì)映異構(gòu)體的混合物。除非另外指出，本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

51、本文中使用實(shí)線(——)、實(shí)楔形()或虛楔形()以描繪本發(fā)明的化合物的共價(jià)化學(xué)鍵。當(dāng)使用實(shí)線以描繪鍵連至手性原子的鍵時(shí)，表示包括該手性原子處的所有可能的立體異構(gòu)體(例如，特定的對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物等)。當(dāng)使用實(shí)或虛楔形以描繪鍵連至手性原子的鍵時(shí)，表示存在所示的立體異構(gòu)體。除非另外指明，本發(fā)明的化合物的立體異構(gòu)體可以涵蓋特定的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或其任意比例的混合物。

52、術(shù)語“互變異構(gòu)體”(或稱“互變異構(gòu)形式”)是指具有不同能量的，可通過低能壘互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(或稱質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)包括(但不限于)通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化、亞胺-烯胺異構(gòu)化、酰胺-亞胺醇異構(gòu)化、亞硝基-肟異構(gòu)化等。除非另外指出，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

53、術(shù)語“多晶型物”(或稱“多晶型形式”)是指化合物或復(fù)合物的固體晶體形式。本發(fā)明涵蓋本發(fā)明的化合物的所有可能的結(jié)晶形式或多晶型物，其可以為單一的多晶型物或多種多晶型物以任意比例混合而得的混合物。

54、術(shù)語“溶劑化物”是指由本發(fā)明的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)與至少一種溶劑分子通過非共價(jià)分子間作用力結(jié)合而形成的物質(zhì)。本發(fā)明的化合物可以溶劑化物的形式存在，其中包含作為晶格結(jié)構(gòu)要素的極性溶劑。極性溶劑的量可以化學(xué)計(jì)量比或非化學(xué)計(jì)量比的形式存在。

55、術(shù)語“同位素標(biāo)記物”是指將本發(fā)明的化合物中的特定原子替換為其同位素原子而形成的衍生化合物。除非另外指出，本發(fā)明的化合物包括h、c、n、o、f、p、s、cl的各種同位素，如2h(d)、3h(t)、13c、14c、13n、15n、17o、18o、18f、31p、32p、34s、35s、36s、37cl和125i。例如，12c可被13c或14c替代；1h可被2h(d，氘)或3h(t，氚)替代；16o可被18o替代等。

56、本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，由于氮需要可用的孤對(duì)電子來氧化成氧化物，因此并非所有的含氮雜環(huán)都能夠形成n-氧化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)識(shí)別能夠形成n-氧化物的含氮雜環(huán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)認(rèn)識(shí)到叔胺能夠形成n-氧化物。用于制備雜環(huán)和叔胺的n-氧化物的合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括用過氧酸如過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸(mcpba)、過氧化氫、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫、過硼酸鈉和雙環(huán)氧乙烷(dioxirane)如二甲基雙環(huán)氧乙烷來氧化雜環(huán)和叔胺。這些用于制備n-氧化物的方法已在文獻(xiàn)中得到廣泛描述和綜述，參見例如：t.l.gilchrist,comprehensive?organic?synthesis,vol.7,pp748-750(a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic?press)；以及g.w.h.cheeseman和e.s.g.werstiuk，advances?in?heterocyclic?chemistry,vol.22,pp?390-392(a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic?press)。

57、術(shù)語“代謝物”是指本發(fā)明的化合物經(jīng)代謝后形成的衍生化合物，例如經(jīng)過氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺化、酯化、酶解等反應(yīng)而產(chǎn)生。關(guān)于代謝的進(jìn)一步信息參見goodman?and?gilman's:the?pharmacological?basis?of?therapeutics[m],mcgraw-hillinternational?editions,1996。本發(fā)明涵蓋本發(fā)明的化合物的所有可能的代謝物形式，即在施用本發(fā)明的化合物的個(gè)體體內(nèi)形成的物質(zhì)。化合物的代謝物可以通過所屬領(lǐng)域的公知技術(shù)來鑒定，其活性可以通過試驗(yàn)來表征。

58、術(shù)語“前藥”是指在施用于個(gè)體后能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物的衍生化合物。特別優(yōu)選的衍生化合物或前藥是在施用于個(gè)體時(shí)可以提高本發(fā)明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促進(jìn)母體化合物向作用位點(diǎn)(例如，淋巴系統(tǒng))遞送的化合物。除非另外指出，本發(fā)明的化合物的所有前藥形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，且各種前藥形式是本領(lǐng)域已知的，例如參見t.higuchi,v.stella,pro-drugs?as?novel?drugdelivery?systems[j],american?chemical?society,vol.14,1975。此外，本發(fā)明還涵蓋含有保護(hù)基的本發(fā)明的化合物。在制備本發(fā)明的化合物的任何過程中，保護(hù)在任何有關(guān)分子上的敏感基團(tuán)或反應(yīng)基團(tuán)可能是必需的和/或期望的，由此形成本發(fā)明的化合物的化學(xué)保護(hù)的形式。這可以通過常規(guī)的保護(hù)基實(shí)現(xiàn)，例如在t.w.greene,p.g.m.wuts,protectivegroups?in?organic?synthesis[m],john?wiley&sons,2006中描述的保護(hù)基。使用本領(lǐng)域已知的方法，在適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)階段可以移除這些保護(hù)基。

