【】本文提供某些1-氧代-異吲哚啉-5-羧酰胺化合物，包含有效量的這些化合物的組合物，及用于治療或預(yù)防急性骨髓性白血病(aml)的方法，其等包括向有此需要的個體投與有效量的這些1-氧代-異吲哚啉-5-羧酰胺化合物。此外，本文提供這些1-氧代-異吲哚啉-5-羧酰胺化合物及包含有效量的這些化合物以用于該等方法中的組合物?！鞠惹凹夹g(shù)】急性骨髓性白血病是美國(us)成人中最常報告的急性白血病類型?；诿绹┌Y協(xié)會的估計，2015年美國約20,830人將經(jīng)診斷患有aml及10,460名病患將死于該疾病(american?cancer?society.cancer?facts&figures?2015.atlanta,ga:american?cancersociety；2015)。診斷時的中值年齡是約67歲。急性骨髓性白血病可初發(fā)，繼發(fā)于先前的細胞毒性化療或通過現(xiàn)有骨髓增生異常的轉(zhuǎn)化而發(fā)生。暴露于環(huán)境毒素、細胞毒性藥物或輻射引起的療法相關(guān)aml目前約占所有aml病例的5％至10％(leone等人，haematologica?1999；84(10):937-945)。據(jù)估計，35％至40％的患有骨髓增生異常綜合征的病患將繼續(xù)發(fā)展aml，及該疾病通常對當前療法而言是難治的(silverman等人，cancer?medicine，第5版，hamilton,canada:bc?decker；2000，第1931至1946頁)。先前存在的骨髓增生異?；蚬撬柙錾圆“Y在老年aml病患中很常見，發(fā)生于24％至40％的病例中(gajewski等人，j?clin?oncol?1989；7:1637-1645)。相較于那些患有初發(fā)疾病者，患有由于先前血液疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性aml的病患對療法的反應(yīng)較小。aml的一般治療分為兩個階段：緩解的誘導(dǎo)及鞏固療法。30多年來，阿糖胞苷及蒽環(huán)霉素的組合已為誘導(dǎo)緩解治療的支柱(lowenberg等人，n?engl?j?med?1999；341:1051-1062；tallman,hematology?am?soc?hematol?educ?program?2005:143-150)。白血病中的誘導(dǎo)緩解療法是經(jīng)設(shè)計以產(chǎn)生正常骨髓功能的快速恢復(fù)。常見誘導(dǎo)方案由以下構(gòu)成：阿糖胞苷7天組合柔紅霉素3天，通常稱為“7+3方案”。以阿糖胞苷及柔紅霉素或其等類似物的組合，可在年齡<60歲的患有初發(fā)aml的成人的多達70％至80％中達成cr，cr通常在形態(tài)學上由骨髓中存在<5％胚泡定義以及外周血絕對中性粒細胞及血小板計數(shù)的恢復(fù)來定義(lowenberg等人，n?engl?j?med1999；341:1051-1062；tallman,hematology?am?sochematol?educ?program?2005:143-150)。若達成cr，則針對緩解后療法存在3種基本治療選擇：額外的化療、來自供體的干細胞移植(同種異體干細胞移植)或使用病患自身的干細胞進行干細胞移植(自體干細胞移植)。就緩解后化療而言，通常將用于誘導(dǎo)緩解的相同化療方案或阿糖胞苷的更高劑量方案重復(fù)一或多個周期，稱為鞏固化療。當給定幾個鞏固療程時，則就已達成cr的年輕至中年成人而言，2至3年時的存活率為35％至50％(milligan等人，b?j?hem?2006；135:450至474)。然而，尚未證明對老年aml病患進行鞏固或緩解后化療是有益的。鑒于老年aml病患的總體預(yù)后較差且與治療相關(guān)的死亡率較高，因此一些醫(yī)師不采用積極的誘導(dǎo)療法，而選擇不太積極的療法。對選擇不接受強化化療的病患或被醫(yī)師認為不適合(不適)接受強化化療而言，治療選擇很少。用于這些病患的治療選擇包括低強度療法，諸如低劑量阿糖胞苷或僅支持護理。由于涉及aml病患樣本的定序的大量工作，已發(fā)現(xiàn)與aml相關(guān)聯(lián)的突變譜，其已導(dǎo)致臨床護理中的例行綜合定序及靶向療法的發(fā)展(pollyea,hematology?2018；45-50,2018；michaelis,hematology?2018；51-62)。最近，針對aml的數(shù)種新治療已收到fda批準。2017年，fda批準恩西地平(enasidenib)用于治療具有idh2突變的復(fù)發(fā)性/難治性aml。2018年，fda批準依維替尼(ivosidenib)用于治療具有idh1突變的復(fù)發(fā)性/難治性aml。2018年，fda批準吉爾替尼(gilteritinib)用于治療針對flt3基因突變aml測試呈陽性的病患，及格拉吉布(glasdegib)(daurismotm)及維奈克拉(venetoclax)用于治療年齡75或以上患有新診斷的aml的病患，或患有無法以標準強化化療治療的慢性健康病癥或疾病的病患。所有均為靶向療法，且除吉爾替尼外，均指示用于組合治療(格拉吉布及低劑量阿糖胞苷及維奈克拉及阿扎胞苷(azacitidine)或地西他濱(decitabine)或低劑量阿糖胞苷)中。盡管這些近期進展，但經(jīng)這些藥劑治療的大多數(shù)病患將復(fù)發(fā)或變得難治。酪蛋白激酶-1α(ck1α)(亦稱為csnk1a1)是絲氨酸-蘇氨酸激酶，且是對正常及惡性干細胞生物學而言至關(guān)重要的多種途徑的中央調(diào)節(jié)物，該等途徑包括β鏈蛋白及p53途徑(liu等人，cell?2002；108:837-847；wang等人，science?2010；327:1650-1653；zhao等人，genes?dev.2010；24:1389-1402；elyada等人，nature?2011；470:409-413；luis等人，cellstem?cell?2011；9:345-356)。另外，已顯示ck1α在aml的生物學中發(fā)揮關(guān)鍵作用(m等人，jexp?med.2014；211(4):605-612)。已報導(dǎo)ck1α抑制劑，然而，無任何一者已批準用于治療aml。仍顯著需要對治療、預(yù)防及處理aml，尤其針對標準治療諸如手術(shù)、放射療法、化療及生物療法而言難治的aml，同時減少或避免與習知療法相關(guān)聯(lián)的毒性及/或副作用的安全且有效的方法。本技術(shù)案的此部分中對任何參考文獻的引用或認同均不應(yīng)視為承認該參考文獻為本技術(shù)案的先前技術(shù)。
背景技術(shù)：
：：技術(shù)實現(xiàn)思路0、技術(shù)實現(xiàn)要素：1、本文提供具有下式(i)的化合物：2、3、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體(isotopolog)或立體異構(gòu)體，其中r1、r2、r3、r4及n是如本文定義。4、式(i)化合物或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體(在本文中各稱為“異吲哚啉酮羧酰胺化合物”)適用于降低ck1α蛋白濃度及治療或預(yù)防aml。5、在一項方面中，本文提供如本發(fā)明中描述，諸如，例如，表1中描述的異吲哚啉酮羧酰胺化合物或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體及立體異構(gòu)體。在一項方面中，本文提供如表1中描述的異吲哚啉酮羧酰胺化合物或其藥物上可接受的鹽。在一項方面中，本文提供如表1中描述的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。6、在一項方面中，本文提供包含有效量的如本文描述的異吲哚啉酮羧酰胺化合物及藥物上可接受的載劑、賦形劑或媒劑的藥物組合物。在一些實施方案中，該藥物組合物適用于經(jīng)口、非經(jīng)腸、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮或局部投與。7、在一項方面中，本文提供用于治療或預(yù)防aml的方法，其等包括向有此需要的個體投與有效量的如本文描述的異吲哚啉酮羧酰胺化合物；及藥物上可接受的載劑、賦形劑或媒劑。在一項方面中，本文提供用于降低ck1α蛋白濃度的方法，其等包括向有此需要的個體投與有效量的如本文描述的異吲哚啉酮羧酰胺化合物；及藥物上可接受的載劑、賦形劑或媒劑。在另一方面中，本文提供用于治療aml的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在另一方面中，本文提供用于降低ck1α蛋白濃度的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。8、在另一方面中，本文提供用于制備如本文描述的異吲哚啉酮羧酰胺化合物的方法。9、本文實施方案可通過參考實施方式及實施例更充分地了解，該等參考實施方式及實施例意欲例示非限制性實施方案。10、【實施方式】11、定義12、如本文使用，術(shù)語“或”應(yīng)解釋為包含性“或”，意謂任何一者或任何組合。因此，“a、b或c”意謂下列中的任何一者：“a；b；c；a及b；a及c；b及c；a、b及c”。僅當元素、功能、步驟或作用的組合在一定程度上固有地互相排他性時才出現(xiàn)此定義的例外情況。13、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“烷基”是飽和、部分飽和或不飽和直鏈或分支鏈非環(huán)形烴，其具有1至10個碳原子，通常1至8個碳，或在一些實施方案中，1至6、1至4或2至6或碳原子。典型的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和分支鏈烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-新戊基、叔戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基及類似物。“烯基”是含有一或多個碳-碳雙鍵的烷基。“炔基”是含有一或多個碳-碳三鍵的烷基。不飽和烷基的實施例包括(但不限于)乙烯基、烯丙基、-ch＝ch(ch3)、-ch＝c(ch3)2、-c(ch3)＝ch2、-c(ch3)＝ch(ch3)、-c(ch2ch3)＝ch2、-c≡ch、-c≡c(ch3)、-c≡c(ch2ch3)、-ch2c≡ch、-ch2c≡c(ch3)及-ch2c≡c(ch2ch3)等等。烷基可是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的。當本文描述的烷基據(jù)說“經(jīng)取代”時，其等可經(jīng)任何取代基或如那些本文公開的例示性化合物及實施方案中發(fā)現(xiàn)的取代基取代，及鹵素；羥基；烷氧基；環(huán)烷氧基、芳氧基、雜環(huán)氧基、雜芳氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷基烷氧基；氧代(═o)；氨基、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、芳基氨基、雜環(huán)基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳烷基氨基、雜環(huán)基烷基氨基、雜芳烷基氨基、雜環(huán)烷基烷基氨基；亞氨基；酰亞氨基；甲脒基；胍基；烯氨基；酰基氨基；磺?；被?；脲、硝脲；肟；羥基氨基；烷氧基氨基；芳烷氧基氨基；肼基；酰肼基；亞肼基；疊氮基；硝基；硫基(-sh)，烷基硫基；＝s；亞磺酰基；磺?；?；氨基磺酰基；膦酸酯；膦基；酰基；甲酰基；羧基；酯；胺甲酸酯；酰胺基；氰基；異氰酸根；異硫氰酸根；氰酸根；硫酸根；或-b(oh)2。14、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“環(huán)烷基”是3至10個碳原子的飽和或部分飽和環(huán)烷基，其具有單環(huán)形環(huán)或可任選經(jīng)取代的多個稠環(huán)或橋環(huán)。在一些實施方案中，該環(huán)烷基具有3至8個環(huán)成員，而在其他實施方案中，環(huán)碳原子的數(shù)量在3至5、3至6或3至7的范圍內(nèi)變化。這些環(huán)烷基包括(以實施例說明的)單環(huán)結(jié)構(gòu)諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基及類似物，或多環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)諸如1-雙環(huán)[1.1.1]戊基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基及類似物。不飽和環(huán)烷基的實施例包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等等。環(huán)烷基可是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的。這些經(jīng)取代的環(huán)烷基包括(以實施例說明的)環(huán)己醇及類似物。15、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“芳基”是6至14個碳原子的芳族碳環(huán)基，其具有單環(huán)(例如，苯基)或多個稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)。在一些實施方案中，芳基在該等基團的環(huán)部分中含有6至14個碳，及在其他實施方案中6至12或甚至6至10個碳原子。特定的芳基包括苯基、聯(lián)苯、萘基及類似物。芳基可是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的。詞組“芳基”亦包括含有稠環(huán)的基團諸如稠合芳族-脂族環(huán)系統(tǒng)(例如，二氫茚基、四氫萘基及類似物)。16、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“雜芳基”是具有一至四個雜原子作為雜芳族環(huán)系統(tǒng)中的環(huán)原子的芳族環(huán)系統(tǒng)，其中該等原子中的剩余部分為碳原子。在一些實施方案中，雜芳基在該等基團的環(huán)部分中含有3至6個環(huán)原子，及在其他實施方案中6至9或甚至6至10個原子。合適的雜原子包括氧、硫及氮。在某些實施方案中，該雜芳基環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)的。非限制性實施例包括(但不限于)諸如以下的基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚-2-酮基)、異吲哚-1-酮基、氮雜吲哚基、吡咯并吡啶基(例如，1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1h-苯并[d]咪唑基)、氮雜苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(例如，1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1h-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、胍基、喹啉基、異喹啉基、3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮基、四氫喹啉基、喹喔啉基及喹唑啉基。雜芳基可是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的。17、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“雜環(huán)基”是芳族環(huán)系統(tǒng)(亦稱為雜芳基)或非芳族環(huán)烷基(亦稱為雜環(huán)烷基)，其中環(huán)碳原子中之一至四個是獨立地經(jīng)雜原子置換。合適的雜原子包括氧、硫及氮。在一些實施方案中，雜環(huán)基包括3至10個環(huán)成員，而其他這些基團具有3至5、3至6或3至8個環(huán)成員。雜環(huán)基亦可于任何環(huán)原子處(即，于該雜環(huán)的任何碳原子或雜原子處)結(jié)合至其他基團。雜環(huán)基可是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的。雜環(huán)基包含不飽和、部分飽和及飽和環(huán)系統(tǒng)，諸如，例如，咪唑基、咪唑啉基及咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)。詞組雜環(huán)基包括稠環(huán)種類，包括那些包含稠合芳族及非芳族基團者，諸如，例如，1-及2-氨基四氫化萘、苯并三唑基(例如，1h-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1h-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基及苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯基。該詞組亦包括含有雜原子的橋接多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，諸如，但不限于，奎寧環(huán)基。雜環(huán)基的典型實施例包括(但不限于)氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫基嗎啉基、四氫吡喃基(例如，四氫-2h-吡喃基)、四氫硫基吡喃基、氧硫雜環(huán)己烷基、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二基、二氫二硫酮基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷基、高哌嗪基、奎寧環(huán)基、吲哚基(例如，吲哚-2-酮基)、異吲哚-1-酮基、吲哚啉基、異吲哚基、異吲哚啉基、氮雜吲哚基、吡咯并吡啶基(例如，1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基(例如，1h-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1h-苯并[d]咪唑基或1h-苯并[d]咪唑并l-2(3h)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻基、苯并噁噻基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、氮雜苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(例如，1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、胍基、喹啉基、異喹啉基、3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮基、喹啉嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基、四氫嘧啶-2(1h)-酮及四氫喹啉基。典型的非芳族雜環(huán)基不包括稠環(huán)種類，其等包含稠合芳族基團。非芳族雜環(huán)基的實施例包括氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫基嗎啉基、四氫吡喃基(例如，四氫-2h-吡喃基)、四氫硫基吡喃基、氧硫雜環(huán)己烷基、二噻烷基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷基、高哌嗪基、奎寧環(huán)基或四氫嘧啶-2(1h)-酮。典型的經(jīng)取代的雜環(huán)基可經(jīng)單取代或經(jīng)取代超過一次，諸如，但不限于，吡啶基或嗎啉基，其等是2-、3-、4-、5-或6-取代的，或經(jīng)諸如那些下文列舉者的各種取代基雙取代。18、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“環(huán)烷基烷基”是下式基團：-烷基-環(huán)烷基，其中烷基及環(huán)烷基是經(jīng)上文定義。經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基可于該基團的烷基、環(huán)烷基或烷基及環(huán)烷基部分處經(jīng)取代。典型的環(huán)烷基烷基包括(但不限于)環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基丙基及類似物。19、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“芳烷基”是下式基團：-烷基-芳基，其中烷基及芳基是經(jīng)上文定義。經(jīng)取代的芳烷基可于該基團的烷基、芳基或烷基及芳基部分兩者處經(jīng)取代。典型的芳烷基包括(但不限于)苯甲基及苯乙基及芳烷基，其中該芳基稠合至環(huán)烷基，諸如二氫茚-4-基乙基。20、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“雜環(huán)基烷基”是下式基團：-烷基-雜環(huán)基，其中烷基及雜環(huán)基是經(jīng)上文定義?！半s芳基烷基”是下式基團：-烷基-雜芳基，其中烷基及雜芳基是經(jīng)上文定義?！半s環(huán)烷基烷基”是下式基團：-烷基-雜環(huán)烷基，其中烷基及雜環(huán)烷基是經(jīng)上文定義。經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基可于該基團的烷基、雜環(huán)基或烷基及雜環(huán)基部分兩者處經(jīng)取代。典型的雜環(huán)基烷基包括(但不限于)嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基及吲哚-2-基丙基。21、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“鹵素”是氟、氯、溴或碘。22、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“羥基烷基”是經(jīng)一或多個羥基取代的如上文描述的烷基。23、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“烷氧基”是-o-(烷基)，其中烷基是經(jīng)上文定義?！巴榛蚧笔?s-(烷基)，其中烷基是經(jīng)上文定義。24、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“烷氧基烷基”是-(烷基)-o-(烷基)，其中烷基是經(jīng)上文定義。25、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“環(huán)烷氧基”是-o-(環(huán)烷基)，其中環(huán)烷基是經(jīng)上文定義。26、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“芳氧基”是-o-(芳基)，其中芳基是經(jīng)上文定義。27、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“雜環(huán)氧基”是-o-(雜環(huán)基)，其中雜環(huán)基是經(jīng)上文定義?！半s芳氧基”是-o-(雜芳基)，其中雜芳基是經(jīng)上文定義。“雜環(huán)烷氧基”是-o-(雜環(huán)烷基)，其中雜環(huán)烷基是經(jīng)上文定義。28、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“氨基”是下式基團：-nh2、-nh(r#)或-n(r#)2，其中各r#獨立地是上文定義的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基(例如，雜芳基或雜環(huán)烷基)、或雜環(huán)基烷基(例如，雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基)，其等中的各者獨立地是經(jīng)取代或未經(jīng)取代。29、在一項實施方案中，“氨基”是“烷基氨基”，其是下式基團：-nh-烷基或-n(烷基)2，其中各烷基是獨立地經(jīng)上文定義。術(shù)語“環(huán)烷基氨基”、“芳基氨基”、“雜環(huán)基氨基”、“雜芳基氨基”、“雜環(huán)烷基氨基”或類似物，反映上文針對“烷基氨基”的描述，其中術(shù)語“烷基”分別是經(jīng)“環(huán)烷基”、“芳基”、“雜環(huán)基”、“雜芳基”、“雜環(huán)烷基”或類似物置換。30、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“羧基”是下式基團：-c(o)oh。31、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“?；笔窍率交鶊F：-c(o)(r#)或-c(o)h，其中r#是經(jīng)上文定義?！凹柞；笔窍率交鶊F：-c(o)h。32、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“酰胺基”是下式基團：-c(o)-nh2、-c(o)-nh(r#)、-c(o)-n(r#)2、-nh-c(o)h、-nh-c(o)-(r#)、-n(r#)-c(o)h或-n(r#)-c(o)-(r#)，其中各r#是獨立地經(jīng)上文定義。33、在一項實施方案中，“酰胺基”是“氨基羰基”，其是下式基團：-c(o)-nh2、-c(o)-nh(r#)、-c(o)-n(r#)2，其中各r#是獨立地經(jīng)上文定義。34、在一項實施方案中，“酰胺基”是“?；被?，其是下式基團：-nh-c(o)h、-nh-c(o)-(r#)、-n(r#)-c(o)h或-n(r#)-c(o)-(r#)，其中各r#是獨立地經(jīng)上文定義。35、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“磺?；被笔窍率交鶊F：-nhso2(r#)或-n(r#)so2(r#)，其中各r#是經(jīng)上文定義。36、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“酯基”是下式基團：-c(o)-o-(r#)或-o-c(o)-(r#)，其中r#是經(jīng)上文定義。37、在一項實施方案中，“酯基”是“烷氧基羰基”，其是下式基團：-c(o)-o-(烷基)，其中烷基是經(jīng)上文定義。術(shù)語“環(huán)烷氧基羰基”、“芳氧基羰基”、“雜環(huán)氧基羰基”、“雜芳氧基羰基”、“雜環(huán)烷氧基羰基”或類似物，反映上文針對“烷氧基羰基”的描述，其中術(shù)語“烷氧基”分別是經(jīng)“環(huán)烷氧基”、“芳氧基”、“雜環(huán)氧基”、“雜芳氧基”、“雜環(huán)烷氧基”或類似物置換。38、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“胺甲酸酯”是下式基團：-o-c(o)-nh2、-o-c(o)-nh(r#)、-o-c(o)-n(r#)2、-nh-c(o)-o-(r#)或-n(r#)-c(o)-o-(r#)，其中各r#是獨立地經(jīng)上文定義。