本發(fā)明屬于藥物晶型領(lǐng)域，具體涉及一種賴氨酸特異性脫甲基酶-1抑制劑類化合物的新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(lsd1)是首個被報道的組蛋白去甲基化酶，在黃素腺嘌呤二核苷酸(fad)的輔助下，可以特異性地識別h3k4和h3k9底物，并去除其單甲基或雙甲基修飾。同時，lsd1可以與多種因子共同形成轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合物，在轉(zhuǎn)錄因子的招募下到達(dá)指定基因的啟動子區(qū)域，進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)。

2、研究表明，lsd1與多種疾病相關(guān)，在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并與腫瘤不良預(yù)后密切相關(guān)，下調(diào)lsd1表達(dá)或抑制其活性可明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長。因此，開發(fā)一種高效、特異性的lsd1抑制劑，對于腫瘤等疾病的治療具有非常重要的意義。眾所周知，藥物的晶型對制劑質(zhì)量以及生產(chǎn)工藝過程均有影響，藥物晶型的研究為制劑工作者在處方開發(fā)、新藥劑型設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、藥品質(zhì)量控制以及臨床藥效方面均可提供參考。因此有必要對式(i)化合物的晶型進(jìn)行研究，開發(fā)一種或多種制備方法簡單，在理化性質(zhì)、制劑加工性能等方面具有優(yōu)勢，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的晶型。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、專利申請pct/cn2022/134330中研究了一類組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1，其中實(shí)施例16制備得到的式(i)所示的化合物顯示出了優(yōu)異的一種賴氨酸特異性脫甲基酶-1抑制作用，是一種效果更好、副作用更小的一種賴氨酸特異性脫甲基酶-1抑制劑藥物。

2、

3、本技術(shù)的發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)了式(i)化合物的晶型a，晶型c，晶型d，晶型e，晶型g，晶型h，晶型i，晶型j，晶型k和晶型l，其制備方法綠色環(huán)保，收率高，適用于工業(yè)生產(chǎn)放大。

4、本技術(shù)提供了一種式(i)所示化合物的晶型a，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為4.9±0.2°、8.2±0.2°、13.2±0.2°、16.3±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°和26.6±0.2°處有特征峰；

5、

6、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型a的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為4.9±0.2°、8.2±0.2°、10.6±0.2°、13.2±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°和26.6±0.2°處有特征峰；

7、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型a的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為4.9±0.2°、6.4±0.2°、8.2±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°和26.6±0.2°處有特征峰；

8、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型a的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為4.9±0.2°、6.4±0.2°、8.2±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、11.1±0.2°、12.3±0.2°、13.3±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、22.7±0.2°、23.7±0.2°、24.5±0.2°、26.6±0.2°、28.7±0.2°、29.8±0.2°和32.2±0.2°處有特征峰。

9、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型a的x-射線粉末衍射圖基本如圖1所示。

10、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型a的dsc圖譜基本如圖2所示。

11、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型a的tga圖譜基本如圖3所示。

12、本技術(shù)還提供了上述式(i)化合物晶型a的制備方法，步驟如下：

13、將式(i)化合物加入水中，在一定溫度下進(jìn)行混懸打漿，混懸一定時間后過濾得到固體，干燥得到式(i)化合物晶型a。

14、進(jìn)一步地，所述溶劑水與式(i)化合物的質(zhì)量比為10～30：1，優(yōu)選為10～20：1，更優(yōu)選為20:1。

15、進(jìn)一步地，所述混懸打漿溫度為5～50℃，優(yōu)選為5～25℃，更優(yōu)選為25℃。

16、進(jìn)一步地，所述混懸打漿時間為10～48h，優(yōu)選為10～24h，更優(yōu)選為24h。

17、本技術(shù)提供了一種式(i)所示化合物的晶型c，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.7±0.2°、7.4±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、15.6±0.2°、17.2±0.2°和17.8±0.2°處有特征峰。

18、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型c的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.7±0.2°、7.4±0.2°、9.6±0.2°、11.2±0.2°、12.4±0.2°、15.6±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°和25.0±0.2°處有特征峰。

19、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型c的x-射線粉末衍射圖基本如圖5所示。

20、本技術(shù)還提供了上述式(i)化合物晶型c的制備方法，將式(i)化合物置于乙醇中在室溫下混懸結(jié)晶得到晶型c。

21、本發(fā)明提供了一種式(i)所示化合物的晶型d，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.9±0.2°、7.7±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、12.9±0.2°、14.9±0.2°和15.8±0.2°處有特征峰。

22、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型d的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.9±0.2°、7.7±0.2°、10.1±0.2°、11.4±0.2°、12.9±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、17.1±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°和23.3±0.2°處有特征峰。

23、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型d的x-射線粉末衍射圖基本如圖6所示。

24、本技術(shù)還提供了上述式(i)化合物晶型d的制備方法，將式(i)化合物置于乙酸乙酯中溶清，降溫析晶得到晶型d。

25、本發(fā)明提供了一種式(i)所示化合物的晶型e，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.7±0.2°、6.2±0.2°、9.5±0.2°、11.5±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、19.3±0.2°、19.8±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、24.6±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°和28.8±0.2°處有特征峰。