59、本發(fā)明還涵蓋本文所述化合物的制備方法。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物可使用下文描述的方法以及合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的合成方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的其變化形式來合成。優(yōu)選方法包括(但不限于)下文所述那些。反應(yīng)可在適于所使用的試劑和材料且適合于實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。

60、術(shù)語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質(zhì)”或“活性劑”是指一種化學(xué)實(shí)體，它可以有效地治療目標(biāo)病癥或病況的一種或多種癥狀。

61、術(shù)語“fbxw7”是指含有f-box/wd重復(fù)序列的蛋白質(zhì)7基因、轉(zhuǎn)錄物或蛋白質(zhì)。fbxw7突變的基因(具有失活突變的fbxw7基因)是不能在細(xì)胞中產(chǎn)生功能性fbxw7蛋白的基因。

62、如本文中所使用的術(shù)語“有效量”(例如“治療有效量”或“預(yù)防有效量”)指給藥后會(huì)在一定程度上實(shí)現(xiàn)預(yù)期效果的活性成分的量，例如緩解所治療病癥的一種或多種癥狀或預(yù)防病癥或其癥狀的出現(xiàn)。

63、除非另外說明，否則如本文中所使用，術(shù)語“治療”意指逆轉(zhuǎn)、減輕、改善這樣的術(shù)語所應(yīng)用的病癥或病況或者這樣的病癥或病況的一種或多種癥狀的進(jìn)展。

64、如本文所使用的“個(gè)體”包括人或非人動(dòng)物。示例性人個(gè)體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個(gè)體(稱為患者)或正常個(gè)體。本發(fā)明中“非人動(dòng)物”包括所有脊椎動(dòng)物，例如非哺乳動(dòng)物(例如鳥類、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物)和哺乳動(dòng)物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動(dòng)物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。

65、化合物

66、在本發(fā)明實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式：

67、

68、其中：

69、x和z各自獨(dú)立地選自n或cr2a；

70、r1、r2和每個(gè)r2a各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氧代基、-cn、-no2、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-6環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基、-o(c1-6烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)、-o(4-6元雜環(huán)烷基)、-s(c1-6烷基)、-nrxry、-c(o)nh2、-c(o)(4-6元雜環(huán)烷基)、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nh(c3-6環(huán)烷基)、-c(o)nh(4-6元雜環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-6烷基)、-s(o)2nrxry、c6-10芳基和5-10元雜芳基；或者r1同與其相鄰的r2或r2a共同形成c3-6亞烷基；所述烷基、亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-oh、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代；

71、r3選自氫、鹵素、c1-6烷基、c3-4環(huán)烷基或c1-6鹵代烷基；

72、r4和r5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基；

73、rx和ry各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、-c(o)(c1-6烷基)、-c(o)(c3-6環(huán)烷基)、-c(o)(4-6元雜環(huán)烷基)、-c(o)o(c1-6烷基)、-c(o)o(c3-6環(huán)烷基)、-c(o)o(4-6元雜環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-6烷基)、-s(o)2(c3-6環(huán)烷基)和-s(o)2(4-6元雜環(huán)烷基)；所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、羥基、氧代基、-cn、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-nh(c1-6烷基)2和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代；

74、所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

75、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，

76、x和z各自獨(dú)立地選自n或cr2a；

77、r1、r2和每個(gè)r2a各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氧代基、-cn、-no2、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-o(c1-6烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)、-o(4-6元雜環(huán)烷基)、-s(c1-6烷基)、-nrxry、-c(o)nh2、-c(o)(4-6元雜環(huán)烷基)、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nh(c3-6環(huán)烷基)、-c(o)nh(4-6元雜環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-6烷基)、-s(o)2nrxry、c6-10芳基和5-10元雜芳基；或者r1同與其相鄰的r2或r2a共同形成c3-6亞烷基；所述烷基、亞烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代；

78、r3選自氫、鹵素、c1-6烷基、c3-4環(huán)烷基或c1-6鹵代烷基；

79、r4和r5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基；

80、rx和ry各自獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、-c(o)(c1-6烷基)、-c(o)(c3-6環(huán)烷基)、-c(o)(4-6元雜環(huán)烷基)、-c(o)o(c1-6烷基)、-c(o)o(c3-6環(huán)烷基)、-c(o)o(4-6元雜環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-6烷基)、-s(o)2(c3-6環(huán)烷基)和-s(o)2(4-6元雜環(huán)烷基)；所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、羥基、氧代基、-cn、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-nh(c1-6烷基)2和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代。