39、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“脲”是下式基團：-nh(co)nh2、-nhc(o)nh(r#)、-nhc(o)n(r#)2、-n(r#)c(o)nh2、-n(r#)c(o)nh(r#)或-n(r#)c(o)n(r#)2，其中各r#是獨立地經(jīng)上文定義。40、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“亞磺酰基”是下式基團：-s(o)r#，其中r#是經(jīng)上文定義。41、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“磺?；笔窍率交鶊F：-s(o)2r#，其中r#是經(jīng)上文定義。42、如本文使用且除非本文另有規(guī)定，否則“氨基磺?；笔窍率交鶊F：-so2nh2、-so2nh(r#)或-so2n(r#)2，其中各r#是獨立地經(jīng)上文定義。43、當據(jù)說本文描述的基團(除烷基外)是“經(jīng)取代”時，其等可經(jīng)任何適當?shù)娜〈〈?。取代基的說明性實施例是那些于本文公開的例示性化合物及實施方案中發(fā)現(xiàn)者，及鹵素；烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基，任選經(jīng)進一步取代；羥基；烷氧基；環(huán)烷氧基、芳氧基、雜環(huán)氧基、雜芳氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷基烷氧基；氧代(═o)；氧化物(例如，經(jīng)氧化物取代的氮原子被稱為n-氧化物)；氨基、烷基氨基、環(huán)烷基氨基、芳基氨基、雜環(huán)基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳烷基氨基、雜環(huán)基烷基氨基、雜芳烷基氨基、雜環(huán)烷基烷基氨基；亞氨基；酰亞氨基；甲脒基；胍基；烯氨基；?；被换酋；被浑?、硝脲；肟；羥基氨基；烷氧基氨基；芳烷氧基氨基；肼基；酰肼基；亞肼基；疊氮基；硝基；硫基(-sh)，烷基硫基；＝s；亞磺?；?；磺酰基；氨基磺酰基；膦酸酯；膦基；?；患柞；霍然?；酯；胺甲酸酯；酰胺基；氰基；異氰酸根；異硫氰酸根；氰酸根；硫氰酸根；或-b(oh)2。44、如本文使用，術(shù)語“異吲哚啉酮羧酰胺化合物”是指式(i)化合物，諸如式(ii)至(xi)，及本文提供的其他實施方案。在一項實施方案中，“異吲哚啉酮羧酰胺化合物”是表1中列舉的化合物。術(shù)語“異吲哚啉酮羧酰胺化合物”包括本文提供的化合物的藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體及立體異構(gòu)體。45、如本文使用，術(shù)語“藥物上可接受的鹽”是指自藥物上可接受的無毒酸或堿(包括無機酸及堿及有機酸及堿)制備的鹽。合適的式(i)化合物的藥物上可接受的堿加成鹽包括(但不限于)自以下制得的金屬鹽：鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅，或自以下制得的有機鹽：離氨酸、n,n’-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基-葡萄糖胺)及普魯卡因。合適的無毒酸包括(但不限于)無機及有機酸，諸如乙酸、海藻酸、鄰胺苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、異乙酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺氨酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。特定的無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、馬來酸、磷酸、硫酸及甲磺酸。因此，特定的鹽的實施例包括鹽酸鹽及甲磺酸鹽。其他為此項技術(shù)中熟知的，例如參見，remington’spharmaceutical?sciences，第18版，mack?publishing,easton?pa(1990)或remington:thescience及practice?of?pharmacy，第19版，mack?publishing,easton?pa(1995)。46、如本文使用且除非本文另有指示，否則術(shù)語“立體異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)純”意謂異吲哚啉酮羧酰胺化合物之一種立體異構(gòu)體而大體上不含該化合物的其他立體異構(gòu)體。例如，具有一個手性中心的立體異構(gòu)純化合物將大體上不含該化合物的相反對映體。具有兩個手性中心的立體異構(gòu)純化合物將大體上不含該化合物的其他非對映體。典型的立體異構(gòu)純化合物包含大于約80重量％的該化合物之一種立體異構(gòu)體及小于約20重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體，大于約90重量％的該化合物之一種立體異構(gòu)體及小于約10重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體，大于約95重量％的該化合物之一種立體異構(gòu)體及小于約5重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體或大于約97重量％的該化合物之一種立體異構(gòu)體及小于約3重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體。該等異吲哚啉酮羧酰胺化合物可具有手性中心且可作為外消旋物、個別對映體或非對映體及其混合物出現(xiàn)。所有這些異構(gòu)形式均包括于本文公開的實施方案中，包括其混合物。47、這些異吲哚啉酮羧酰胺化合物的立體異構(gòu)純形式的用途及那些形式的混合物的用途均由本文公開的實施方案包含。例如，包含等量或不等量的特定異吲哚啉酮羧酰胺化合物的對映體的混合物可用于本文公開的方法及組合物中。這些異構(gòu)體可使用標準技術(shù)諸如手性管柱或手性光學解析劑進行不對稱地合成或解析。參見，例如，jacques,j.,等人，enantiomers,racemates?and?resolutions(wiley-interscience,new?york,1981)；wilen,s.h等人，tetrahedron33:2725(1977)；eliel,e.l.,stereochemistry?of?carboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h，tables?of?resolving?agents?andoptical?resolutions?p.268(e.l.eliel編，univ.of?notre?dame?press,notre?dame,in,1972)；todd,m.,separation?of?enantiomers:synthetic?methods(wiley-vch?verlaggmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2014)；toda,f.,enantiomer?separation:fundamentals?and?practical?methods(springer?science&business?media,2007)；subramanian,g.chiral?separation?techniques:apractical?approach(john?wiley&sons,2008)；ahuja,s.,chiral?separation?methods?for?pharmaceutical?andbiotechnological?products(john?wiley&sons,2011)。48、亦應(yīng)注意異吲哚啉酮羧酰胺化合物可包括e及z異構(gòu)體，或其混合物，及順式及反式異構(gòu)體或其混合物。在某些實施方案中，可將該等異吲哚啉酮羧酰胺化合物分離成e或z異構(gòu)體。在其他實施方案中，該等異吲哚啉酮羧酰胺化合物為e及z異構(gòu)體的混合物。49、“互變異構(gòu)體”是指化合物的彼此平衡的異構(gòu)形式。異構(gòu)形式的濃度將取決于發(fā)現(xiàn)該化合物的環(huán)境且可不同的，取決于(例如)該化合物是否為固體或有機或水溶液。例如，在水溶液中，吡唑可顯示下列異構(gòu)形式，其等被稱為彼此的互變異構(gòu)體：50、51、如熟悉此項技術(shù)者容易地了解，各種各樣的官能基及其他結(jié)構(gòu)可顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象且式(i)化合物的所有互變異構(gòu)體是于本發(fā)明的范圍內(nèi)。52、亦應(yīng)注意異吲哚啉酮羧酰胺化合物于原子的一或多者處可含有非自然比例的原子同位素。例如，該等化合物可用放射性同位素諸如例如氚(3h)、碘-125(125i)、硫-35(35s)或碳-14(14c)進行放射性標記，或可經(jīng)諸如氘(2h)、碳-13(13c)或氮-15(15n)同位素富集。如本文使用，“同位素體”是經(jīng)同位素富集的化合物。術(shù)語“經(jīng)同位素富集”是指除原子的天然同位素組成外具有同位素組成的原子。“經(jīng)同位素富集”亦可是指含有除原子的天然同位素組合物外具有同位素組成的至少一個原子的化合物。術(shù)語“同位素組成”是指針對給定原子存在的各同位素的量。經(jīng)放射性標記及經(jīng)同位素富集的化合物適用于作為治療劑，例如，癌癥治療劑、研究試劑，例如，結(jié)合分析試劑，及診斷劑，例如，活體內(nèi)成像劑。如本文描述的異吲哚啉酮羧酰胺化合物的所有同位素變化(無論是否為放射性的)均意欲包含于本文提供的實施方案的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，提供該等異吲哚啉酮羧酰胺化合物的同位素體，例如，該等同位素體為經(jīng)氘、碳-13及/或氮-15富集的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。如本文使用，“氘化”意謂其中至少一個氫(h)已經(jīng)氘置換的化合物(由d或2h指示)，即，該化合物是于至少一個位置富集氘。53、應(yīng)了解，獨立于立體或同位素組合物，本文中提及的各異吲哚啉酮羧酰胺化合物可以本文討論的藥物上可接受的鹽中的任何一者的形式提供。同樣地，應(yīng)了解該同位素組合物可獨立于本文中提及的各異吲哚啉酮羧酰胺化合物的立體組合物而變化。此外，該同位素組合物，盡管受限于那些個別異吲哚啉酮羧酰胺化合物或其鹽中存在的元素，但仍可另外獨立于該個別異吲哚啉酮羧酰胺化合物的藥物上可接受的鹽的選擇而變化。54、應(yīng)注意若本文繪示的結(jié)構(gòu)與該結(jié)構(gòu)的名稱間存在差異，則本文繪示的結(jié)構(gòu)將被賦予更大的權(quán)重。55、如本文使用，“治療”意謂病癥、疾病或病況，或與病癥、疾病或病況相關(guān)聯(lián)的癥狀中的一或多者的完全或部分緩解，或那些癥狀的進一步進展或噁化的減緩或停止，或該病癥、疾病或病況本身的病因的緩解或根除。在一項實施方案中，該病癥是如本文描述的aml或其癥狀。56、如本文使用，“預(yù)防”意謂完全或部分延遲及/或阻止病癥、疾病或病況的發(fā)病、復(fù)發(fā)或擴散；阻止個體患有病癥、疾病或病況；或降低個體患有病癥、疾病或病況的風險的方法。在一項實施方案中，如本文描述，該病癥是aml或其癥狀。57、結(jié)合異吲哚啉酮羧酰胺化合物的術(shù)語“有效量”意謂本文公開的可治療或預(yù)防病癥、疾病或病況或其癥狀的量。58、如本文使用的術(shù)語“ck1α”是指酪蛋白激酶1α，由csnk1a1基因編碼的人類中的激酶。已顯示ck1α在aml的生物學中發(fā)揮關(guān)鍵作用(m等人，j?exp?med.2014；211(4):605-612)。59、如本文使用的術(shù)語“降解”意謂由e3連接酶(例如，crbn)介導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致蛋白濃度的降低。在一項實施方案中，該蛋白質(zhì)為ck1α。60、術(shù)語“個體”包括動物，包括但不限于，諸如以下的動物：母牛、猴、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一項實施方案中，哺乳動物，在另一實施方案中，人類。在一項實施方案中，個體是患有或在患有aml或其癥狀的風險下的人類。61、異吲哚啉酮羧酰胺化合物62、本文提供具有下式(i)的化合物：63、64、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體，65、其中：66、r1是c1-3烷基或c1-3氟烷基；67、r2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-6烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3-10環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的3至6元雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c6-10芳基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5至10元雜芳基；68、r3是h；69、r4是鹵素；及70、n是0至3。71、在式(i)化合物的一些實施方案中，該化合物是式(ii)化合物：72、73、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。74、在式(i)化合物的其他實施方案中，該化合物是式(iii)化合物：75、76、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。77、在式(i)化合物的又其他實施方案中，該化合物是式(iv)化合物：78、79、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。80、在式(i)化合物的又其他實施方案中，該化合物是式(v)化合物：81、82、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。83、在式(i)化合物的一些實施方案中，該化合物是式(vi)化合物：84、85、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。86、在式(i)化合物的其他實施方案中，該化合物是式(vii)化合物：87、88、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。89、在式(i)化合物的又其他實施方案中，該化合物是式(viii)化合物：90、91、(viii)，92、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。93、在式(i)化合物的又其他實施方案中，該化合物是式(ix)化合物：94、95、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。96、在式(i)化合物的其他實施方案中，該化合物是式(x)化合物：97、98、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。99、在式(i)化合物的又其他實施方案中，該化合物是式(xi)化合物：100、101、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。102、在式(i)-(xi)化合物的一些實施方案中，r1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、ch2f、chf2、cf3、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3、chfch3、cf2ch3或cf2cf3。在其他實施方案中，r1是甲基、乙基、異丙基、chf2、cf3、ch2cf3或cf2ch3。103、在式(i)-(xi)化合物的一些實施方案中，r2是經(jīng)選自以下的一或多個取代基取代：鹵素、cn、or’、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)；其中各r’是獨立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3-6環(huán)烷基及苯基。在這些一些實施方案中，r2是經(jīng)選自以下的一或多個取代基取代：f、cl、br、cn、oh、och3、ocf3、och2ch3、o-正丙基、o-異丙基、o-正丁基、o-仲丁基、o-叔丁基、o-環(huán)丙基、o-環(huán)丁基、o-苯基、ch3、ch2ch3、cf3、ch2cf3、ch2nhch3、ch2n(ch3)2及-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)，其選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、ch2-氮雜環(huán)丙基、ch2-吡咯烷基、ch2-哌嗪基、ch2-哌啶基、ch2-嗎啉基、ch2(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基)，其中該-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)是任選經(jīng)一或多個f、cl或ch3取代。例如，在式(i)-(xi)化合物的一些實施方案中，r2是經(jīng)選自以下的一或多個取代基取代：f、cl、cn、oh、och3、ocf3、o-異丙基、o-環(huán)丙基、o-苯基、ch3、cf3、ch2cf3、ch2n(ch3)2及-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)，其選自嗎啉基、哌嗪基、ch2-氮雜環(huán)丙基、ch2-吡咯烷基、ch2-哌嗪基、ch2-嗎啉基及ch2(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基)，其中該-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)是任選經(jīng)一或多個f或ch3取代。104、在式(i)-(xi)化合物的一些實施方案中，r2是c1-6烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：鹵素、cn及or’；c3-10環(huán)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：鹵素、or’及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基；3至6元雜環(huán)基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基取代；c6-10芳基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：鹵素、cn、or’、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)；或未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代的5至10元雜芳基：鹵素、or’及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基；其中各r’是獨立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3-6環(huán)烷基及苯基。在式(i)-(xi)化合物的一些實施方案中，r2是c1-6烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：f、cn及oh。在一些這些實施方案中，r2是ch3、異丙基、叔丁基、c(ch3)2ch2oh、c(ch3)2cn或c(ch3)2cf3。在式(i)-(xi)化合物的一些其他實施方案中，r2是c3-10環(huán)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：f、oh、ch3、c(ch3)2oh及cf3。在一些這些實施方案中，r2是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、螺[3.5]壬基、雙環(huán)[1.1.1]戊基或螺[2.5]辛基。在式(i)-(xi)化合物的又其他實施方案中，r2是3至6元雜環(huán)基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個ch3，及ch2cf3取代。在一些這些實施方案中，r2是氧雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基或哌啶基。在式(i)-(xi)化合物的又其他實施方案中，r2是c6-10芳基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：f、cl、cn、oh、och3、ocf3、o-異丙基、o-環(huán)丙基、o-苯基、ch3、cf3及ch2n(ch3)2；及-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)，其選自哌嗪基、嗎啉基、ch2-氮雜環(huán)丙基、ch2-吡咯烷基、ch2-哌嗪基、ch2-嗎啉基、ch2(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基)，其中該-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)是任選經(jīng)一或多個f或ch3取代。在一些這些實施方案中，r2是苯基。在式(i)-(xi)化合物的又其他實施方案中，r2是5至10元雜芳基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：f、cl、och3、ch3、cf3及ch2n(ch3)2。在一些這些實施方案中，r2是吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。105、在式(i)-(xi)化合物的一些實施方案中，r4是f或cl。106、在式(i)-(xi)化合物的一些實施方案中，n是0、1或2。107、在式(i)-(xi)化合物的一些實施方案中，r1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、ch2f、chf2、cf3、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3、chfch3、cf2ch3或cf2cf3，及r2是c1-6烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：鹵素、cn及or’；c3-10環(huán)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：鹵素、or’及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基；3至6元雜環(huán)基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基取代；c6-10芳基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：鹵素、cn、or’、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)；或未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代的5至10元雜芳基：鹵素、or’及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基；其中各r’是獨立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3-6環(huán)烷基及苯基。在式(i)-(xi)化合物的其他實施方案中，r1是甲基、乙基、異丙基、chf2、cf3、ch2cf3或cf2ch3，及r2是c1-6烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：f、cn及oh。在一些這些實施方案中，r2是ch3、異丙基、叔丁基、c(ch3)2ch2oh、c(ch3)2cn或c(ch3)2cf3。在式(i)-(xi)化合物的一些其他實施方案中，r1是甲基、乙基、異丙基、chf2、cf3、ch2cf3或cf2ch3，及r2是c3-10環(huán)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：f、oh、ch3、c(ch3)2oh及cf3。在一些這些實施方案中，r2是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、螺[3.5]壬基、雙環(huán)[1.1.1]戊基或螺[2.5]辛基。在式(i)-(xi)化合物的其他實施方案中，r1是甲基、乙基、異丙基、chf2、cf3、ch2cf3或cf2ch3，及r2是3至6元雜環(huán)基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個ch3，及ch2cf3取代。在一些這些實施方案中，r2是氧雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基或哌啶基。在式(i)-(xi)化合物的又其他實施方案中，r1是甲基、乙基、異丙基、chf2、cf3、ch2cf3或cf2ch3，及r2是c6-10芳基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：f、cl、cn、oh、och3、ocf3、o-異丙基、o-環(huán)丙基、o-苯基、ch3、cf3及ch2n(ch3)2；及-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)，其選自哌嗪基、嗎啉基、ch2-氮雜環(huán)丙基、ch2-吡咯烷基、ch2-哌嗪基、ch2-嗎啉基、ch2(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基)，其中該-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)是任選經(jīng)一或多個f或ch3取代。在一些這些實施方案中，r2是苯基。在式(i)-(xi)化合物的又其他實施方案中，r1是甲基、乙基、異丙基、chf2、cf3、ch2cf3或cf2ch3，及r2是5至10元雜芳基，其未經(jīng)取代或經(jīng)獨立地選自以下的一或多個取代基取代：f、cl、och3、ch3、cf3及ch2n(ch3)2。在一些這些實施方案中，r2是吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。108、本文提供的其他實施方案包括上文闡述的特定實施方案中的一或多者的組合。109、表1中闡述式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)及(xi)的典型化合物。