26、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型e的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.7±0.2°、6.2±0.2°、7.3±0.2°、9.5±0.2°、11.5±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、19.3±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°、24.6±0.2°、24.8±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.7±0.2°、27.3±0.2°、28.4±0.2°、28.8±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°和31.9±0.2°處有特征峰。

27、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型e的x-射線粉末衍射圖基本如圖7所示。

28、本技術(shù)還提供了上述式(i)化合物晶型e的制備方法，將式(i)化合物置于乙二醇二甲醚中溶清，降溫析晶得到晶型e。

29、本技術(shù)提供了一種式(i)所示化合物的晶型g，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.3±0.2°、7.6±0.2°、10.6±0.2°、12.7±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°和15.3±0.2°處有特征峰。

30、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型g的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.3±0.2°、7.6±0.2°、8.4±0.2°、10.6±0.2°、12.7±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°和19.6±0.2°處有特征峰。

31、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型g的x-射線粉末衍射圖基本如圖8所示。

32、本技術(shù)還提供了上述式(i)化合物晶型g的制備方法，將式(i)化合物置于乙腈中溶清，降溫析晶得到晶型g。

33、本發(fā)明提供了一種式(i)所示化合物的晶型h，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.8±0.2°、11.7±0.2°和15.0±0.2°處有特征峰。

34、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型h的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.8±0.2°、11.7±0.2°、15.0±0.2°、15.6±0.2°、17.3±0.2°、17.5±0.2°、19.9±0.2°、22.5±0.2°、23.4±0.2°和29.3±0.2°處有特征峰。

35、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型h的x-射線粉末衍射圖基本如圖9所示。

36、本技術(shù)還提供了上述式(i)化合物晶型h的制備方法，將式(i)化合物置于丙酮中溶清，降溫析晶得到晶型h。

37、本技術(shù)提供了一種式(i)所示化合物的晶型i。

38、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型i的其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.7±0.2°、10.0±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、12.3±0.2°、12.8±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、23.4±0.2°和24.8±0.2°處有特征峰。

39、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型i的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.7±0.2°、7.7±0.2°、9.7±0.2°、10.0±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、12.3±0.2°、12.8±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.8±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、21.8±0.2°、23.4±0.2°、24.8±0.2°、25.8±0.2°和27.9±0.2°處有特征峰。

40、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型i的x-射線粉末衍射圖基本如圖10所示。

41、本技術(shù)還提供了上述式(i)化合物晶型i的制備方法，將式(i)化合物置于甲基異丁基酮中混懸結(jié)晶得到晶型i。

42、本發(fā)明提供了一種式(i)所示化合物的晶型j，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.0±0.2°、15.6±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°和25.9±0.2°處有特征峰。

43、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型j的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.0±0.2°、11.1±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、21.6±0.2°、22.3±0.2°、24.5±0.2°和25.9±0.2°處有特征峰。

44、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型j的x-射線粉末衍射圖基本如圖11所示。

45、本技術(shù)還提供了上述式(i)化合物晶型j的制備方法，將式(i)化合物置于二氧六環(huán)中混懸結(jié)晶得到晶型j。

46、本技術(shù)提供了一種式(i)所示化合物的晶型k，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.2±0.2°、7.0±0.2°、10.4±0.2°、13.0±0.2°、15.3±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、22.7±0.2°和23.8±0.2°處有特征峰。

47、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型k的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.2±0.2°、7.0±0.2°、10.4±0.2°、13.0±0.2°、15.3±0.2°、17.3±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、22.1±0.2°、22.7±0.2°、23.8±0.2°、25.3±0.2°和27.6±0.2°處有特征峰。

48、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型k的x-射線粉末衍射圖基本如圖12所示。

49、本技術(shù)還提供了上述式(i)化合物晶型k的制備方法，將式(i)化合物置于二甲亞砜中溶清，降溫析晶得到晶型k。

50、本技術(shù)提供了一種式(i)所示化合物的晶型l，其x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.5±0.2°、5.8±0.2°、7.0±0.2°、7.6±0.2°、10.5±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、19.6±0.2°和21.2±0.2°處有特征峰。

51、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型l的x-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.5±0.2°、5.8±0.2°、7.0±0.2°、7.6±0.2°、10.5±0.2°、11.0±0.2°、12.7±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、19.6±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、25.8±0.2°和27.3±0.2°處有特征峰。

52、進(jìn)一步地，所述式(i)化合物晶型l的x-射線粉末衍射圖基本如圖13所示。

53、本技術(shù)還提供了上述式(i)化合物晶型l的制備方法，將式(i)化合物置于甲酸乙酯中溶清，降溫析晶得到晶型l。

54、本技術(shù)帶來的有益效果有：

55、1.本技術(shù)所得式(i)化合物晶型a具有較好的理化穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定。

56、2.本技術(shù)所述式(i)化合物的晶型制備工藝簡單，重復(fù)性好，收率高，綠色環(huán)保，易于操作，便于回收，容易實(shí)現(xiàn)規(guī)?；糯笊a(chǎn)。