81、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，x選自n和ch。

82、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，z選自n和-cr2a，r2a選自氫，或者r2a與相鄰的r1形成任選取代的-c3-6環(huán)烷基。

83、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，z選自n和-ch。

84、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，x選自n，z選自n；或者，x選自n，z選自ch；或者，x選自ch，z選自n；或者，x選自ch，z選自ch。

85、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r1選自氫、鹵素、羥基、-c1-6烷基、-c3-6環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基(優(yōu)選4-8元雜環(huán)烷基)、-o(c1-6烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)、-nrxry，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-oh、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代。

86、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r1選自氫、-c1-4烷基、-c1-4鹵代烷基、-c1-4烷基-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基-oh、-c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-o(c1-4烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)和-nrxry，rx和ry各自獨(dú)立地選自c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基；所述雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-oh和-nrxry的取代基取代。

87、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r1選自氫、甲基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、環(huán)丙基、甲氧基、

88、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r1選自氫、鹵素、羥基、-c1-6烷基、-c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-o(c1-6烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)、-nrxry，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代。

89、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r1選自鹵素、羥基、-c1-6烷基、-c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-o(c1-6烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)、-nrxry，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代。

90、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r1選自-c1-4烷基、-c1-4鹵代烷基、-c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-o(c1-4烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)、-nrxry，rx和ry各自獨(dú)立地選自c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基。

91、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r1選自氫、甲基、異丙基、二氟甲基、環(huán)丙基、

92、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r1選自甲基、異丙基、二氟甲基、環(huán)丙基、

93、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r2選自氫、鹵素、羥基、-c1-6烷基、-c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-o(c1-6烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-6烷基)、-s(o)2nrxry，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代。

94、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r2選自氫、鹵素、-c1-4烷基、-c1-4鹵代烷基、-c1-4烷基o(c1-4烷基)、-c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-o(c3-6環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-4烷基)和-s(o)2nrxry，rx和ry各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；所述雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)和-nrxry的取代基取代。

95、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r2選自氫、鹵素、甲基、異丙基、氟代甲基、三氟甲基、-so2ch3、-so2n(ch3)2、-ch2och3、

96、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r2選自氫、鹵素、羥基、-c1-6烷基、-c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-o(c1-6烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-6烷基)、-s(o)2nrxry，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代。

97、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r2選自氫、鹵素、-c1-4烷基、-c1-4鹵代烷基、-c1-4烷基o(c1-4烷基)、-c3-6環(huán)烷基、-o(c3-6環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-4烷基)和-s(o)2nrxry，rx和ry各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基。

98、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r2選自氫、鹵素、甲基、異丙基、氟代甲基、-so2ch3、-so2n(ch3)2、-ch2och3。

99、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r2選自氫、甲基、異丙基、三氟甲基、-so2ch3、-so2n(ch3)2、-ch2och3。

100、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r2a選自氫、鹵素、羥基、-c1-6烷基和-o(c1-6烷基)，所述烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代。

101、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r2a選自氫和-o(c1-4烷基)。

102、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r2a選自氫和甲氧基。

103、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r3選自氫、鹵素、-c1-6烷基，所述烷基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基的取代基取代。

104、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r3選自氫、鹵素、-c1-4烷基、-c1-4鹵代烷基。

105、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r3選自氫、氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基。

106、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r4選自氫、鹵素、-c1-4烷基和-c1-4鹵代烷基。

107、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r4選自氫和氟。

108、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r5選自氫、鹵素、-c1-4烷基和-c1-4鹵代烷基。

109、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式(i)化合物中，r5選自氫和氟。

110、在某些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(ia)所示的化合物：

111、

112、其中，x、z、r1、r2、r3、r4和r5如式(i)中所定義。

113、在某些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(ii)所示的化合物：

114、

115、其中，z、r1、r2、r3、r4和r5如式(i)中所定義。

116、在某些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(iia)所示的化合物：

117、

118、其中，z、r1、r2、r3、r4和r5如式(i)中所定義。

119、在某些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(iii)所示的化合物：

120、

121、其中，r1、r2、r3、r4和r5如式(i)中所定義。

122、在某些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(iiia)所示的化合物：

123、

124、其中，r1、r2、r3、r4和r5如式(i)中所定義。

125、在某些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(iv)所示的化合物：

126、

127、其中，r1、r2、r2a、r3如式(i)中所定義。

128、在某些實(shí)施方案中，在式(iv)的化合物中：

129、r1選自氫、-c1-4烷基、-c1-4鹵代烷基、-c1-4烷基-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基-oh、-c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-o(c1-4烷基)、-o(c3-6環(huán)烷基)和-nrxry，rx和ry各自獨(dú)立地選自c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基；

130、r2選自氫、鹵素、-c1-4烷基、-c1-4鹵代烷基、-c1-4烷基o(c1-4烷基)、-c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、-o(c3-6環(huán)烷基)、-s(o)2(c1-4烷基)和-s(o)2nrxry，rx和ry各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；所述雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自-nrxry的取代基取代，rx和ry各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；