110、表1中闡述的異吲哚啉酮羧酰胺化合物是在本文描述的分析中測試且于其中發(fā)現(xiàn)具有活性。在一項實施方案中，該異吲哚啉酮羧酰胺化合物是如本文描述的化合物，其中該化合物在1μm的濃度下將ck1α蛋白降解至少約50％或以上。111、用于制造異吲哚啉酮羧酰胺化合物的方法112、異吲哚啉酮羧酰胺化合物可使用習知有機合成及市售起始材料制備。以實施例說明的且非限制，式(i)異吲哚啉酮羧酰胺化合物可如下文顯示的方案1及2及本文闡述的實施例中概述制備。應(yīng)注意本領(lǐng)域技術(shù)人員已知修改說明性方案及實施例中闡述的程序以達成所需產(chǎn)物的方法。113、114、如方案1中顯示，式(i)異吲哚啉酮羧酰胺化合物(其中r1、r2、r3、r4及n是如本文定義)可通過使經(jīng)適當衍生的苯甲酸烷基酯(其中hal是br或i，及r是c1-3烷基)與3-氨基哌啶-2,6-二酮于溶劑(諸如acn、thf、dcm、dmf、dma或nmp)中，在堿(諸如dipea、tea或nmm)的存在下，在室溫至約80℃的溫度反應(yīng)獲得，以獲得鹵化3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮中間物a。通過用一氧化碳及水，在1,3-雙(二苯基膦基)丙烷及鈀觸媒(諸如乙酸鈀)的存在下，于溶劑(諸如dmf、dma或nmp)中，在堿(諸如dipea、tea或nmm)的存在下，在室溫至約80℃的溫度進行處理，將中間物羰基化以提供經(jīng)衍生的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸b，其中x是oh。中間物b亦可通過經(jīng)適當衍生的苯甲醛(其中hal是br或i)與3-氨基哌啶-2,6-二酮，在還原劑(諸如2-mepybh3、nabh4、nabh3cn、(ch3coo)3bhna或癸硼烷)的存在下，于溶劑(諸如acn、meoh或etoh)中，在酸(諸如乙酸或乙酸鈉)的存在下進行還原胺化獲得，以提供中間物c。然后中間物c用一氧化碳及水，在1,3-雙(二苯基膦基)丙烷及鈀觸媒(諸如乙酸鈀)的存在下，于溶劑(諸如dmf、dma或nmp)中，在堿(諸如dipea、tea或nmm)的存在下，在室溫至約80℃的溫度處理，以提供中間物b。在一替代方法中，中間物c亦可通過用3-氨基哌啶-2,6-二酮，于溶劑(諸如acn、thf、dcm、dmf、dma或nmp)中，在堿(諸如dipea、tea或nmm)的存在下，在室溫至約80℃的溫度處理經(jīng)適當衍生的鹵化芐(其中hal是br或i)獲得。115、羧酸b與胺nh2(cr1r2r3)，于溶劑(諸如dmf、dma、dcm、thf或nmp)中，在偶合劑(諸如hobt、edci、hatu或t3p)及堿(諸如dipea、tea或nmm)的存在下，在室溫至約50℃的溫度偶合，提供式(i)化合物，其中r1、r2、r3、r4及n是如本文定義。116、117、方案2中顯示式(i)化合物之一替代合成，其中r1、r2、r3、r4及n是如本文定義。經(jīng)適當衍生的受羧基保護的5-氨基-5-氧代-4-(1-氧代異吲哚啉-2-基)戊酸(其中hal是br或i及po是羧基保護基，諸如叔丁基)是通過用一氧化碳及水，在二環(huán)己基(3-二環(huán)己基膦酰基丙基)雙四氟硼酸鏻及鈀觸媒(例如，乙酸鈀)的存在下，于溶劑(諸如dmf、dma或nmp)中，在堿(諸如dipea、tea、nmm、k2co3或na2co3)的存在下，在室溫至約80℃的溫度進行處理而羰基化，以提供中間物d，其中x是oh。中間物d與胺nh2(cr1r2r3)，于溶劑(諸如dmf、dma、dcm、thf或nmp)中，在偶合劑(諸如hobt、edci、hatu或t3p)及堿(諸如dipea、tea或nmm)的存在下，在室溫至約50℃的溫度偶合，提供受羧基保護的中間物e。脫保護及環(huán)化是通過用酸(諸如苯磺酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?，于溶劑(諸如acn、thf、dmf、dma或nmp)中，在室溫至約80℃的溫度處理中間物e達成，以提供式(i)化合物，其中r1、r2、r3、r4及n是如本文定義。118、在一些實施方案中，如上文描述制備的式(i)化合物的非對映體的混合物的手性分離(通過標準方法及如本文描述)可用于提供式(ii)至(ix)化合物。或者，可使用方案2中描述的方法，起始自經(jīng)適當衍生的手性起始材料(r)-2-(1-氨基-4-羧基-1-氧代丁-2-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸或(s)-2-(1-氨基-4-羧基-1-氧代丁-2-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸，以提供式(ii)、(iii)及(vi)至(ix)化合物。119、關(guān)于官能基的術(shù)語“受保護”是指這些官能基的形式，這些官能基經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護基(諸如那些protective?groups?in?organic?synthesis,greene,t.w.；wuts,p.g.m.,john?wiley&sons,new?york,n.y.,(第5版，2014)中列舉者)保護以免于發(fā)生非所需反應(yīng)，該等保護基可使用其中闡述的程序添加或移除。如本文使用的針對羧基的保護基的實施例包括叔丁基保護基。120、在一項方面中，本文提供用于制備式(i)化合物的方法：121、122、該等方法包括使式b化合物：123、124、其中x是oh，與nh2(cr1r2r3)，于溶劑中，在偶合劑及堿的存在下，在適用于提供式(i)化合物的條件下接觸，其中：125、r1是c1-3烷基或c1-3氟烷基；126、r2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-6烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3-10環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的3至6元雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c6-10芳基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5至10元雜芳基；127、r3是h；128、r4是鹵素；及129、n是0至3。130、在一項實施方案中，該溶劑是dmf、dma、dcm、thf或nmp。在另一實施方案中，該偶合劑是hobt、edci、hatu或t3p。在另一實施方案中，該堿是dipea、tea或nmm。在一些實施方案中，該接觸是在室溫至約50℃的溫度進行。131、在一些實施方案中，該等方法進一步包括制備式b化合物：132、133、該等方法包括使式c化合物：134、135、其中hal是br或i，與一氧化碳及水，在1,3-雙(二苯基膦基)丙烷及鈀觸媒的存在下，于溶劑中，在堿的存在下，在適用于提供式b化合物的條件下接觸。136、在一項實施方案中，該鈀觸媒是乙酸鈀。在一項實施方案中，該溶劑是dmf、dma或nmp。在另一實施方案中，該堿是dipea、tea或nmm。在一些實施方案中，該接觸是在室溫至約80℃的溫度進行。137、在一些實施方案中，該等方法進一步包括制備式c化合物：138、139、該等方法包括使下式鹵化芐：140、141、其中hal是br或i，與3-氨基哌啶-2,6-二酮，于溶劑中，在堿的存在下，在適用于提供式c化合物的條件下接觸。142、在一項實施方案中，該溶劑是acn、thf、dcm、dmf、dma或nmp。在另一實施方案中，該堿是dipea、tea或nmm。在一些實施方案中，該接觸是在室溫至約80℃的溫度進行。143、在一些其他實施方案中，該等方法進一步包括制備式c化合物：144、145、146、該等方法包括使下式苯甲醛：147、148、其中hal是br或i，與3-氨基哌啶-2,6-二酮，在還原劑的存在下，于溶劑中，在酸的存在下，在適用于提供式c化合物的條件下接觸。149、在一項實施方案中，該還原劑是2-mepybh3、nabh4、nabh3cn、(ch3coo)3bhna或癸硼烷。在一項實施方案中，該溶劑是acn、meoh或etoh。在一項實施方案中，該酸是乙酸或乙酸鈉。150、在一些實施方案中，該等方法進一步包括制備式b化合物：151、152、該等方法包括使式a化合物：153、154、其中hal是br或i，與一氧化碳及水，在1,3-雙(二苯基膦基)丙烷及鈀觸媒的存在下，于溶劑中，在堿的存在下，在適用于提供式b化合物的條件下接觸。155、在一項實施方案中，該鈀觸媒是乙酸鈀。在一項實施方案中，該溶劑是dmf、dma或nmp。在另一實施方案中，該堿是dipea、tea或nmm。在一些實施方案中，該接觸是在室溫至約80℃的溫度進行。156、在一些實施方案中，該等方法進一步包括制備式a化合物：157、158、該等方法包括使下式苯甲酸烷基酯：159、160、其中hal是br或i及r是c1-3烷基，與3-氨基哌啶-2,6-二酮，于溶劑中，在堿的存在下，在適用于提供式a化合物的條件下接觸。161、在一項實施方案中，該溶劑是acn、thf、dcm、dmf、dma或nmp。在另一實施方案中，該堿是dipea、tea或nmm。在一些實施方案中，該接觸是在室溫至約80℃的溫度進行。162、在另一方面中，本文提供用于制備式(i)化合物的方法：163、164、該等方法包括使式e化合物：165、166、其中po是羧基保護基，與酸，于溶劑中，在適用于提供式(i)化合物的條件下接觸，其中：167、r1是c1-3烷基或c1-3氟烷基；168、r2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-6烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3-10環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的3至6元雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c6-10芳基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5至10元雜芳基；169、r3是h；170、r4是鹵素；及171、n是0至3。172、在一項實施方案中，po是叔丁基。在一項實施方案中，該酸是苯磺酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?。在一項實施方案中，該溶劑是acn、thf、dmf、dma或nmp。在一些實施方案中，該接觸是在室溫至約80℃的溫度進行。173、在一些實施方案中，該等方法進一步包括制備式e化合物：174、175、該等方法包括使式d化合物：176、177、其中x是oh，與nh2(cr1r2r3)，于溶劑中，在偶合劑及堿的存在下，在適用于提供式e化合物的條件下接觸。178、在一項實施方案中，該溶劑是dmf、dma、dcm、thf或nmp。在另一實施方案中，該偶合劑是hobt、edci、hatu或t3p。在另一實施方案中，該堿是dipea、tea或nmm。在一些實施方案中，該接觸是在室溫至約50℃的溫度進行。179、在一些實施方案中，該等方法進一步包括制備式d化合物：180、181、該等方法包括使下式化合物：182、183、其中hal是br或i，與一氧化碳及水，在二環(huán)己基(3-二環(huán)己基膦酰基丙基)雙四氟硼酸鏻及鈀觸媒的存在下，于溶劑中，在堿的存在下，在適用于提供式d化合物的條件下接觸。184、在一項實施方案中，該鈀觸媒是乙酸鈀。在一項實施方案中，該溶劑是dmf、dma或nmp。在另一實施方案中，該堿是dipea、tea、nmm、k2co3或na2co3。在一些實施方案中，該接觸是在室溫至約80℃的溫度進行。185、使用方法及用于這些方法中的化合物或藥物組合物186、異吲哚啉酮羧酰胺化合物可用作藥物以治療、預(yù)防或改善動物或人類的病癥。因此，本文提供異吲哚啉酮羧酰胺化合物或包含該等異吲哚啉酮羧酰胺化合物的藥物組合物以用作藥物，包括治療或預(yù)防那些下文闡述的疾病。本文提供的方法包括向有此需要的個體投與有效量的一或多種異吲哚啉酮羧酰胺化合物。187、在一項方面中，本文提供用于治療或預(yù)防aml的方法，其等包括向有此需要的個體投與有效量的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。例如，該異吲哚啉酮羧酰胺化合物是來自表1的化合物。本文提供用于治療或預(yù)防aml的方法，其等包括向有此需要的個體投與有效量的如本文提供的藥物組合物，該藥物組合物包含該異吲哚啉酮羧酰胺化合物。188、在另一方面中，本文提供用于治療或預(yù)防aml的化合物，其包括向有此需要的個體投與有效量的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一些實施方案中，本文提供用于治療aml的化合物，其包括向有此需要的個體投與有效量的如本文描述的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。本文提供用于治療或預(yù)防aml的方法中的藥物組合物，其等包括向有此需要的個體投與有效量的如本文提供的藥物組合物，該藥物組合物包含該異吲哚啉酮羧酰胺化合物。本文提供用于治療aml的方法中的藥物組合物，其等包括向有此需要的個體投與有效量的如本文提供的藥物組合物，該藥物組合物包含該異吲哚啉酮羧酰胺化合物。189、在一些實施方案中，該aml是新診斷的aml。在一些實施方案中，該aml是原發(fā)性aml。在其他實施方案中，該aml是復(fù)發(fā)性aml。在又其他實施方案中，該aml是難治性aml。在一些實施方案中，該aml是復(fù)發(fā)性/難治性aml。在一項實施方案中，該aml是對糖胞苷(cytarabine)、柔紅霉素(daunorubicin)、伊達比星(idarubicin)、米哚妥林(midostaurin)、克拉屈濱(cladribine)、單抗奧佐米星(gemtuzumab?ozogamicin)、氟達拉濱(fludarabine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吉爾替尼(gilteritinib)、格拉吉布(glasdegib)及維奈克拉(venetoclax)中的一或多者難治的。190、在某些實施方案中，本文提供的方法包括治療針對aml先前未經(jīng)治療的個體。在一些實施方案中，該個體未經(jīng)歷同種異體骨髓移植。在一些實施方案中，該個體未經(jīng)歷干細胞移植。在一些實施方案中，該個體未接受羥基脲治療。在一些實施方案中，該個體未經(jīng)歷全身糖皮質(zhì)激素治療。191、在其他實施方案中，該等方法包括治療針對aml先前已經(jīng)治療或當前正在治療的個體。例如，該個體可針對aml先前已經(jīng)或當前正經(jīng)標準治療方案治療。該個體可已經(jīng)熟習本領(lǐng)域的從業(yè)者已知的任何標準aml治療方案治療。在某些實施方案中，該個體先前已經(jīng)至少一種誘導(dǎo)/再誘導(dǎo)或鞏固aml方案治療。在一些實施方案中，該個體已經(jīng)歷自體骨髓移植或干細胞移植作為鞏固方案的一部分。在一些實施方案中，該個體已經(jīng)歷羥基脲治療。在一些實施方案中，該個體已經(jīng)歷使用阿糖胞苷(ara-c)的先前誘導(dǎo)或鞏固療法。在一些實施方案中，該個體已經(jīng)歷使用全身糖皮質(zhì)激素的治療。在其他實施方案中，該等方法包括治療針對aml先前已經(jīng)治療，但對標準療法無反應(yīng)的個體。192、本文亦包含用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性aml的個體的方法。在一些實施方案中，該個體已診斷患有如由世界衛(wèi)生組織(who)定義的復(fù)發(fā)性或難治性aml亞型。復(fù)發(fā)性或難治性疾病可為初發(fā)aml(de?novo?aml)或繼發(fā)性aml，例如，療法相關(guān)aml(t-aml)。193、用于治療、預(yù)防或處理個體的aml的方法包括向該個體投與一定量的本文提供的異吲哚啉酮羧酰胺化合物的步驟，其單獨或與護理標準組合有效地治療、預(yù)防或處理aml。在一些這些實施方案中，該護理標準是使用阿糖胞苷、柔紅霉素、伊達比星、米哚妥林、克拉屈濱、單抗奧佐米星、氟達拉濱、米托蒽醌、吉爾替尼、格拉吉布及維奈克拉中的一或多者的治療。194、本文提供用于降低ck1α蛋白濃度的方法，該等方法包括向個體投與有效量的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。本文亦提供異吲哚啉酮羧酰胺化合物用于降低活體內(nèi)、離體或活體外細胞中ck1α蛋白濃度的方法中，其等包括使該細胞與有效量的異吲哚啉酮羧酰胺化合物接觸。在一項實施方案中，該細胞系在病患中。本文提供異吲哚啉酮羧酰胺化合物用于降低離體或活體外細胞中ck1α蛋白濃度的方法，其等包括使該細胞與有效量的異吲哚啉酮羧酰胺化合物接觸。在一項實施方案中，該細胞不在病患中。在一些實施方案中，相較于異吲哚啉酮羧酰胺化合物投與前的ck1α蛋白濃度，該等ck1α蛋白濃度降低。在一些實施方案中，相較于異吲哚啉酮羧酰胺化合物投與前的ck1α蛋白濃度，該等ck1α蛋白濃度降低20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。195、在本文提供的方法的某些實施方案中，該個體是動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選非人類靈長類動物。在特定實施方案中，該個體是人類。該個體可為雄性或雌性個體。196、藥物組合物及投與途徑197、異吲哚啉酮羧酰胺化合物可以制劑的習知形式諸如膠囊、微膠囊、片劑、顆粒、粉末、片劑、丸劑、栓劑、注射劑、懸浮液、糖漿、貼劑、乳膏劑、洗劑、軟膏、凝膠、噴霧、溶液及乳劑向個體經(jīng)口、局部或非經(jīng)腸投與。合適的調(diào)配物可通過通常采用的方法使用諸如以下的習知有機或無機添加劑制備：賦形劑(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、粘合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解劑(例如，淀粉、羧基甲基纖維素、羥基丙基淀粉、低取代的羥基丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、調(diào)味劑(例如，檸檬酸、薄荷腦、甘氨酸或橙粉)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、穩(wěn)定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如，羥基丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如，水)及底蠟(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。藥物組合物中異吲哚啉酮羧酰胺化合物的有效量可在將發(fā)揮預(yù)期效應(yīng)的水平下；例如，以用于經(jīng)口或非經(jīng)腸投與兩者的單位劑量，約0.005mg/kg個體體重至約10mg/kg個體體重。198、待向個體投與的異吲哚啉酮羧酰胺化合物的劑量可相當廣泛地變化且可經(jīng)保健醫(yī)師的判斷。一般而言，該等異吲哚啉酮羧酰胺化合物可以約0.001mg/kg個體體重至約10mg/kg個體體重的劑量一天投與一至四次，但上文劑量可取決于個體的年齡、體重及醫(yī)學病癥及投與類型而適當?shù)刈兓?。在一項實施方案中，該劑量是約0.001mg/kg個體體重至約5mg/kg個體體重、約0.01mg/kg個體體重至約5mg/kg個體體重、約0.05mg/kg個體體重至約1mg/kg個體體重、約0.1mg/kg個體體重至約0.75mg/kg個體體重或約0.25mg/kg個體體重至約0.5mg/kg個體體重。在一項實施方案中，該劑量是約0.001mg/kg個體體重至約5mg/kg個體體重。在一項實施方案中，該劑量是約0.01mg/kg個體體重至約5mg/kg個體體重。在一項實施方案中，該劑量是約0.05mg/kg個體體重至約1mg/kg個體體重。在一項實施方案中，該劑量是約0.1mg/kg個體體重至約0.75mg/kg個體體重。在一項實施方案中，該劑量是約0.25mg/kg個體體重至約0.5mg/kg個體體重。在一項實施方案中，每天給予一個劑量。在任何給定的情況下，投與的異吲哚啉酮羧酰胺化合物的量將取決于諸如以下的因素：活性組分的溶解度、使用的調(diào)配物及投與途徑。199、在另一實施方案中，本文提供用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，其等包括有此需要的個體投與約0.01mg/天至約750mg/天、約0.1mg/天至約375mg/天、約0.1mg/天至約150mg/天、約0.1mg/天至約75mg/天、約0.1mg/天至約50mg/天、約0.1mg/天至約25mg/天或約0.1mg/天至約10mg/天的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法包括向有此需要的個體投與約0.01mg/天至約750mg/天的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法包括向有此需要的個體投與約0.1mg/天至約375mg/天的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法包括向有此需要的個體投與約0.1mg/天至約150mg/天的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法包括向有此需要的個體投與約0.1mg/天至約75mg/天的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法包括向有此需要的個體投與約0.1mg/天至約50mg/天的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法包括向有此需要的個體投與約0.1mg/天至約25mg/天的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法包括向有此需要的個體投與約0.1mg/天至約10mg/天的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。200、在另一實施方案中，本文提供包含約0.1mg至500mg、約1mg至250mg、約1mg至約100mg、約1mg至約50mg、約1mg至約25mg或約1mg至約10mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物的單位劑量調(diào)配物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含約0.1mg至500mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含約1mg至250mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含約1mg至約100mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含約1mg至約50mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含約1mg至約25mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含約1mg至約10mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。201、在一特定實施方案中，本文提供包含約0.1mg或100mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物的單位劑量調(diào)配物。202、在另一實施方案中，本文提供包含0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物的單位劑量調(diào)配物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含0.5mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含1mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含5mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含10mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含15mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含20mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含30mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含35mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含50mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含70mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含100mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含125mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含140mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含175mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含200mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含250mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含280mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含350mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含500mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含560mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含700mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含750mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含1000mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。在一項實施方案中，該等單位劑量調(diào)配物包含1400mg的異吲哚啉酮羧酰胺化合物。203、異吲哚啉酮羧酰胺化合物可每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次。在一特定實施方案中，100mg或更小的劑量是作為每天一次劑量投與及大于100mg的劑量是每天兩次以等于總每日劑量的一半的量投與。204、為方便起見，異吲哚啉酮羧酰胺化合物可經(jīng)口投與。