131、r2a選自氫和-o(c1-4烷基)；

132、r3選自氫、鹵素和-c1-4烷基。

133、在某些實(shí)施方案中，在式(iv)的化合物中：

134、r1選自氫、甲基、三氟甲基、環(huán)丙基、甲氧基、

135、r2選自氫、鹵素、甲基、異丙基、三氟甲基、-so2ch3、-so2n(ch3)2、-ch2och3、

136、r2a選自氫和甲氧基；

137、r3選自氫、氯和甲基。

138、本發(fā)明涵蓋以上各實(shí)施方案的任意組合。

139、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如下化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，所述化合物包括，但不限于：

140、

141、

142、

143、

144、所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

145、制備方法

146、本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備。試劑和起始材料對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是容易獲得的。單獨(dú)的異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體可以在合成中的任何方便點(diǎn)通過諸如選擇性結(jié)晶技術(shù)或手性色譜法的方法進(jìn)行分離或拆分(參見例如selective?crystallization?techniques?or?chiral?chromatography(see?forexample,j.jacques,et?al.,"enantiomers,racemates,and?resolutions",john?wileyand?sons,inc.,1981,and?e.l.eliel?and?s.h.wilen)。

147、本發(fā)明提供式i所示的化合物的制備方法。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括第五步，任選地還包括第四步，任選地還包括第三步，任選地還包括第二步，任選地還包括第一步，所述第一步至第五步如下所述：

148、第一步：化合物s-1與化合物s-1-1發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物s-2；

149、

150、第二步：化合物s-2脫除離去基團(tuán)生成化合物s-3；

151、

152、第三步：化合物s-3與化合物s-3-1發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物s-4；

153、

154、第四步：化合物s-4與化合物s-4-1發(fā)生反應(yīng)生成化合物s-5；

155、

156、第五步：化合物s-5發(fā)生脫保護(hù)和水解反應(yīng)生成化合物i；

157、

158、其中

159、y1為cr4；

160、x1為鹵素(如碘、溴或者氯)或任選被鹵素取代的c1-6烷基磺酸酯基(如三氟甲磺酸酯)，優(yōu)選為鹵素；

161、pg1為氫或氨基的保護(hù)基團(tuán)(如甲基、叔丁氧羰基、三苯甲基、四氫-2h-吡喃-2-基、叔丁基二甲基硅基、三異丙基硅基、芐基和甲氧甲基等)，優(yōu)選為四氫-2h-吡喃-2-基；

162、lg1為氫或氨基的離去基團(tuán)(如芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基等)；為氨基的離去基團(tuán)，其中l(wèi)g2為苯基、4-甲氧基苯基等，優(yōu)選為苯基；

163、x、z、r1、r2、r3、r4和r5基團(tuán)如上文所定義。

164、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式i所示的化合物的制備方法包括上述第一步至第五步。

165、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第一步中的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行。所述催化劑可選自pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(dba)2或pdcl2等，優(yōu)選為pd2(dba)3。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第一步中的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在配體存在下進(jìn)行。所述配體可選自pph3、xphos、xantphos、sphos、ruphos、dppf、binap或pcy3等，優(yōu)選為xantphos。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第一步中的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。所述堿可選自t-buok、t-buona、lihmds、nahmds、khmds、k3po4、koac、cs2co3、k2co3或na2co3等，優(yōu)選為cs2co3。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第一步中的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。所述溶劑可選自甲苯、thf、1,4-二氧六環(huán)、thf、dce或dmf等，優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第一步中的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為60-120℃。

166、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第二步中的脫除離去基團(tuán)的反應(yīng)可在酸(如鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸等)或在金屬催化氫化條件下進(jìn)行，優(yōu)選為金屬催化氫化；催化氫化中所使用的金屬催化劑為鈀/碳或氫氧化鈀/碳，氫源為氫氣或甲酸銨，優(yōu)選為甲酸銨。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第二步中的脫除離去基團(tuán)的反應(yīng)在適合的溶劑中進(jìn)行；所述溶劑可選自meoh、etoh、thf或dmf等，優(yōu)選為meoh。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第二步中的脫除離去基團(tuán)的反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行；所述反應(yīng)溫度可以為0-100℃。

167、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第三步偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行。所述催化劑可選自pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(dba)2或pdcl2等，優(yōu)選為pd2(dba)3。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第三步偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在配體存在下進(jìn)行。所述配體可選自pph3、xphos、xantphos、sphos、ruphos、dppf、binap或pcy3等，優(yōu)選為xantphos。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第三步偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。所述堿可選自t-buok、t-buona、lihmds、nahmds、khmds、k3po4、koac、cs2co3、k2co3或na2co3等，優(yōu)選為cs2co3。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第三步偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可選自甲苯、thf、1,4-二氧六環(huán)、thf、dce或dmf等，優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第三步偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在適合的溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為60-120℃。

168、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第四步反應(yīng)優(yōu)選在金屬催化劑和堿存在下進(jìn)行。所用的催化劑為xphos-pd-g3、pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(dba)2、pdcl2、pd(pph3)4、pd(dppf)cl2或pd(acac)2等，優(yōu)選為pd(dppf)cl2；可使用的堿為t-buok、t-buona、lihmds、nahmds、khmds、k3po4、koac、cs2co3、k2co3或na2co3等，優(yōu)選為t-buok。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第四步反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行；所述溶劑可選自甲苯、thf、1,4-二氧六環(huán)、thf、dce或dmf等，優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第四步反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行；所述反應(yīng)溫度可以為20-120℃。

169、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第五步中的脫保護(hù)和水解反應(yīng)在酸存在下進(jìn)行。所用酸為濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸等，優(yōu)選為濃硫酸。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述第五步中的脫保護(hù)和水解反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行；所述反應(yīng)溫度可以為20-80℃。

170、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(i-a-8)所示的化合物，本發(fā)明提供了制備式(i-a-8)的化合物的方法，其包括步驟(5)，任選地還包括步驟(4)，任選地還包括步驟(3)，任選地還包括步驟(2)，任選地還包括步驟(1)，所述步驟(1)至步驟(5)如路線a所示：

171、路線a

172、

173、其中：

174、r1和pg1如上文所定義，m、n各自獨(dú)立地為0、1或2；

175、表示含n的4-8元飽和或部分飽和雜環(huán)；

176、r7選自氘、鹵素、-cn、氧代基、羥基、-c1-6烷基、-c1-6鹵代烷基、-c1-6烷基-oh、-o(c1-6烷基)、-o-c1-6烷基-oh、-nrxry、-c3-6環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基。

177、步驟(1)：化合物i-a-1與i-a-2反應(yīng)生成化合物i-a-3。

178、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的反應(yīng)條件如上文化合物s-3與化合物s-3-1發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物s-4中所述。

179、步驟(2)：化合物i-a-3發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物i-a-4。

180、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(2)的反應(yīng)條件如上文化合物s-4與化合物s-4-1反應(yīng)生成化合物s-5中所述。

181、步驟(3)：化合物i-a-4上保護(hù)基boc生成化合物i-a-5。

182、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的反應(yīng)優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行。提供堿性條件的堿可選自tea、dipea或nah等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。所用溶劑可選自dcm、thf或dmf等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的反應(yīng)優(yōu)選在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為0-100℃。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的反應(yīng)可以在催化劑催化下進(jìn)行。所述催化劑優(yōu)選dmap。

183、步驟(4)：化合物i-a-5與i-a-6發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物i-a-7。

184、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(4)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行。所述催化劑可選自pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(dba)2或pdcl2等，優(yōu)選為pd2(dba)3。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(4)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在配體存在下進(jìn)行。所述配體可選自pph3、t-buxphos、xantphos、sphos、ruphos、dppf、binap或pcy3等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(4)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。可使用的堿為t-buok、t-buona、khmds、k3po4、cs2co3、k2co3或na2co3等；在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(4)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在適合的溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可選自甲苯、thf、1,4-二氧六環(huán)、thf、dce或dmf等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(4)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為60-130℃。

185、步驟(5)：化合物i-a-7發(fā)生水解和脫保護(hù)反應(yīng)生成化合物i-a-8。

186、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(5)的反應(yīng)條件如上文化合物s-5脫保護(hù)和水解反應(yīng)生成化合物i中所述。

187、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(i-b1-2)所示的化合物，本發(fā)明提供了制備式(i-b1-2)的化合物的方法，其包括步驟(2)，任選地還包括步驟(1)，所述步驟(1)至步驟(2)如路線b1所示：

188、路線b1

189、

190、其中：

191、r1和pg1如上文所定義。

192、步驟(1)：化合物i-b-0發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物i-b1-1。

193、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在堿甲醇鈉存在下進(jìn)行。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行。所用催化劑可選自pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(dba)2等，優(yōu)選為pd2(dba)3。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在配體存在下進(jìn)行?？墒褂玫呐潴w為t-buxphos、xantphos、sphos、ruphos、binap等，優(yōu)選為t-buxphos。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在適合的溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可選自甲苯、thf、1,4-二氧六環(huán)、thf、dce或dmf等，優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為60-130℃。

194、步驟(2)：化合物i-b1-1發(fā)生發(fā)生水解和脫保護(hù)反應(yīng)生成化合物i-b1-2。

195、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，反應(yīng)條件如上文化合物s-5脫保護(hù)和水解反應(yīng)生成化合物i中所述。

196、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(i-b2-7)所示的化合物，本發(fā)明提供了制備式(i-b2-7)的化合物的方法，其包括步驟(6)，任選地還包括步驟(5)，任選地還包括步驟(4)，任選地還包括步驟(3)，任選地還包括步驟(2)，任選地還包括步驟(1)，所述步驟(1)至步驟(6)如路線b2所示：