在一項實施方案中，當經(jīng)口投與時，異吲哚啉酮羧酰胺化合物是隨餐及水投與。在另一實施方案中，將該異吲哚啉酮羧酰胺化合物分散于水或果汁(例如，蘋果汁或橙汁)中及作為溶液或懸浮液經(jīng)口投與。205、異吲哚啉酮羧酰胺化合物亦可皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、舌下、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、粘膜、通過吸入或局部向鼻、眼或皮膚投與。投與模式留待保健醫(yī)師自由裁量，且可部分取決于醫(yī)學病癥的位點。206、在一項實施方案中，本文提供含有異吲哚啉酮羧酰胺化合物而無額外載劑、賦形劑或媒劑的膠囊。207、在另一實施方案中，本文提供包含有效量的異吲哚啉酮羧酰胺化合物及藥物上可接受的載劑或媒劑的組合物，其中藥物上可接受的載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一項實施方案中，該組合物是藥物組合物。208、組合物可以片劑、咀嚼錠、膠囊、溶液、非經(jīng)腸溶液、糖錠、栓劑及懸浮液及類似物的形式。組合物可經(jīng)調(diào)配以含有每日劑量或每日劑量的方便部分于劑量單位中，其可為單錠或膠囊或便利體積的液體。在一項實施方案中，該等溶液是自水溶性鹽(諸如鹽酸鹽)制備。一般而言，所有組合物均根據(jù)藥物化學中已知的方法制備。膠囊可通過混合異吲哚啉酮羧酰胺化合物與合適的載劑或稀釋劑并將適當量的該混合物填充至膠囊中制備。常用載劑及稀釋劑包括(但不限于)惰性粉狀物質(zhì)，諸如許多不同種類的淀粉、粉狀纖維素(尤其結(jié)晶及微晶纖維素)、糖(諸如果糖、甘露醇及蔗糖)、谷物粉及類似可食用粉末。209、片劑可通過直接壓縮、通過濕法制?；蛲ㄟ^干法制粒制備。其等調(diào)配物通常并入稀釋劑、粘合劑、潤滑劑及崩解劑及化合物。典型的稀釋劑包括(例如)各種類型的淀粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉及糖粉)。粉狀纖維素衍生物亦為有用的。典型的片劑結(jié)合劑是諸如淀粉、明膠的物質(zhì)及諸如乳糖、果糖、葡萄糖及類似物的糖。天然及合成膠亦為便利的，包括阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷及類似物。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可充當粘合劑。210、潤滑劑在片劑調(diào)配物中可是必需的以防止該片劑及沖壓機粘附于染料中。該潤滑劑可選自諸如滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂酸及氫化植物油的光滑固體。片劑崩解劑是濕潤時膨脹以分解該片劑并釋放化合物的物質(zhì)。其等包括淀粉、粘土、纖維素、海藻及樹膠。更特定言之，例如，可使用玉米及馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉狀天然海綿、陽離子交換樹脂、海藻酸、瓜爾膠、柑橘果肉及羧基甲基纖維素及月桂基硫酸鈉。片劑可用諸如調(diào)味劑及密封劑，或用成膜保護劑包覆以修飾該片劑的溶解性質(zhì)。亦可將組合物調(diào)配成咀嚼錠，例如，通過在該調(diào)配物中使用諸如甘露醇的物質(zhì)。211、當需作為栓劑投與異吲哚啉酮羧酰胺化合物時，可使用典型的堿?？煽芍堑湫偷乃▌A，其可通過添加蠟以略微升高其熔點進行修飾。廣泛使用與水混溶的栓劑堿，其等包含(尤其)各種分子量的聚乙二醇。212、異吲哚啉酮羧酰胺化合物的效應(yīng)可由適當?shù)恼{(diào)配物延遲或延長。例如，可制備異吲哚啉酮羧酰胺化合物的緩慢溶解的藥丸并并入片劑或膠囊內(nèi)，或作為緩釋可植入裝置。該技術(shù)亦包括制造數(shù)種不同溶解速率的藥丸并用該等藥丸的混合物填充膠囊。片劑或膠囊可用在可預(yù)測時間內(nèi)抵抗溶解的薄膜進行包覆。甚至可將非經(jīng)腸制劑制成長效的，通過將該異吲哚啉酮羧酰胺化合物溶解或懸浮于使其緩慢分散于血清中的油性或經(jīng)乳化的媒劑中。213、實施例214、下列實施例是借助于闡述而非限制的方式呈現(xiàn)?；衔锸鞘褂胏hembiodrawultra(cambridgesoft)中提供的自動名稱生成工具命名，該工具針對化學結(jié)構(gòu)產(chǎn)生系統(tǒng)名稱，并支持立體化學的cahn-ingold-prelog規(guī)則。本領(lǐng)域技術(shù)人員可修飾說明性實施例中闡述的程序以達成所需產(chǎn)物。215、本文使用的縮寫：216、217、218、化合物合成219、實施例1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((s)-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺220、221、a.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((s)-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。將2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(s)-1-苯乙胺(1.0當量)、dipea(3.0當量)及dmf(0.17m)攪拌5min。添加hatu(1.1當量)并在周圍溫度將所得混合物攪拌18h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((s)-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(78.0％產(chǎn)率)。1h?nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),9.00(d,j＝7.88hz,1h),8.10(d,j＝0.63hz,1h),8.02(dd,j＝1.26,7.88hz,1h),7.83(d,j＝7.57hz,1h),7.40-7.44(m,2h),7.31-7.37(m,2h),7.22-7.26(m,1h),5.11-5.24(m,2h),4.49-4.56(m,1h),4.37-4.44(m,1h),2.93(ddd,j＝5.36,13.64,17.58hz,1h),2.58-2.66(m,1h),2.38-2.48(m,1h),2.04(dtd,j＝2.05,5.32,12.53hz,1h),1.51(d,j＝7.25hz,3h)。lcms(esi)m/z?392.3[m+h]+。222、實施例2：n-((s)-1-環(huán)己基乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。223、224、a.n-((s)-1-環(huán)己基乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。組合2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(s)-1-環(huán)己基乙-1-胺(1.25當量)、dipea(3.0當量)、hobt(1.5當量)、edci(1.5當量)及dmf(1.0m)并在周圍溫度將所得混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供n-((s)-1-環(huán)己基乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(71.7％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),8.32(d,j＝8.8hz,1h),8.04(s,1h),7.96(d,j＝7.6hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),5.14(dd,j＝5.2,13.2hz,1h),4.52(dd,j＝2.8,17.6hz,1h),4.40(dd,j＝2.8,17.6hz,1h),4.92-3.82(m,1h),2.96-2.87(m,1h),2.65-2.57(m,1h),2.45-2.36(m,1h),2.07-1.98(m,1h),1.82-1.67(m,4h),1.65-1.57(m,1h),1.44-1.39(m,1h),1.18-1.11(m,6h),0.97-0.94(m,2h)。lcms(esi)m/z?398.1[m+h]+。225、實施例3：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((s)-1-苯基丙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。226、227、a.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((s)-1-苯基丙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。組合2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(s)-1-苯基丙-1-胺(1.0當量)、dipea(3.0當量)、hobt(1.5當量)、edci(1.5當量)及dmf(0.27m)并在周圍溫度將所得混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((s)-1-苯基丙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(59.5％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.93(d,j＝8.4hz,1h),8.07(s,1h),7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝7.6hz,1h),7.40(d,j＝7.6hz,2h),7.32(t,j＝7.2hz,2h),7.22(t,j＝7.2hz,1h),5.13(dd,j＝5.2,8.0hz,1h),4.95-4.89(m,1h),4.51(d,j＝17.6hz,1h),4.39(d,j＝17.2hz,1h),2.96-2.86(m,1h),2.62-2.58(m,1h),2.43-2.39(m,1h),2.03-2.01(m,1h),1.88-1.79(m,2h),0.91(t,j＝7.2hz,3h)。lcms(esi)m/z?406.2[m+h]+。228、實施例4：n-((r)-1-環(huán)己基乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。229、230、a.2n-((r)-1-環(huán)己基乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。組合2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(r)-1-環(huán)己基乙-1-胺、dipea(3.0當量)、hobt(1.2當量)、edci(1.2當量)及dmf(0.3m)并在周圍溫度將所得混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-環(huán)己基乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(50.2％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),8.31(d,j＝8.8hz,1h),8.04(s,1h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),5.14(dd,j＝6.0,12.8hz,1h),4.57-4.45(m,1h),4.44-4.32(m,1h),3.92-3.79(m,1h),2.97-2.87(m,1h),2.61(d,j＝17.2hz,1h),2.47-2.36(m,1h),2.10-1.97(m,1h),1.81-1.65(m,4h),1.65-1.54(m,1h),1.48-1.37(m,1h),1.25-1.06(m,6h),1.01-0.91(m,2h。lcms(esi)m/z?398.1[m+h]+。231、實施例5：n-((r)-1-環(huán)己基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。232、233、a.n-((r)-1-環(huán)己基-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。組合2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(r)-1-環(huán)己基-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(1.0當量)、dipea(4.0當量)及dmf(0.17m)并攪拌5min。添加hatu(1.1當量)并在周圍溫度將所得混合物攪拌4h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(59.7％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99-11.04(m,1h),8.91-8.98(m,1h),8.09(s,1h),7.97-8.02(m,1h),7.82-7.88(m,1h),5.11-5.18(m,1h),4.57-4.70(m,1h),4.38-4.57(m,2h),2.87-2.98(m,1h),2.57-2.65(m,1h),2.36-2.46(m,1h),1.99-2.08(m,1h),1.59-1.95(m,6h),1.07-1.33(m,5h)。lcms(esi)m/z?452.2[m+h]+。234、實施例6：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。235、236、a.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。組合2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺(1.0當量)、dipea(3.0當量)及dmf(0.17m)并攪拌5min。添加hatu(1.1當量)并在周圍溫度將所得混合物攪拌16h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(60.5％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.97-11.04(m,1h),9.66-9.77(m,1h),8.10-8.14(m,1h),7.99-8.05(m,1h),7.82-7.88(m,1h),7.68-7.74(m,2h),7.39-7.50(m,3h),6.02-6.15(m,1h),5.11-5.19(m,1h),4.36-4.58(m,2h),2.85-2.98(m,1h),2.57-2.65(m,1h),2.36-2.47(m,1h),1.99-2.08(m,1h)。lcms(esi)m/z446.2[m+h]+。237、實施例7：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((s)-3,3,3-三氟-1-苯基丙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。238、239、a.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((s)-3,3,3-三氟-1-苯基丙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。組合2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(s)-3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-胺(1.0當量)、dipea(3.0當量)及dmf(0.17m)并攪拌5min。添加hatu(1.1當量)并在周圍溫度將所得混合物攪拌16h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((s)-3,3,3-三氟-1-苯基丙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(44.7％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98-11.04(m,1h),9.20至9.27(m,1h),8.03-8.07(m,1h),7.95-8.00(m,1h),7.82-7.88(m,1h),7.45-7.51(m,2h),7.34-7.41(m,2h),7.26-7.32(m,1h),5.43-5.51(m,1h),5.10至5.18(m,1h),4.50至4.57(m,1h),4.37-4.44(m,1h),2.79-3.08(m,3h),2.57-2.65(m,1h),2.35-2.47(m,1h),1.98-2.07(m,1h)。lcms(esi)m/z?452.2[m+h]+。240、實施例8：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。241、242、a.(s,e)-n-(4-氟苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在60℃下將4-氟苯甲醛(1.0當量)及2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于四乙醇酸鈦(2.0當量)中的混合物攪拌12h。該混合物由etoac稀釋并添加飽和氯化鈉水溶液。使該混合物濾過硅藻土并用etoac洗。在減壓下濃縮經(jīng)組合的濾液以提供(s,e)-n-(4-氟苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(定量產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:228.1[m+h]+。243、b.(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺。在-60℃向(s,e)-n-(4-氟苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.3m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.2當量)。然后將該混合物攪拌0.5h并將(三氟甲基)三甲基硅烷(2.0當量)滴加至該溶液。將該混合物在-60℃攪拌2.5h及然后在-20℃攪拌12h。該反應(yīng)用氯化銨水溶液淬滅并用etoac萃取。有機層用鹽水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。殘余物是通過管柱層析術(shù)于硅膠上(石油醚至10:1石油醚:etoac)純化，提供呈白色固體的(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(79.8％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45-7.41(m,2h),7.13-7.08(m,2h),4.87-4.80(m,1h),3.61(d,j＝6.0hz,1h),1.26(s,9h)。lcms(esi)m/z:298.1[m+h]+。244、c.(r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽。在0℃向(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.24m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(19.5當量)。在25℃將該溶液攪拌48h。濃縮該溶液，提供(r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(97.9％產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:194.0[m+h]+。245、d.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。向2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)于dmf(0.73m)中的溶液添加hatu(1.2當量)、dipea(3.0當量)及(r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(1.0當量)。在25℃將該溶液攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化，提供2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-n-[(r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]異吲哚啉-5-羧酰胺(59.1％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.03(s,1h),9.72(d,j＝9.2hz,1h),8.11(s,1h),8.05-8.01(m,1h),7.87-7.85(m,1h),7.81-7.77(m,2h),7.32-7.28(m,2h),6.19-6.12(m,1h),5.18-5.13(m,1h),4.57-4.40(m,2h),2.97-2.92(m,1h),2.64-2.55(m,1h),2.44-2.41(m,1h),2.05-2.03(m,1h)。lcms(esi)m/z:464.2[m+h]+。246、實施例9：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。247、248、a.(s,e)-2-甲基-n-(吡啶-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺酰胺。向吡啶甲醛(1.0當量)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.6m)中的溶液添加cs2co3(2.0當量)。在周圍溫度將該混合物攪拌12h。過濾該混合物并在減壓下濃縮以提供(s,e)-2-甲基-n-(吡啶-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺酰胺(定量產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ(d,j＝4.4hz,1h),8.69(s,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.81(t,j＝7.6hz,1h),7.42-7.35(m,1h),1.27(s,9h)。lcms(esi)m/z?211.0[m+h]+。249、b.(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺。在-60℃向(s,e)-2-甲基-n-(吡啶-2-基亞甲基)丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.19m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.20當量)并將該混合物攪拌0.5h。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.0當量)并在-60℃將該混合物攪拌5h。然后將該混合物升溫至-10℃并攪拌12h。該混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅并用etoac萃取。在減壓下濃縮經(jīng)組合的有機層。殘余物是通過制備型tlc(50％?etoac于石油醚中)純化以提供粗產(chǎn)物及然后通過制備型hplc(28至58％乙腈于水中+0.05％氫氧化氨，歷時10min)進一步純化。含有產(chǎn)物的洗脫份用etoac萃取。在真空中濃縮有機層以提供(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(49.5％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.64(d,j＝4.8hz,1h),7.96-7.89(m,1h),7.68(d,j＝7.6hz,1h),7.51-7.44(m,1h),6.05(d,j＝7.6hz,1h),5.53-5.43(m,1h),1.18(s,9h)。lcms(esi)m/z:281.1[m+h]+。250、c.(r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽。在0℃向(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.33m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(8.4當量)。在15℃將該混合物攪拌1h。在減壓下濃縮該混合物以提供(r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(98.8％產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:176.0[m+h]+。251、d.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。向(r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(1.2當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)于dmf(0.33m)中的溶液添加dipea(3.0當量)及hatu(1.2當量)。在20℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(43.4％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),9.65(d,j＝9.2hz,1h),8.65(d,j＝4.4hz,1h),8.15(s,1h),8.04(d,j＝7.6hz,1h),7.97-7.91(m,1h),7.88-7.79(m,2h),7.52-7.45(m,1h),6.24-6.12(m,1h),5.15(dd,j＝5.2,13.2hz,1h),4.58-4.49(m,1h),4.46-4.37(m,1h),2.98-2.86(m,1h),2.65-2.58(m,1h),2.46-2.35(m,1h),2.07-1.99(m,1h)。lcms(esi)m/z:447.0[m+h]+。252、實施例10：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺253、254、a.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。組合2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺鹽酸鹽(1.2當量)、dipea(5.0當量)及dmf(0.19m)并攪拌5min。