197、路線b2

198、

199、其中：

200、r1和pg1如上文式i所定義。x為鹵素，優(yōu)選為溴。

201、步驟(1)：化合物i-b-0發(fā)生水解反應(yīng)生成化合物i-b2-1。

202、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的水解反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。所述堿可選自氫氧化鉀。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的水解反應(yīng)優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行。所述催化劑可選自pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(dba)2等，優(yōu)選為pd2(dba)3。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的水解反應(yīng)優(yōu)選在配體存在下進(jìn)行。所述配體可選自t-buxphos、xantphos、sphos、ruphos、binap等，優(yōu)選為t-buxphos。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的水解反應(yīng)優(yōu)選在適合的溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可選自水、thf、1,4-二氧六環(huán)、dce或dmf等，優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的水解反應(yīng)優(yōu)選在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為60-130℃。

203、步驟(2)：化合物i-b2-1上boc保護(hù)生成化合物i-b2-2。

204、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(2)的反應(yīng)條件如路線a步驟(3)中所述。

205、步驟(3)：化合物i-b2-2脫保護(hù)生成化合物i-b2-3。

206、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的脫保護(hù)反應(yīng)優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行。提供堿性條件的堿可選自lioh、naoh或koh等，優(yōu)選lioh。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的脫保護(hù)反應(yīng)在適合的溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可選自meoh/h2o、meoh/h2o或meoh、thf與h2o的混合溶劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的脫保護(hù)反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為0-60℃。

207、步驟(4)：化合物i-b2-3與i-b2-4反應(yīng)生成化合物i-b2-5。

208、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(4)的反應(yīng)優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行。提供堿性條件的的堿可選自khco3、nahco3或na2co3等，優(yōu)選khco3。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(4)的反應(yīng)在適合的溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可選自dmf、acn或dmso等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(4)的反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為0-60℃。

209、步驟(5)：化合物i-b2-5發(fā)生水解反應(yīng)生成化合物i-b2-6。

210、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(5)的水解反應(yīng)優(yōu)選在k2co3/h2o2混合體系在dmso作為溶劑中反應(yīng)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(5)的水解反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為0-60℃。

211、步驟(6)：化合物i-b2-6發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)生成化合物i-b2-7。

212、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(6)的脫保護(hù)反應(yīng)優(yōu)選在酸存在下進(jìn)行。所用酸可選自濃鹽酸、濃硫酸、鹽酸1,4-二氧六環(huán)溶液等，優(yōu)選鹽酸1,4-二氧六環(huán)溶液。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(6)的脫保護(hù)反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為0-60℃。

213、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(i-c1-6)所示的化合物，本發(fā)明提供了制備式(i-c1-6)的化合物的方法，其包括步驟(5)，任選地還包括步驟(4)，任選地還包括步驟(3)，任選地還包括步驟(2)，任選地還包括步驟(1)，所述步驟(5)至步驟(1)如路線c1所示：

214、路線c1

215、

216、其中：

217、r1和pg1如上文式i所定義。n＝0或1。

218、步驟(1)：化合物i-b-0與i-c1-1發(fā)生suzuki反應(yīng)生成化合物i-c1-2。

219、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。所述堿可選自氫氧化鉀、碳酸鉀等，優(yōu)選為碳酸鉀。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行。所用催化劑可選自pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(dppf)cl2和t-buxphos-pd-g3等，優(yōu)選為t-buxphos-pd-g3。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在適合的溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可選自水、1,4-二氧六環(huán)、thf、dce或dmf等，優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑；在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為60-130℃。

220、步驟(2)：化合物i-c1-2發(fā)生上boc反應(yīng)生成化合物i-c1-3。

221、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(2)的反應(yīng)條件如路線a步驟(3)中所述。

222、步驟(3)：化合物i-c1-3發(fā)生氧化斷鍵再還原反應(yīng)生成化合物i-c1-4。

223、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的反應(yīng)在氧化劑存在下進(jìn)行。所述氧化劑優(yōu)選為臭氧。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的反應(yīng)在適合的溶劑中進(jìn)行。所述溶劑優(yōu)選為dcm和meoh的混合溶劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為-78℃-0℃。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的反應(yīng)在還原劑存在下進(jìn)行。所述還原劑優(yōu)選為硼氫化鈉。

224、步驟(4)：化合物i-c1-4發(fā)生水解反應(yīng)生成化合物i-c1-5。

225、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(4)的水解反應(yīng)條件如路線b2步驟(5)中所述。

226、步驟(5)：化合物i-c1-5發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)生成化合物i-c1-6。

227、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(5)的反應(yīng)條件如路線b2步驟(6)中所述。