添加hatu(1.2當量)并在周圍溫度將所得混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(吡啶-3-基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(29.0％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),9.85(dd,j＝2.0hz,9.6hz,1h),9.07(d,j＝2.0hz,1h),8.79(dd,j＝1.2hz,4.8hz,1h),8.47(d,j＝8.0hz,1h),8.13(s,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.77(dd,j＝5.2hz,8.0hz,1h),6.43-6.34(m,1h),5.15(dd,j＝4.8hz,13.2hz,1h),4.54(dd,j＝4.0hz,17.6hz,1h),4.42(d,j＝17.2hz,1h),2.97-2.88(m,1h),2.64-2.59(m,1h),2.45-2.37(m,1h),2.06-2.01(m,1h)。lcms(esi)m/z?447.1[m+h]+。255、實施例11及12：2-((r)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺及2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺256、257、a.2-((r)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺及2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(本文描述的制劑)是通過制備型手性sfc層析術(shù)分離以提供個別非對映體，其等絕對立體化學是使用振動圓二色性證實。258、2-((r)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺是在分離后以42.0％產(chǎn)率獲得。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),9.73(d,j＝9.2hz,1h),8.12(s,1h),8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.72-7.71(m,2h),7.46-7.43(m,3h),6.11-6.07(m,1h),5.18-5.13(m,1h),4.57-4.40(m,2h),2.96-2.90(m,1h),2.64-2.59(m,1h),2.49-2.42(m,1h),2.05-2.03(m,1h)。lcms(esi)m/z446.3[m+h]+。259、2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺是在分離后以29.0％產(chǎn)率獲得。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),9.73(d,j＝9.2hz,1h),8.12(s,1h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h)，7.73-7.71(m,2h),7.47-7.43(m,3h),6.11-6.07(m,1h),5.18-5.14(m,1h),4.56-4.40(m,2h),2.97-2.93(m,1h),2.64-2.51(m,1h),2.45-2.41(m,1h),2.08-2.04(m,1h)。lcms(esi)m/z446.1[m+h]+。260、實施例13：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。261、262、a.3-(5-溴-6-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。向4-溴-2-(溴甲基)-5-氟-苯甲酸甲酯(1.0當量)于乙腈(0.13m)中的溶液添加3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1.0當量)及dipea(2.5當量)。在80℃將該溶液攪拌12h。濃縮該溶液，以etoac研磨，過濾并用etoac洗以提供3-(5-溴-6-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(定量產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),8.70-8.68(m,1h),7.81(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.36(dd,j＝4.4,8.4hz,1h),1.30(s,9h)。lcms(esi)m/z?340.9[m+h]+。263、b.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸。向3-(5-溴-6-氟-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.0當量)于dmf(0.15m)中的溶液添加乙酸鈀(0.5當量)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.5當量)、dipea(1.0當量)及水(10.0當量)。在80℃在一氧化碳氣氛(50psi)下將該混合物攪拌48h。過濾該反應(yīng)并在減壓下濃縮濾液。殘余物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(6.3％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),8.09(d,j＝6.0hz,1h),7.62(d,j＝9.2hz,1h),5.16-5.11(m,1h),4.52-4.36(m,1h),2.95-2.85(m,1h),2.68-2.55(m,1h),2.45-2.30(m,1h),2.10-1.98(m,1h)。lcms(esi)m/z:307.1[m+h]+。264、c.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。組合2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺(1.0當量)、dipea(3.0當量)及dmf(0.16m)并攪拌5min。添加hatu(1.1當量)并在周圍溫度將所得混合物攪拌3h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(61.8％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.93-11.07(m,1h),9.83-9.93(m,1h),7.74-7.81(m,1h),7.59-7.71(m,3h),7.35-7.52(m,3h),5.97-6.10(m,1h),5.09-5.20(m,1h),4.44-4.52(m,1h),4.31-4.40(m,1h),2.86-2.98(m,1h),2.56-2.65(m,1h),2.34-2.46(m,1h),1.98-2.08(m,1h)。lcms(esi)m/z?464.0[m+h]+。265、實施例14：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺266、267、a.3-((3,6-二溴-2-氟苯甲基)氨基)哌啶-2,6-二酮。向3,6-二溴-2-氟苯甲醛(1.0當量)于乙腈(0.21m)中的溶液添加3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1.5當量)及乙酸鈉(1.5當量)。添加2-甲基吡啶硼烷絡(luò)合物(2.0當量)并在周圍溫度將該溶液攪拌12h。濃縮該溶液，溶解于etoac中，用水洗并濃縮有機層。殘余物是通過標準方法純化以提供3-((3,6-二溴-2-氟苯甲基)氨基)哌啶-2,6-二酮(71.5％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03-7.89(m,1h),7.42-7.38(m,1h),7.32-7.30(m,1h),4.17-4.10(m,2h),3.36-3.32(m,1h),2.98-2.83(m,1h),2.63-2.59(m,1h),2.41-2.40(m,1h),2.07-1.96(m,1h)。lcms(esi)m/z?394.8[m+h]+。268、b.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸。向3-((3,6-二溴-2-氟苯甲基)氨基)哌啶-2,6-二酮(1.0當量)于dmf(0.19m)中的溶液添加1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.1當量)、乙酸鈀(0.1當量)、dipea(5.0當量)及水(3.0當量)。在80℃在一氧化碳氣氛(50psi)下將該溶液攪拌12h。過濾該溶液，用dmf洗并在減壓下濃縮以提供殘余物。殘余物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(60.8％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.04-8.00(m,1h),7.68-7.66(m,1h),5.17-5.13(m,1h),4.65-4.44(m,1h),2.95-2.92(m,1h),2.63-2.53(m,1h),2.48-2.44(m,1h),2.05-2.03(m,1h)。lcms(esi)m/z:329.1[m+h]+。269、c.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。組合2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(r)-2,2,2-三氟-1-苯乙胺(1.0當量)、dipea(3.0當量)及dmf(0.16m)并攪拌5min。添加hatu(1.1當量)并在周圍溫度將所得混合物攪拌3h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(49.8％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δppm?10.99-11.06(m,1h),9.83-9.92(m,1h),7.61-7.72(m,4h),7.40-7.50(m,3h),5.97-6.09(m,1h),5.10-5.20(m,1h),4.58-4.65(m,1h),4.41-4.49(m,1h),2.87-2.98(m,1h),2.57-2.65(m,1h),2.39-2.48(m,1h),1.99-2.09(m,1h)。lcms(esi)m/z?464.2[m+h]+。270、實施例15及16：2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺及2-((r)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺271、272、a.2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺及2-((r)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(本文描述的制劑)是通過手性制備型sfc層析術(shù)分離以提供個別非對映體，其等絕對立體化學是使用振動圓二色性證實。273、2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺是在分離后以44.0％產(chǎn)率獲得。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),9.70(d,j＝9.6hz,1h),8.10(s,1h),8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.87-7.77(m,3h),7.32-7.28(m,2h),6.16-6.11(m,1h),5.15(dd,j＝5.2,13.2hz,1h),4.55-4.39(m,2h),2.97-2.87(m,1h),2.64-2.58(m,1h),2.45-2.41(m,1h),2.07-2.02(m,1h)。lcms(esi)m/z?464.3[m+h]+。274、2-((r)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺是在分離后以43.0％產(chǎn)率獲得。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),9.70(d,j＝9.6hz,1h),8.11(s,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.87-7.77(m,3h),7.32-7.28(m,2h),6.16-6.11(m,1h),5.15(dd,j＝5.2,13.2hz,1h),4.56-4.39(m,2h),2.96-2.88(m,1h),2.63-2.59(m,1h),2.45-2.41(m,1h),2.07-2.03(m,1h)。lcms(esi)m/z?464.4[m+h]+。275、實施例17：n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺276、277、a.n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。向(r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(本文描述的制劑，1.1當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)于dmf(0.28m)中的溶液添加dipea(3.0當量)及hatu(1.2當量)。在25℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(52.2％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),9.68(d,j＝8.8hz,1h),8.67(dd,j＝0.8,4.8hz,1h),8.14(s,1h),8.10(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),8.04-8.00(m,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.57(dd,j＝4.4,8.0hz,1h),6.57-6.53(m,1h),5.14(dd,j＝4.8,13.2hz,1h),4.54-4.37(m,2h),2.93-2.87(m,1h),2.63-2.58(m,1h),2.44-2.37(m,1h),2.07-1.96(m,1h)。lcms(esi)m/z:481.0[m+h]+。278、實施例18：n-((r)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺279、280、a.(s,e)-n-((5-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。向5-氯吡啶甲醛(1.0當量)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.35m)中的溶液添加cs2co3(2.0當量)。在40℃將該混合物攪拌12h。過濾該混合物并在減壓下濃縮以提供(s,e)-n-((5-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(定量產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z?245.0[m+h]+。281、b.(s)-n-((r)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在-60℃向(s,e)-n-((5-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.33m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.20當量)并將該混合物攪拌0.5h。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.0當量)并在-60℃將該混合物攪拌2.5h。然后將該混合物升溫至-20℃并將其攪拌2.5h。該混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅并用etoac萃取。經(jīng)組合的有機層是經(jīng)無水na2so4干燥。過濾有機層并在減壓下濃縮濾液。殘余物是通過制備型hplc(40至58％乙腈+0.2％甲酸于水中，歷時25min)純化并在減壓下濃縮含有產(chǎn)物的洗脫份以提供(s)-n-((r)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(58.3％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(d,j＝2.4hz,1h),7.76-7.73(m,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),5.61(d,j＝6.4hz,1h),4.96-4.89(m,1h),1.33(s,9h)。lcms(esi)m/z:315.1[m+h]+。282、c.(r)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽。在0℃向(s)-n-((r)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.18m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(19.5當量)。在25℃將該混合物攪拌12h。在減壓下濃縮該混合物及殘余物以石油醚(60ml)研磨，過濾并在減壓下干燥以提供(r)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(定量產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:211.0[m+h]+。283、d.n-((r)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。向(r)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(1.1當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)于dmf(0.30m)中的溶液添加dipea(3.0當量)及hatu(1.2當量)。在25℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-(5-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(33.5％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.03(s,1h),9.72(d,j＝9.2hz,1h),8.72(d,j＝2.4hz,1h),8.14-8.11(m,2h),8.10-8.05(m,1h),7.87-7.84(m,2h),6.25-6.20(m,1h),5.17-5.13(m,1h),4.56-4.39(m,2h),2.93-2.92(m,1h),2.63-2.52(m,1h),2.45-2.42(m,1h),2.07-2.04(m,1h)。lcms(esi)m/z:481.2[m+h]+。284、實施例19：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺285、286、a.(s,e)-n-((3-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。向3-氟吡啶甲醛(1.0當量)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.2當量)于dcm(0.53m)中的溶液添加cuso4(2.0當量)。在周圍溫度將該混合物攪拌3h。過濾該混合物并在減壓下濃縮以提供(s,e)-n-((3-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(定量產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63(d,j＝4.4hz,1h),8.59(s,1h),7.96-7.91(m,1h),7.73-7.69(m,1h),1.19(s,9h)。lcms(esi)m/z?229.0[m+h]+。287、b.(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺。在-60℃向(s,e)-n-((3-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.22m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.20當量)并將該混合物攪拌0.5h。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.0當量)并在-60℃將該混合物攪拌2.5h。然后將該混合物升溫至-20℃并將其攪拌11.5h。在減壓下濃縮該混合物。殘余物是通過制備型hplc(38至68％乙腈+0.05％氫氧化氨于水中，歷時10min)純化，并在減壓下濃縮含有產(chǎn)物的洗脫份以提供(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(18.4％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57-8.55(m,1h),7.94-7.89(m,1h),7.66-7.61(m,1h),6.07(d,j＝8.4hz,1h),5.59(t,j＝7.6hz,1h),1.16(s,9h)。lcms(esi)m/z:299.1[m+h]+。288、c.(r)-2,2,2-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽。向(s)-2-甲基-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.13m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(30.0當量)。在25℃將該混合物攪拌1h。在減壓下濃縮該混合物以提供(r)-2,2,2-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(97.0％產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:195.0[m+h]+。289、d.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。向(r)-2,2,2-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(1.0當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.2當量)于dmf(0.13m)中的溶液添加dipea(3.0當量)及hatu(1.2當量)。在25℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(31.4％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),9.76(d,j＝8.8hz,1h),8.56(d,j＝4.4hz,1h),8.15(s,1h),8.05(dd,j＝4.0,7.6hz,1h),7.92-7.87(m,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.64-7.61(m,1h),6.45-6.37(m,1h),5.16(dd,j＝5.2,13.2hz,1h),4.54-4.37(m,2h),2.96-2.86(m,1h),2.62-2.58(m,1h),2.44-2.38(m,1h),2.04-2.00(m,1h)。lcms(esi)m/z:465.2[m+h]+。290、實施例20：n-((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺291、292、a.(s,e)-n-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。向5-氯-3-氟吡啶甲醛(1.0當量)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.2當量)于dcm(0.5m)中的溶液添加cuso4(1.5當量)。在周圍溫度將該混合物攪拌3h。過濾該混合物并在減壓下濃縮以提供(s,e)-n-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(98.7％產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z?262.0[m+h]+。293、b.(s)-n-((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在-78℃向(s,e)-n-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.38m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.20當量)并將該混合物攪拌0.5h。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(3.0當量)并在-10℃下將該混合物攪拌1h。在減壓下濃縮該混合物。殘余物是通過制備型hplc(48至78％乙腈+0.05％氫氧化氨于水中，歷時10min)純化并在減壓下濃縮含有產(chǎn)物的洗脫份以提供(s)-n-((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(22.1％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(d,j＝2.0hz,1h),8.30(dd,j＝2.0,9.6hz,1h),6.14(d,j＝8.8hz,1h),5.61-5.58(m,1h),1.13(s,9h)。lcms(esi)m/z:333.1[m+h]+。294、c.(r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽。向(s)-n-((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.28m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(14.3當量)。在25℃將該混合物攪拌1h。在減壓下濃縮該混合物以提供(r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(98.6％產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:229.0[m+h]+。295、d.n-((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。向(r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(1.0當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.2當量)于dmf(0.11m)中的溶液添加dipea(3.0當量)及hatu(1.2當量)。在25℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(63.1％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),9.82(d,j＝8.8hz,1h),8.67(s,1h),8.29(dd,j＝2.0,9.6hz,1h),8.14(s,1h),8.04-8.01(m,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),6.41(t,j＝8.0hz,1h),5.15(dd,j＝5.2,13.2hz,1h),4.55-4.50(m,1h),4.42-4.38(m,1h),2.95-2.92(m,1h),2.63-2.59(m,1h),2.45-2.41(m,1h),2.06-2.01(m,1h)。lcms(esi)m/z:499.0[m+h]+。296、實施例21：n-((r)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺297、298、a.(s,e)-n-((3,5-二氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。向3,5-二氟吡啶甲醛(1.0當量)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.2當量)于dcm(0.63m)中的溶液添加cuso4(1.5當量)。在周圍溫度將該混合物攪拌23h。過濾該混合物并在減壓下濃縮以提供(s,e)-n-((3,5-二氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(定量產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(s,1h),8.53(s,1h),7.37-7.27(m,1h),1.31(s,9h)。lcms(esi)m/z247.0[m+h]+。299、b.(s)-n-((r)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在-70℃向(s,e)-n-((3,5-二氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.29m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.20當量)并將該混合物攪拌0.5h。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(3.0當量)并在-70℃將該混合物攪拌4h。將該混合物升溫至-10℃并將其攪拌12h，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅，并用etoac萃取。經(jīng)組合的有機層是經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾有機層并在真空中濃縮濾液。殘余物是通過硅膠管柱層析術(shù)于硅膠上(9％至33％?etoac于石油醚中)純化。殘余物是通過制備型hplc(38至68％乙腈+0.225％甲酸于水中，歷時10min)純化并在減壓下濃縮含有產(chǎn)物的洗脫份以提供(s)-n-((r)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(6.8％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.39(d,j＝2.0hz,1h),7.33-7.29(m,1h),5.34-5.31(m,1h),5.23(t,j＝6.4hz,1h),1.32(s,9h)。lcms(esi)m/z:316.9[m+h]+。300、c.(r)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽。向(s)-n-((r)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.14m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(30.0當量)。在25℃將該混合物攪拌1h。在減壓下濃縮該混合物以提供(r)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(定量產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:212.9[m+h]+。301、d.n-((r)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。向(r)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(1.0當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)于dmf(0.35m)中的溶液添加dipea(3.0當量)及hatu(1.5當量)。在25℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(64.9％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),9.79(d,j＝8.8hz,1h),8.66(d,j＝2.0hz,1h),8.16-8.11(m,2h),8.05-8.01(m,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),6.40(t,j＝8.4hz,1h),5.14(dd,j＝5.2,13.6hz,1h),4.55-4.38(m,2h),2.92-2.89(m,1h),2.63-2.59(m,1h),2.45-2.37(m,1h),2.06-1.97(m,1h)。lcms(esi)m/z:483.2[m+h]+。302、實施例22：4-氯-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺303、304、a.3-((3,6-二溴-2-氯苯甲基)氨基)哌啶-2,6-二酮。向1,4-二溴-2-(溴甲基)-3-氯苯(1.0當量)及3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(3.0當量)于乙腈(0.28m)中的溶液添加dipea(5.0當量)。在60℃將該混合物攪拌12h。濃縮該混合物。殘余物是通過硅膠管柱層析術(shù)(9％至33％?etoac于石油醚中)純化以提供3-((3,6-二溴-2-氯苯甲基)氨基)哌啶-2,6-二酮(69.5％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),7.65-7.55(m,2h),4.20-4.07(m,2h),3.38(dd,j＝3.6,11.2hz,1h),2.58-2.50(m,2h),2.23-2.19(m,1h),1.82-1.72(m,1h)。lcms(esi)m/z?410.7[m+h]+。305、b.4-氯-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸。向3-((3,6-二溴-2-氯苯甲基)氨基)哌啶-2,6-二酮(1.0當量)于dmf(0.22m)中的溶液添加乙酸鈀(0.1當量)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.1當量)、dipea(5.0當量)及水(3.0當量)。在80℃在一氧化碳氣氛(50psi)下將該混合物攪拌60h。過濾該混合物并濃縮濾液。殘余物是通過制備型hplc(1至30％乙腈+0.2％甲酸于水中，歷時30min)純化以提供4-氯-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(35.7％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.03(s,1h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.79-7.77(m,1h),5.15(dd,j＝4.8,13.2hz,1h),4.56-4.35(m,2h),2.96-2.87(m,1h),2.61(d,j＝17.2hz,1h),2.46-2.45(m,1h),2.07-2.02(m,1h)。lcms(esi)m/z:322.8[m+h]+。306、c.4-氯-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。將4-氯-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(1.0當量)及dipea(4.0當量)組合于dmf(0.16m)中。向此溶液添加hatu(1.1當量)并在周圍溫度將所得混合物攪拌16h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供4-氯-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(53.6％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98-11.06(m,1h),9.88-9.97(m,1h),7.77-7.84(m,1h),7.66-7.76(m,2h),7.55-7.62(m,1h),7.25-7.37(m,2h),6.03-6.16(m,1h),5.12-5.22(m,1h),4.50至4.59(m,1h),4.32-4.43(m,1h),2.86-2.98(m,1h),2.55-2.65(m,1h),2.39-2.48(m,1h),1.99-2.10(m,1h)。lcms(esi)m/z:498.0[m+h]+。307、實施例23：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-n-((s)-2-甲基-1-苯基丙基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺308、309、a.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-n-((s)-2-甲基-1-苯基丙基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。將2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)、(s)-2-甲基-1-苯基-丙-1-胺鹽酸鹽(1.0當量)及dipea(4.0當量)組合于dmf(0.17m)中。向此溶液添加hatu(1.1當量)并在周圍溫度將所得混合物攪拌16h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-n-((s)-2-甲基-1-苯基丙基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(52.8％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98-11.03(m,1h),8.88-8.95(m,1h),8.02-8.06(m,1h),7.94-7.99(m,1h),7.79-7.84(m,1h),7.38-7.47(m,2h),7.32(s,2h),7.18-7.26(m,1h),5.09-5.17(m,1h),4.65-4.72(m,1h),4.48-4.55(m,1h),4.35-4.43(m,1h),2.86-2.98(m,1h),2.57-2.65(m,1h),2.35-2.45(m,1h),2.09-2.20(m,1h),1.97-2.06(m,1h),0.99-1.05(m,3h),0.69-0.76(m,3h)。lcms(esi)m/z:420.2[m+h]+。310、實施例24：n-((r)-1-(2-環(huán)丙氧基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺311、312、a.2-環(huán)丙氧基苯甲醛。向2-羥基苯甲醛(1.0當量)及溴環(huán)丙烷(10.0當量)于dma(0.82m)中的溶液添加cs2co3(2.0當量)及碘化鉀(0.3當量)。在150℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物用水稀釋，用etoac萃取，及經(jīng)組合的有機層用鹽水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮以產(chǎn)生殘余物。殘余物是通過標準方法純化以提供2-環(huán)丙氧基苯甲醛(25.1％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h),7.83-7.81(m,1h),7.58-7.56(m,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.05-7.03(m,1h),3.88-3.83(m,1h),0.88-0.86(m,4h)。313、b.(s,e)-n-(2-環(huán)丙氧基苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。向2-環(huán)丙氧基苯甲醛(1.0當量)、(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.28m)中的溶液添加四乙氧基鈦(2.0當量)，并在20℃將該混合物攪拌0.5h。然后在60℃將該混合物攪拌11.5h。向該混合物添加水，過濾該混合物及濾餅用etoac洗。濾液用水稀釋并用etoac萃取。經(jīng)組合的有機層用鹽水洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮以產(chǎn)生殘余物。殘余物是通過標準方法純化以提供(s,e)-n-(2-環(huán)丙氧基苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(81.5％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(s,1h),7.99-7.97(m,1h),7.50-7.46(m,1h),7.36-7.33(m,1h),7.05-7.01(m,1h),3.82-3.77(m,1h),1.26(s,9h),0.87-0.82(m,4h)。lcms(esi)m/z:266.1[m+h]+。314、c.(s)-n-((r)-1-(2-環(huán)丙氧基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在-60℃向(s,e)-n-(2-環(huán)丙氧基苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(50ml)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.5當量)。在-60℃將該混合物攪拌30min并添加(三氟甲基)三甲基硅烷(3.0當量)。在-60℃將該混合物攪拌11.5h。該反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液淬滅，用水稀釋并用etoac萃取。有機層用鹽水洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。殘余物是通過標準方法純化以提供(s)-n-((r)-1-(2-環(huán)丙氧基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(47.47％產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:336.0[m+h]+。315、d.(r)-1-(2-環(huán)丙氧基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽。向(s)-n-((r)-1-(2-環(huán)丙氧基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.3m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(13.4當量)。在20℃將該溶液攪拌2h。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物以產(chǎn)生殘余物。向該殘余物添加水及然后在減壓下濃縮該混合物以提供(r)-1-(2-環(huán)丙氧基苯基)-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(62.65％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(s,3h),7.60(m,1h),7.58-7.51(m,1h),7.46-7.43(m,1h),7.15-7.10(m,1h),5.45-5.28(m,1h),4.01-3.97(m,1h),0.84-0.69(m,4h)。lcms(esi)m/z:232.0[m+h]+。316、e.n-((r)-1-(2-環(huán)丙氧基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。向(r)-1-(2-環(huán)丙氧基苯基)-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(1.0當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.2當量)于dmf(0.11m)中的溶液添加dipea(3.0當量)及hatu(1.2當量)。在25℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-(2-環(huán)丙氧基苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(63.1％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),9.53(d,j＝9.2hz,1h),8.08(s,1h),7.99(d,j＝7.6hz,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.43-7.37(m,2h),7.07(t,j＝7.2hz,1h),6.43-6.36(m,1h),5.16-5.12(m,1h),4.55-4.51(m,1h),4.43-4.39(m,1h),4.00(d,j＝2.0hz,1h),2.95-2.88(m,1h),2.63(s,1h),2.42-2.41(m,1h),2.05-2.02(m,1h),0.82(d,j＝3.1hz,2h),0.66(s,2h)。lcms(esi)m/z:502.2[m+h]+。317、實施例25及26：n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺及n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((r)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺318、319、a.n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺及n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((r)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(本文描述的制劑)是通過手性制備型sfc層析術(shù)分離以提供個別非對映體，其等絕對立體化學是使用振動圓二色性證實。320、n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺是在分離后以19.2％產(chǎn)率獲得。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),9.68(d,j＝8.8hz,1h),8.67(dd,j＝1.2,4.4hz,1h),8.14(s,1h),8.10(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),8.04-8.02(m,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.57(dd,j＝4.4,8.0hz,1h),6.55(t,j＝8.4hz,1h),5.14(dd,j＝5.2,13.2hz,1h),4.54-4.37(m,2h),2.96-2.87(m,1h),2.63-2.58(m,1h),2.44-2.40(m,1h),2.07-2.00(m,1h)。lcms(esi)m/z?481.1[m+h]+。321、n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((r)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺是在分離后以14.9％產(chǎn)率獲得。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),9.67(d,j＝8.8hz,1h),8.67(dd,j＝1.2,4.4hz,1h),8.14(s,1h),8.10(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),8.02(d,j＝7.6hz,1h),7.81(d,j＝7.6hz,1h),7.57(dd,j＝4.4,8.0hz,1h),6.59-6.51(m,1h),5.14(dd,j＝5.2,13.2hz,1h),4.54-4.50(m,1h),4.42-4.37(m,1h),2.96-2.87(m,1h),2.63-2.59(m,1h),2.38-2.37(m,1h),2.07-2.00(m,1h)。lcms(esi)m/z?481.1[m+h]+。322、實施例27：n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺的替代合成323、324、a.(s,e)-n-((3-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。向3-氯吡啶甲醛(1.0當量)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.6m)中的溶液添加cs2co3(1.2當量)。在周圍溫度將該混合物攪拌12h。過濾該混合物并在減壓下濃縮以提供(s,e)-n-((3-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(定量產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),8.70-8.68(m,1h),7.81(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.36(dd,j＝4.4,8.4hz,1h),1.30(s,9h)。lcms(esi)m/z?245.0[m+h]+。325、b.(s)-n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在-70℃向(s,e)-n-((3-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.4m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.20當量)并將該混合物攪拌0.5h。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.0當量)并在-70℃將該混合物攪拌2h。然后將該混合物升溫至-10℃并攪拌2h。該混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅并用etoac萃取。經(jīng)組合的有機層是經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾有機層并在減壓下濃縮濾液。殘余物是通過制備型hplc(40至58％乙腈+0.2％甲酸于水中，歷時25min)純化并在減壓下濃縮含有產(chǎn)物的洗脫份以提供(s)-n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(58.2％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(d,j＝4.8hz,1h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.57(dd,j＝4.8,8.4hz,1h),6.08(d,j＝8.8hz,1h),5.58-5.54(m,1h),1.13(s,9h)。lcms(esi)m/z:315.1[m+h]+。326、c.(r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽。在0℃向(s)-n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.2m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(12.6當量)。在25℃將該混合物攪拌2h。在減壓下濃縮該混合物及殘余物以石油醚研磨，過濾并在減壓下干燥以提供(r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(定量產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.00-9.17(m,3h),8.72-8.71(m,1h),8.18(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),7.66(dd,j＝4.4,8.0hz,1h),5.84-5.75(m,1h)。lcms(esi)m/z:211.0[m+h]+。327、d.(s)-2-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸。向5-氨基-4-[(2s)-5-溴-1-氧代-異吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁基酯(1.0當量)及二環(huán)己基(3-二環(huán)己基膦?；?雙四氟硼酸鏻(1.0當量)于dmf(0.5m)中的溶液添加水(2.0當量)、乙酸鈀(0.1當量)及k2co3(1.5當量)。該懸浮液在真空下脫氣并用一氧化碳沖洗數(shù)次。在一氧化碳氣氛(50psi)下在80℃將該混合物攪拌16h，然后冷卻至周圍溫度并過濾。向該濾液添加水，及水層用etoac洗。然后用12n鹽酸水溶液將該水層酸化至ph?2并用etoac萃取且經(jīng)組合的有機層用水，鹽水洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物以甲基叔丁基醚研磨并過濾以提供(2s)-2-(4-叔丁氧基-1-氨基甲?