228、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(i-c2-3)所示的化合物，本發(fā)明提供了制備式(i-c2-3)的化合物的方法，其包括步驟(3)，任選地還包括步驟(2)，任選地還包括步驟(1)，所述步驟(1)至步驟(3)如路線c2所示：

229、路線c2

230、

231、其中：

232、r1和pg1如上文所定義。n＝0或1。

233、步驟(1)：化合物i-c1-4發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物i-c2-1。

234、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的取代反應(yīng)優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行。所述催化劑可選自氧化銀等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的取代反應(yīng)優(yōu)選在適合的溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可選自1,4-二氧六環(huán)、dcm或meoh等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的取代反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為0-80℃。

235、步驟(2)：化合物i-c2-1發(fā)生水解反應(yīng)生成化合物i-c2-2。

236、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(2)的水解反應(yīng)條件如路線b2步驟(5)中所述。

237、步驟(3)：化合物i-c2-2發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)生成化合物i-c2-3。

238、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的脫保護(hù)反應(yīng)條件如路線b2步驟(6)中所述。

239、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，式(i)所示的化合物為如下式(i-c3-7)所示的化合物，本發(fā)明提供了制備式(i-c3-7)的化合物的方法，其包括步驟(5)，任選地還包括步驟(4)，任選地還包括步驟(3)，任選地還包括步驟(2)，任選地還包括步驟(1)，所述步驟(1)至步驟(5)如路線c3所示：

240、路線c3

241、

242、其中：

243、r1和pg1如上文所定義。x為鹵素如溴、碘、氯，優(yōu)選溴。

244、步驟(1)：化合物i-c3-1發(fā)生鹵代反應(yīng)生成化合物i-c3-2。

245、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的鹵代反應(yīng)中化合物i-c3-1優(yōu)選發(fā)生溴代反應(yīng)。所述溴代反應(yīng)的條件優(yōu)選pph3/nbs、pph3/cbr4、pobr3等，更優(yōu)選pph3/nbs；在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的鹵代反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可選自thf、dcm、ch3cn或dmf等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(1)的鹵代反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為0-60℃。

246、步驟(2)：化合物i-c3-2與i-c3-3發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物i-c3-4。

247、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(2)的取代反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。所述堿可選自nah、cs2co3、lda、t-buok、t-buona等，優(yōu)選nah。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(2)的取代反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。所述溶劑可選自thf、dcm、dce、ch3cn或dmf等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(2)的取代反應(yīng)在適合的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)溫度可以為0-60℃。

248、步驟(3)：化合物i-c3-4發(fā)生上boc反應(yīng)生成化合物i-c3-5。

249、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的反應(yīng)條件如路線a步驟(3)中所述。

250、步驟(4)：化合物i-c3-5發(fā)生水解反應(yīng)生成化合物i-c3-6。

251、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(3)的水解反應(yīng)條件如路線b2步驟(5)中所述。

252、步驟(5)：化合物i-c3-6發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)生成化合物i-c3-7。

253、在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，步驟(4)的脫保護(hù)反應(yīng)條件如路線b2步驟(6)中所述。

254、本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)期望獲得的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，可以省略上述制備方法中的一個(gè)或多個(gè)步驟，也可根據(jù)需要適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)步驟的順序以及增加或省略保護(hù)/脫保護(hù)反應(yīng)步驟。

255、藥物組合物、制劑和藥盒

256、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式(i)、式(ia)、式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，或者它們的混合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

257、本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于提供一種制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，所述方法包括將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式或者它們的混合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

258、在本發(fā)明的藥物組合物中可使用的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于無菌液體。藥學(xué)上可接受的載體包括藥物賦形劑。適合的藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例如在remington’s?pharmaceutical?sciences(2005)中所述。

259、藥物組合物可以以任意形式施用，只要其實(shí)現(xiàn)預(yù)防、減輕、防止或者治愈人類或動(dòng)物患者的癥狀。例如，可根據(jù)給藥途徑制成各種適宜的劑型。

260、當(dāng)口服用藥時(shí)，所述藥物組合物可制成任意口服可接受的制劑形式。

261、當(dāng)經(jīng)皮或局部施用時(shí)，所述藥物組合物可制成適當(dāng)?shù)能浉鄤?、洗劑或搽劑形式，其中活性成分可以懸混或溶解于一種或多種載體中。

262、所述藥物組合物還可以注射劑形式用藥，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。

263、本發(fā)明的另一方面還涉及一種藥物制劑，其包含式(i)、式(ia)、式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物、其藥學(xué)上可接受的形式或它們的混合物作為活性成分、或者本發(fā)明的藥物組合物，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。在一些實(shí)施方案中，所述制劑的形式為固體制劑、半固體制劑、液體制劑或氣態(tài)制劑。

264、本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于提供一種制品，例如以藥盒形式提供。本文所用的制品意圖包括但不限于藥物組合物和包裝。例如，本發(fā)明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的藥物組合物，其中所述組合物包含：第一治療劑，包括：本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式、或者它們的混合物，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥；和(c)任選存在的包裝說明書，其說明所述藥物組合物可用于治療適用myt1抑制劑的疾病或病狀，例如腫瘤類病癥。