；?4-氧代-丁基)-1-氧代-異吲哚啉-5-羧酸(44.2％產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:385.1[m+na]+。328、e.5-氨基-4-(5-(((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(s)-叔丁基酯。向(s)-2-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)及(r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(1.0當量)于dmf(0.28m)中的溶液添加hatu(1.2當量)及dipea(3.0當量)。在25℃將該混合物攪拌2h及然后在減壓下濃縮。殘余物是通過制備型hplc(40至70％乙腈+0.2％甲酸于水中，歷時13min)純化并在減壓下濃縮含有產(chǎn)物的洗脫份以提供5-氨基-4-(5-(((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(s)-叔丁基酯(52.0％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.62(d,j＝8.8hz,1h),8.67(dd,j＝1.2,4.4hz,1h),8.13(s,1h),8.10(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.58-7.55(m,2h),7.20(s,1h),6.59-6.51(m,1h),4.75(dd,j＝3.6,10.0hz,1h),4.67-4.63(m,1h),4.54-4.49(m,1h),2.19-2.15(m,3h),2.07-1.95(m,1h),1.32(s,9h)。lcms(esi)m/z:555.2[m+h]+。329、f.n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。5-氨基-4-(5-(((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸(s)-叔丁基酯(1.0當量)、苯磺酸(2.5當量)于乙腈(0.18m)中的混合物是經(jīng)脫氣并用氮沖洗3次及然后在60℃在氮氣氛下將該混合物攪拌12h。濃縮該混合物及然后用dcm稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮濾液。殘余物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(58.6％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),9.70(d,j＝8.8hz,1h),8.67(dd,j＝1.2,4.4hz,1h),8.14(s,1h),8.10(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.57(dd,j＝4.4,8.0hz,1h),6.55(q,j＝8.0hz,1h),5.14(dd,j＝5.2,13.2hz,1h),4.54-4.37(m,2h),2.96-2.87(m,1h),2.63(s,1h),2.41-2.38(m,1h),2.07-1.99(m,1h)。lcms(esi)m/z:481.1[m+h]+。330、實施例28：n-((r)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺331、332、a.(s,e)-n-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。向3-氯-5-氟吡啶甲醛(1.0當量)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.5當量)于dcm(0.34m)中的溶液添加cuso4(2.0當量)。在周圍溫度將該混合物攪拌12h。過濾該混合物，在減壓下濃縮，及然后通過硅膠層析術(shù)(0至8％?etoac于石油醚中)純化以提供(s,e)-n-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(90.0％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.61(d,j＝2.4hz,1h),7.62(dd,j＝2.4hz,7.6hz,1h),1.33(s,9h)。lcms(esi)m/z?262.9[m+h]+。333、b.(s)-n-((r)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在-60℃向(s,e)-n-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.26m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.2當量)并將該混合物攪拌0.5h。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(1.6當量)并在-60℃下將該混合物攪拌3h。將該混合物升溫至-10℃，攪拌12h，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅，并用etoac萃取。經(jīng)組合的有機層是經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮濾液。殘余物是通過標準方法純化以提供(s)-n-((r)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(20.0％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.4hz,1h),7.49(dd,j＝2.4hz,7.6hz,1h),5.36-5.29(m,1h),5.13(d,j＝8.8hz,1h),1.22(s,9h)。lcms(esi)m/z:332.9[m+h]+。334、c.(r)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽。向(s)-n-((r)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.09m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(7.5當量)。在15℃將該混合物攪拌1h。在減壓下濃縮該混合物以提供(r)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(96.6％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cd3od)δ8.69(d,j＝2.4hz,1h),8.12(dd,j＝2.4hz,8.0hz,1h),5.93(q,j＝6.4hz,1h)。lcms(esi)m/z:228.9[m+h]+。335、d.n-((r)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。向(r)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(1.0當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)于dmf(0.13m)中的溶液添加dipea(5.0當量)及hatu(1.2當量)。在25℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(45.1％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),9.70(d,j＝8.4hz,1h),8.75(d,j＝2.0hz,1h),8.29(dd,j＝2.4hz,8.4hz,1h),8.13(s,1h),8.02(t,j＝3.2hz,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),6.57-6.49(m,1h),5.14(dd,j＝5.2hz,13.2hz,1h),4.52(d,j＝17.6hz,1h),4.40(d,j＝17.6hz,1h),2.96-2.87(m,1h),2.63-2.59(m,1h),2.45-2.40(m,1h),2.04-2.03(m,1h)。lcms(esi)m/z:499.0[m+h]+。336、實施例29：n-((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺337、338、a.(s,e)-n-((3,5-二氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。向3,5-二氯吡啶甲醛(1.0當量)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.5當量)于dcm(0.61m)中的溶液添加cuso4(2.0當量)。在周圍溫度將該混合物攪拌12h。過濾該混合物，在減壓下濃縮，及然后通過硅膠層析術(shù)(0至8％?etoac于石油醚中)純化以提供(s,e)-n-((3,5-二氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(47.3％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),8.67(d,j＝2.0hz,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),1.33(s,9h)。lcms(esi)m/z278.9[m+h]+。339、b.(s)-n-((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在-60℃向(s,e)-n-((3,5-二氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.24m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.2當量)并將該混合物攪拌0.5h。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(1.5當量)并在-60℃將該混合物攪拌3h。將該混合物升溫至-10℃并將其攪拌12h，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅，并用etoac萃取。經(jīng)組合的有機層是經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮濾液。殘余物是通過標準方法純化以提供(s)-n-((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(29.9％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ8.52(d,j＝2.4hz,1h),7.82(d,j＝2.0hz,1h),5.44-5.37(m,1h),5.23(d,j＝8.8hz,1h),1.32(s,9h)。lcms(esi)m/z:349.1[m+h]+。340、c.(r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽。向(s)-n-((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.3m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(40.0當量)。在15℃將該混合物攪拌1h。在減壓下濃縮該混合物以提供(r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(定量產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.17(s,2h),8.84(d,j＝2.0hz,1h),8.53(d,j＝2.0hz,1h),5.82(q,j＝6.8hz,1h)。lcms(esi)m/z:244.9[m+h]+。341、d.n-((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。向(r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(1.0當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)于dmf(0.42m)中的溶液添加dipea(4.7當量)及hatu(1.1當量)。在25℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(54.3％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),9.73(d,j＝8.4hz,1h),8.77(s,1h),8.43(s,1h),8.13(s,1h),8.02(dd,j＝4.0hz,7.2hz,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),6.55-6.47(m,1h),5.15(dd,j＝5.2hz,13.2hz,1h),4.52(d,j＝17.6hz,1h),4.40(d,j＝17.6hz,1h),2.97-2.87(m,1h),2.63-2.59(m,1h),2.45-2.40(m,1h),2.04-2.01(m,1h)。lcms(esi)m/z:515.0[m+h]+。342、實施例30：n-((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺343、344、a.(s)-5-氨基-4-(5-(((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁基酯。向(s)-2-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(本文描述的制劑，1.0當量)及(r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(本文描述的制劑，1.0當量)于dmf(0.26m)中的溶液添加hatu(1.2當量)及dipea(3.0當量)。在25℃將該混合物攪拌12h及然后在減壓下濃縮。殘余物是通過制備型hplc(45至75％乙腈+0.2％甲酸于水中，歷時15min)純化并在減壓下濃縮含有產(chǎn)物的洗脫份以提供(s)-5-氨基-4-(5-(((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁基酯(59.5％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.78(d,j＝8.8hz,1h),8.67(d,j＝1.6hz,1h),8.29(dd,j＝1.6,9.6hz,1h),8.14(s,1h),8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.60(s,1h),7.22(s,1h),6.42-6.38(m,1h),4.77-4.50(m,1h),4.67-4.63(m,3h),2.17-2.15(m,3h),2.02-2.01(m,1h),1.32(s,9h)。lcms(esi)m/z:573.2[m+h]+。345、b.n-((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。在60℃在氮氣氛下將(s)-5-氨基-4-(5-(((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁基酯(1.0當量)及苯磺酸(2.5當量)于乙腈(0.18m)中的混合物攪拌12h。濃縮該混合物，用dcm稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗。有機層是經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。殘余物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(72.7％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),9.81(d,j＝8.8hz,1h),8.67(s,1h),8.31-8.30(m,1h),8.15(s,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),6.43-6.39(m,1h),5.18-5.11(m,1h),4.55-4.39(m,2h),2.97-2.90(m,1h),2.63-2.58(m,1h),2.45-2.33(m,1h),2.05-2.04(m,1h)。lcms(esi)m/z:499.2[m+h]+。346、實施例31：n-((r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺鹽酸鹽347、348、a.3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶甲腈。向3-氯-5-(氯甲基)吡啶甲腈(1.0當量)于乙腈(0.4m)中的溶液添加二甲基胺鹽酸鹽(2.0當量)及k2co3(3.0當量)。在55℃將所得混合物攪拌12h，及然后過濾。在減壓下濃縮濾液。殘余物是通過硅膠層析術(shù)(0至25％etoac于石油醚中)純化以提供3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶甲腈(84.0％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(s,1h),7.90(s,1h),3.52(s,2h),2.29(s,6h)。lcms(esi)m/z:195.9[m+h]+。349、b.3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶甲酸鹽酸鹽。向3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶甲腈(1.0當量)于etoh(0.8m)中的溶液添加氫氧化鈉(5.0當量)于水(0.8m)中的水溶液。在90℃將所得混合物攪拌12h。用鹽酸水溶液將該反應(yīng)混合物的ph調(diào)節(jié)至1。在減壓下濃縮該混合物。將殘余物懸浮于甲醇中，過濾并在減壓下濃縮以提供呈白色固體的3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶甲酸鹽酸鹽(定量產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:215.0[m+h]+。350、c.3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)-n-甲氧基-n-甲基吡啶甲酰胺。向3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶甲酸鹽酸鹽(1.0當量)于dcm(0.22m)中的混合物添加n,o-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.6當量)、4-甲基嗎啉(10.0當量)、hobt(1.0當量)及edci(1.7當量)。在15℃將所得混合物攪拌12h。該混合物用dcm稀釋，過濾并在減壓下濃縮濾液。殘余物是通過標準方法純化以提供3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)-n-甲氧基-n-甲基吡啶甲酰胺(47.2％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),7.69(s,1h),3.49(s,3h),3.38(s,2h),3.33(s,3h),2.19(s,6h)。lcms(esi)m/z:258.0[m+h]+。351、d.3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶甲醛。在氮氣氛下在-70℃向3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)-n-甲氧基-n-甲基吡啶甲酰胺(1.0當量)于thf(0.29m)中的溶液添加氫化鋁鋰于thf中的2.4m溶液(1.0當量)。在氮氣氛下在-70℃將所得混合物攪拌4h。該混合物在-70℃用氯化銨的飽和水溶液淬滅。該混合物用dcm稀釋并在10℃攪拌30min。過濾該混合物并在減壓下濃縮濾液以產(chǎn)生3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶甲醛(47.2％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ10.33(s,1h),8.65(d,j＝1.6hz,1h),7.87(s,1h),2.74(s,2h),2.30(s,6h)。lcms(esi)m/z:198.9[m+h]+。352、e.(s,e)-n-((3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。向3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶甲醛(1.0當量)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.36m)中的溶液添加cs2co3(2.0當量)。在周圍溫度將該混合物攪拌12h。過濾該混合物，在減壓下濃縮，及然后通過標準方法純化以提供(s,e)-n-((3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(s,1h),8.52(s,1h),7.76(d,j＝1.6hz,1h),3.42(s,2h),2.20(s,6h),1.24(s,9h)。lcms(esi)m/z?302.0[m+h]+。353、f.(s)-n-((r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在-60℃向(s,e)-n-((3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.28m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.20當量)并將該混合物攪拌10min。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.0當量)并在-60℃將該混合物攪拌2h。將該混合物升溫至-20℃并將其攪拌12h，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅，并用etoac萃取。經(jīng)組合的有機層是經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾有機層并在減壓下濃縮濾液。殘余物是通過標準方法純化以提供(s)-n-((r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(43.2％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(s,1h),7.74(s,1h),5.38-5.31(m,1h),5.28(d,j＝8.4hz,1h),3.39(s,2h),2.21(s,6h),1.23(s,9h)。lcms(esi)m/z:372.0[m+h]+。354、g.(r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺二鹽酸鹽。向(s)-n-((r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于etoac(0.14m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(16.8當量)。在15℃將該混合物攪拌1h并過濾該等固體以提供(r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺二鹽酸鹽(88.2％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.53(s,1h),9.18(s,2h),8.96(d,j＝1.6hz,1h),8.51(s,1h),5.85(q,j＝6.8hz,1h),2.43(s,2h),2.73(s,6h)。lcms(esi)m/z:267.9[m+h]+。355、h。n-((r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺鹽酸鹽。向(r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺二鹽酸鹽(1.0當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)于dmf(0.14m)中的溶液添加dipea(5.0當量)及hatu(1.2當量)。在25℃下將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供n-((r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺鹽酸鹽(61.1％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.25(s,1h),11.01(s,1h),9.73(d,j＝8.8hz,1h),8.86(s,1h),8.41(s,1h),8.15(s,1h),8.04(t,j＝7.2hz,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),6.62-6.54(m,1h),5.15(dd,j＝5.2hz,13.6hz,1h),4.53(d,j＝17.6hz,1h),4.42(s,2h),4.38(d,j＝4.0hz,1h),2.97-2.88(m,1h),2.74(t,j＝3.2hz,6h),2.63-2.59(m,1h),2.45-2.38(m,1h),2.08-2.02(m,1h)。lcms(esi)m/z:538.3.0[m+h]+。356、實施例32：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(2-嗎啉基苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺357、358、a.(s,e)-2-甲基-n-(2-嗎啉基苯亞甲基)丙烷-2-亞磺酰胺。向(s,e)-2-甲基-n-(2-嗎啉基苯亞甲基)丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)及(s)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.36m)中的溶液添加四乙氧基鈦(2.0當量)。在60℃將該混合物攪拌12h。過濾該混合物，在減壓下濃縮，及然后通過標準方法純化以提供(s,e)-2-甲基-n-(2-嗎啉基苯亞甲基)丙烷-2-亞磺酰胺。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),7.97(dd,j＝1.6,7.6hz,1h),7.50-7.46(m,1h),7.17-7.12(m,2h),3.92-3.89(m,4h),3.01-2.99(m,4h),1.27(s,9h)。