265、所述包裝說明書為商標(biāo)、標(biāo)簽、標(biāo)示等，其列舉了與位于所述第一容器內(nèi)的藥物組合物相關(guān)的信息。所列出的信息通常由管轄待銷售所述制品的區(qū)域的管理機(jī)構(gòu)(例如美國食品與藥品管理局)決定。優(yōu)選所述包裝說明書具體列出了所述藥物組合物獲準(zhǔn)用于的適應(yīng)癥。所述包裝說明書可由任何材料制成，可從所述材料上讀取包含于其中或其上的信息。優(yōu)選所述包裝說明書為可印刷材料(例如紙、塑料、卡紙板、箔、膠粘紙或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。

266、治療方法和用途

267、本發(fā)明的目的在于提供式(i)、式(ia)、式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式或者本發(fā)明的藥物組合物，用于預(yù)防或治療與pkmyt1活性相關(guān)的疾病或病狀，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。所述疾病或病狀包括高表達(dá)ccne1或具有fbxw7基因失活突變的癌癥。

268、本發(fā)明的另一目的在于提供一種預(yù)防或治療與pkmyt1活性相關(guān)的疾病或病狀的方法，所述方法包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的式(i)、式(ia)、式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其藥學(xué)可接受的形式或者它們的混合物，或者本發(fā)明的藥物組合物，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

269、本發(fā)明的另一目的在于提供式(i)、式(ia)、式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式或者本發(fā)明的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療與pkmyt1活性相關(guān)的疾病或病狀的藥物中的用途，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

270、本發(fā)明的再一目的在于提供式(i)、式(ia)、式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式或者本發(fā)明的藥物組合物在制備pkmyt1抑制劑中的用途，所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物、n-氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。

271、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，所述pkmyt1抑制劑是本發(fā)明公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式。

272、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，所述與pkmyt1相關(guān)的疾病或病狀為依賴于pkmyt1活性的疾病或病狀，這些疾病或病狀包括(但不限于)腫瘤類或癌癥類疾病或病狀。

273、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，所述與pkmyt1相關(guān)的疾病或病狀為對(duì)pkmyt1抑制劑敏感或有響應(yīng)的疾病，這些疾病包括(但不限于)腫瘤類或癌癥類疾病或病狀。

274、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，所述疾病或病狀包括細(xì)胞過度增殖癥狀的疾病或病狀。進(jìn)一步，所述細(xì)胞過度增殖癥狀的疾病或病狀包括(但不限于)腫瘤類或癌癥類疾病或病狀。更進(jìn)一步，所述癌癥為ccne1基因高表達(dá)/ccne1基因擴(kuò)展的或具有fbxw7基因失活突變的癌癥。

275、在一些實(shí)施方案中，所述ccne1基因高表達(dá)的癌癥或ccne1基因擴(kuò)展的癌癥是子宮癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌、肝癌或子宮內(nèi)膜癌。

276、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療癌癥的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的pkmyt1抑制劑，其中所述癌癥在fbxw7基因中具有失活突變。

277、可調(diào)整給藥方案以提供最佳所需響應(yīng)。例如，以注射劑形式用藥時(shí)，可給藥單次推注、團(tuán)注和/或連續(xù)輸注，等等。例如，可隨時(shí)間給藥數(shù)個(gè)分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴(yán)重性而變化，且可包括單次或多次劑量。一般，治療的劑量是變化的，這取決于所考慮的事項(xiàng)，例如：待治療患者的年齡、性別和一般健康狀況；治療的頻率和想要的效果的性質(zhì)；組織損傷的程度；癥狀的持續(xù)時(shí)間；以及可由各個(gè)醫(yī)師調(diào)整的其它變量。要進(jìn)一步理解，對(duì)于任何特定個(gè)體，具體的給藥方案應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要及給藥組合物或監(jiān)督組合物的給藥的人員的專業(yè)判斷來隨時(shí)間調(diào)整。可以通過臨床領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定所述藥物組合物的施用量和施用方案。例如，本發(fā)明的組合物或化合物可以以分劑量每天4次至每3天給藥1次，給藥量可以是例如0.01～1000mg/次?？梢砸砸淮位蚨啻问┯眯枰膭┝?，以獲得需要達(dá)到的結(jié)果。也可以以單位劑量形式提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。

278、有益效果

279、本發(fā)明提供一類新型的pkmyt1抑制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)下述至少一種技術(shù)效果：

280、(1)對(duì)pkmyt1的高抑制活性。

281、(2)優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)(例如溶解度、物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性)。

282、(3)優(yōu)異的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(例如良好的生物利用度、合適的半衰期和作用持續(xù)時(shí)間)。

283、(4)優(yōu)異的安全性(較低的毒性和/或較少的副作用，較寬的治療窗)等。