lcms(esi)m/z?295.0[m+h]+。359、b.(s)-n-((r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。在-70℃向(s,e)-2-甲基-n-(2-嗎啉基苯亞甲基)丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于thf(0.45m)中的溶液添加二氟三苯基硅酸四丁基銨(0.20當量)并將該混合物攪拌0.5h。滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(2.0當量)并在-70℃將該混合物攪拌0.5h。將該混合物升溫至0℃，攪拌2h，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅，并用etoac萃取。經(jīng)組合的有機層是經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮濾液。殘余物是通過標準方法純化以提供(s)-n-((r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(4.1％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42-7.36(m,3h),7.27-7.23(m,1h),5.64(t,j＝8.4hz,1h),4.61(d,j＝7.2hz,1h),3.89(s,4h),3.00-2.90(m,4h),1.27(s,9h)。lcms(esi)m/z:365.3.0[m+h]+。360、c.(r)-2,2,2-三氟-1-(2-嗎啉基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽。向(s)-n-((r)-1-(3-氯-5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.0當量)于dcm(0.18m)中的溶液添加鹽酸于etoac中的4m溶液(22.2當量)。在15℃將該混合物攪拌1h并過濾該等固體以提供(r)-2,2,2-三氟-1-(2-嗎啉基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(定量產(chǎn)率)。lcms(esi)m/z:261.3[m+h]+。361、d.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(2-嗎啉基苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺。向(r)-2,2,2-三氟-1-(2-嗎啉基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(1.0當量)及2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(1.0當量)于dmf(0.28m)中的溶液添加dipea(3.0當量)及hatu(1.2當量)。在25℃將該混合物攪拌12h。該反應(yīng)混合物是通過標準方法純化以提供2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-n-((r)-2,2,2-三氟-1-(2-嗎啉基苯基)乙基)異吲哚啉-5-羧酰胺(38.5％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),9.57(d,j＝9.6hz,1h),8.09(s,1h),8.00(d,j＝7.6hz,1h),7.86-7.82(m,2h),7.45-7.39(m,2h),7.31-7.29(m,1h),6.94(t,j＝9.2hz,1h),5.14(dd,j＝4.8,13.2hz,1h),4.50-4.38(m,2h),3.85-3.81(m,2h),3.75-3.71(m,2h),2.98-2.95(m,3h),2.70-2.67(m,2h),2.65-2.63(m,1h),2.50-2.40(m,1h),2.07-2.01(m,1h)。lcms(esi)m/z:531.2[m+h]+。362、實施例33：n-((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺363、364、a.(s)-5-氨基-4-(5-(((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁基酯。向(s)-2-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酸(本文描述的制劑，1.0當量)及(r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽(本文描述的制劑，1.0當量)于dmf(0.20m)中的溶液添加hatu(1.2當量)及dipea(3.0當量)。將該混合物在25℃攪拌12h及然后在減壓下濃縮。殘余物是通過制備型hplc(40至55％乙腈+0.2％甲酸于水中，歷時24min)純化并在減壓下濃縮含有產(chǎn)物的洗脫份，提供(s)-5-氨基-4-(5-(((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁基酯(77.6％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.68(d,j＝8.8hz,1h),8.77(d,j＝2.4hz,1h),8.44(s,1h),8.13(d,j＝6.0hz,1h),8.02-7.99(m,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.60(s,1h),7.21(s,1h),6.55-6.47(m,1h),4.77-4.76(m,1h),4.75-4.50(m,2h),2.17-2.15(m,1h),2.08-2.01(m,1h),1.33(s,9h)。lcms(esi)m/z:589.2[m+h]+。365、b.n-((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺。在60℃在氮氣氛下將(s)-5-氨基-4-(5-(((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基甲?；?-1-氧代異吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁基酯(1.0當量)及苯磺酸(2.5當量)于乙腈(0.18m)中的混合物攪拌12h。濃縮該混合物，用dcm稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗。有機層是經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮濾液。殘余物是通過標準方法純化，提供n-((r)-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-((s)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-羧酰胺(50.0％產(chǎn)率)。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),9.73(d,j＝8.8hz,1h),8.77(d,j＝2.0hz,1h),8.43(d,j＝2.0hz,1h),8.14(s,1h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),6.54-6.50(m,1h),5.17-5.13(m,1h),4.54-4.38(m,2h),2.97-2.92(m,1h),2.64-2.59(m,1h),2.45-2.41(m,1h),2.05-2.03(m,1h)。lcms(esi)m/z:515.2[m+h]+。366、分析367、ck1α降解分析368、ck1αepl分析。下列是可用于測定異吲哚啉酮羧酰胺化合物于細胞系(例如mds-l細胞系)中的ck1α降解活性的分析實施例。369、將穩(wěn)定表達增強的prolabel(epl)標記的ck1α的mds-l細胞分配至經(jīng)化合物預(yù)點樣的384孔盤(目錄編號3712,corning)內(nèi)。化合物是在10點劑量反應(yīng)曲線中使用于10μm開始并下降至于dmso中的0.0005μm的3倍稀釋劑由聲學分配器(來自edc?biosystems的ats聲學傳遞系統(tǒng))分配至384孔內(nèi)。每孔分配含有5000個細胞的二十五微升的培養(yǎng)基(rpmi?1640+20％經(jīng)熱滅活的fbs+1x?bme+2μg/ml嘌呤霉素+200μg/ml潮霉素)。在37℃以5％?co2將分析盤培養(yǎng)指定時間。在不同時間點，將25μl?incell?huntertm檢測試劑工作溶液(目錄編號96-0002,discoverx,fremont,ca)添加至各孔并在室溫培養(yǎng)30min，避光保護。30min后，在pherastar亮度計(bmg?labtech,cary,nc)上對發(fā)光進行讀數(shù)。使用活性庫(activitybase)(idbs,alameda,ca)處理并評估對照ck1α破壞曲線的所有百分率及然后合并結(jié)果并使用活性庫(idbs)制圖。370、將經(jīng)化合物處理的孔中的ck1α濃度標準化至dmso對照的濃度并表示為對照的百分率(poc)(y)。使用四參數(shù)對數(shù)模型(s型劑量反應(yīng)模型)以測定該化合物的dc50及ec50，使用下列等式：371、y＝(a+((b-a)/(1+((c/x)^d))))372、a＝y(tǒng)min(如通過曲線擬合測定，應(yīng)化合物治療而標準化至dmso對照的最低ck1α濃度)373、b＝y(tǒng)max(dmso對照中的ck1α濃度)374、c＝ec50375、d＝希爾斜率(hill?slope)376、x＝化合物濃度377、ec50＝當y＝(ymax-ymin)/2時，化合物的濃度378、dc50＝當y＝50％?dmso對照(50％?ck1α降解)時，該化合物的濃度379、y＝標準化至dmso對照的ck1α蛋白濃度380、應(yīng)化合物治療而標準化至dmso對照的最低測量ck1α濃度(稱為y值)是用于表征該化合物介導(dǎo)的ck1α降解效率。381、表1中的異吲哚啉酮羧酰胺化合物的各者是在mds-l?ck1αepl降解分析中測試，并于其中發(fā)現(xiàn)具有活性。顯示表1中的所有化合物具有dmso對照的dc50<1μm及y<50％。382、基于細胞的分析383、oci-aml2細胞增殖分析。下列為可用于測定ck1α降解異吲哚啉酮羧酰胺化合物在處理后120h在aml細胞系(例如，oci-aml2細胞系(dsmz:目錄編號acc-99))或mv-4-11細胞系(atcc:目錄編號crl-9591)中的抗增殖活性的分析的實施例。將接種密度(每孔2000個細胞)優(yōu)化以在384孔盤中確保分析線性。384、經(jīng)由hp300數(shù)位分配器以10點稀釋方式將漸增濃度的測試化合物(0至10μm，半對數(shù)間隔)點樣至空384孔盤內(nèi)。dmso濃度針對0.1％?dmso的最終分析濃度保持恒定。在測試前，使細胞在具有10％?fbs(hyclone)的培養(yǎng)基(mem用于oci-aml2細胞系，imdm用于mv-4-11細胞系)中生長并在培養(yǎng)瓶中擴增以提供足量的起始材料。然后在50μl體積內(nèi)將細胞稀釋至每孔2000個細胞，并直接添加至經(jīng)該化合物點樣的384孔盤。讓細胞在5％?co2中在37℃生長120h。將細胞曝露于化合物120h后，經(jīng)由cell發(fā)光細胞存活率分析在1體積:2體積比率下根據(jù)制造商的說明(promega公司，madison,wi)通過定量由存在的腺苷-5'-三磷酸鹽(atp)產(chǎn)生的發(fā)光程度并讀取發(fā)光進行評定活細胞數(shù)量。所有生長抑制曲線是使用活性庫(idbs,alameda,ca)處理并評估。細胞存活率ic50值是使用四參數(shù)對數(shù)模型(s型劑量反應(yīng)模型)計算：385、y＝(a+((b-a)/(1+((c/x)^d))))386、其中：387、a＝y(tǒng)min388、b＝y(tǒng)max389、c＝ec50390、d＝希爾斜率391、ic50＝當y＝50％?dmso對照時，該化合物的濃度392、y＝作為發(fā)光單位測量的細胞存活率，及393、x＝化合物的濃度。394、異吲哚啉酮羧酰胺化合物已在或?qū)⒃诨诩毎姆治鲋袦y試，且已顯示或?qū)@示作為aml細胞生長的抑制劑是有效的。395、活體內(nèi)分析396、mv4-11或oci-aml2?aml異種移植模型。根據(jù)制造商的說明在培養(yǎng)基中培養(yǎng)mv4-11(atcc)或oci?aml2(dsmz)細胞系。這些細胞系是經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)以使用攜載發(fā)綠光海腎熒光素酶轉(zhuǎn)基因的redifecttm綠色海腎-嘌呤霉素慢病毒顆粒在穩(wěn)定ubc啟動子的控制下表達熒光素酶。397、為建立活體內(nèi)效用擴散的異種移植模型，對雌性nsg小鼠(jackson實驗室)靜脈內(nèi)注射5x106個細胞/小鼠。針對oci-aml2或mv4-11分別在第5天或第14天，通過ivis?lumina成像系統(tǒng)測量生物發(fā)光并將動物隨機分為治療組。治療在隨機分組當日開始并持續(xù)長達3周。動物是使用ivis?lumina成像系統(tǒng)針對疾病進展一周一次成像及針對存活作為研究端點進行監(jiān)測。398、腫瘤生長抑制(tgi)是使用下式計算：tgi＝最終時間點的媒劑組的生物發(fā)光光子值-開始時間點的媒劑組的生物發(fā)光光子值＝100％生長。就各組而言，自最終生物發(fā)光光子值減去開始生物發(fā)光光子值并相較于媒劑對照100％生長。399、ck1α降解模型。就pk-pd分析而言，對動物后肋皮下接種腫瘤細胞。接種后四周，使用lcd數(shù)位卡尺以mm測量腫瘤尺寸并計算腫瘤體積(寬度2x長度/2并以mm3表示)。倘若腫瘤體積達成約500mm3，則將動物隨機分為治療組。動物接受單劑量或5個每日劑量的媒劑(5％吐溫80于25mm檸檬酸鹽緩沖劑ph?3.0中)、測試物品或陽性對照(ara-c?50mg/kg?qd)及在最后劑量后的0.5h至48h內(nèi)的時間點下對腫瘤及血液樣本進行采樣用于評定藥物動力學及藥效學端點。藥效學端點包括ck1α濃度的測量以評定ck1α降解，并經(jīng)由西方墨點法裂解半胱天冬酶3，作為凋亡誘導(dǎo)的量度。400、可用于本文描述的異種移植分析中的細胞系包括aml細胞系，例如，mv4-11、oci-aml2、molm-13及hnt-34。401、異吲哚啉酮羧酰胺化合物已在或?qū)⒃诒疚拿枋龅腶ml異種移植模型中測試，且已顯示或?qū)@示在該等模型中作為aml的治療是有效的。402、活性表403、表1中的異吲哚啉酮羧酰胺化合物的各者是在分析的一或多者(例如，epl?ck1α降解分析)中測試，且發(fā)現(xiàn)于其中具有活性。顯示表1中的所有化合物具有<1μm的dc50及<dmso對照的50％的y值，及一些化合物具有由c：dc50≤0.10μm指示的dc50值，一些具有由b：0.10μm<dc50≤0.50μm指示的dc50值，及其他由a：0.50μm<dc50≤1.0μm指示的dc50值。404、另外，顯示該等化合物具有<dmso對照的50％的ck1α降解效用y值，及一些化合物具有0<y≤20％的y值(顯示為*)，一些化合物具有20％<y≤35％的y值(顯示為**)，及其他具有35％<y<50％的y值(顯示為***)。405、表1：406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、本文已引用許多參考文獻，其等的公開內(nèi)容是以全文引用的方式并入本文中。460、綜上所述，本發(fā)明包括但不限于以下項：461、1、一種式(i)化合物：462、463、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體，464、其中：465、r1是c1-3烷基或c1-3氟烷基；466、r2是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-6烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3-10環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的3至6元雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c6-10芳基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的5至10元雜芳基；467、r3是h；468、r4是鹵素；及469、n是0至3。470、2、如項1的化合物，其中該化合物是式(ii)化合物：471、472、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。473、3、如項1的化合物，其中該化合物是式(iii)化合物：474、475、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。476、4、如項1的化合物，其中該化合物是式(iv)化合物：477、478、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。479、5、如項1的化合物，其中該化合物是式(v)化合物：480、481、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。482、6、如項1的化合物，其中該化合物是式(vi)化合物：483、484、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。485、7、如項1的化合物，其中該化合物是式(vii)化合物：486、487、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。488、8、如項1的化合物，其中該化合物是式(viii)化合物：489、490、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。491、9、如項1的化合物，其中該化合物是式(ix)化合物：492、493、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。494、10、如項1的化合物，其中該化合物是式(x)化合物：495、496、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。497、11、如項1的化合物，其中該化合物是式(xi)化合物：498、499、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。500、12、如項1至11中任一項的化合物，其中r1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、ch2f、chf2、cf3、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3、chfc?h3、cf2ch3或cf2cf3。501、13、如項1至12中任一項的化合物，其中r1是甲基、乙基、異丙基、chf2、cf3、ch2cf3或cf2ch3。502、14、如項1至13中任一項的化合物，其中r2是經(jīng)一或多個選自以下的取代基取代：鹵素、cn、or’、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)；其中各r’是獨立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3-6環(huán)烷基及苯基。503、15、如項1至14中任一項的化合物，其中r2是經(jīng)一或多個選自以下的取代基取代：f、cl、br、cn、oh、och3、ocf3、och2ch3、o-正丙基、o-異丙基、o-正丁基、o-仲丁基、o-叔丁基、o-環(huán)丙基、o-環(huán)丁基、o-苯基、ch3、ch2ch3、cf3、ch2cf3、ch2nhch3、ch2n(c?h3)2，及-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)，其選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、ch2-氮雜環(huán)丙基、ch2-吡咯烷基、ch2-哌嗪基、ch2-哌啶基、ch2-嗎啉基及ch2(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基)，其中該-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)是任選經(jīng)一或多個f、cl或ch3取代。504、16、如項1至15中任一項的化合物，其中r2是經(jīng)一或多個選自以下的取代基取代：f、cl、cn、oh、och3、ocf3、o-異丙基、o-環(huán)丙基、o-苯基、ch3、cf3、ch2cf3、ch2n(ch3)2，及-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)，其選自嗎啉基、哌嗪基、ch2-氮雜環(huán)丙基、ch2-吡咯烷基、ch2-哌嗪基、ch2-嗎啉基及ch2(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基)，其中該-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)是任選經(jīng)一或多個f或ch3取代。505、17、如項1至16中任一項的化合物，其中r2是c1-6烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、cn及or’；c3-10環(huán)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、or’及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基；3至6元雜環(huán)基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基取代；c6-10芳基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、cn、or’、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基，及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)；或未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個獨立地選自以下的取代基取代的5至10元雜芳基：鹵素、or’及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基；其中各r’是獨立地選自h、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c1-3烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c3-6環(huán)烷基，及苯基。506、18、如項1至13及17中任一項的化合物，其中r2是c1-6烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個獨立地選自以下的取代基取代：f、cn及oh。507、19、如項18的化合物，其中r2是ch3、異丙基、叔丁基、c(ch3)2ch2oh、c(ch3)2cn或c(ch3)2cf3。508、20、如項1至13中任一項的化合物，其中r2是c3-10環(huán)烷基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個獨立地選自以下的取代基取代：f、oh、ch3、c(c?h3)2oh及cf3。509、21、如項20的化合物，其中r2是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、螺[3.5]壬基、雙環(huán)[1.1.1]戊基或螺[2.5]辛基。510、22、如項1至13中任一項的化合物，其中r2是3至6元雜環(huán)基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個ch3及ch2cf3取代。511、23、如項22的化合物，其中r2是氧雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基或哌啶基。512、24、如項1至13中任一項的化合物，其中r2是c6-10芳基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個獨立地選自以下的取代基取代：f、cl、cn、oh、och3、ocf3、o-異丙基、o-環(huán)丙基、o-苯基、ch3、cf3及ch2n(ch3)2；及-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)，其選自哌嗪基、嗎啉基、ch2-氮雜環(huán)丙基、ch2-吡咯烷基、ch2-哌嗪基、ch2-嗎啉基及ch2(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基)，其中該-(c0-3烷基)(3至6元雜環(huán)基)是任選經(jīng)一或多個f或ch3取代。513、25、如項24的化合物，其中r2是苯基。514、26、如項1至13中任一項的化合物，其中r2是5至10元雜芳基，其未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個獨立地選自以下的取代基取代：f、cl、och3、ch3、cf3及ch2n(ch3)2。515、27、如項1至13及26中任一項的化合物，其中r2是吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。516、28、如項1至27中任一項的化合物，其中r4是f或cl。517、29、如項1至28中任一項的化合物，其中n是0、1或2。518、30、一種來自表1的化合物或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體。519、31、一種藥物組合物，其包含有效量的如項1至30中任一項的化合物，或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、同位素體或立體異構(gòu)體，及藥物上可接受的載劑、賦形劑或媒劑。520、32、一種用于治療或預(yù)防急性骨髓性白血病的方法，該方法包括向有此需要的個體投與有效量的如項1至30中任一項的化合物。521、33、一種用于治療或預(yù)防急性骨髓性白血病的方法，該方法包括向有此需要的個體投與有效量的如項31的藥物組合物。522、34、如項32至33中任一項的方法，其中該急性骨髓性白血病是新診斷的急性骨髓性白血病。523、35、如項32至33中任一項的方法，其中該急性骨髓性白血病是復(fù)發(fā)性、難治性或?qū)α曋煼ㄓ锌剐缘摹?24、36、一種用于降低ck1α蛋白濃度的方法，該方法包括使細胞與有效量的如項1至30中任一項的化合物接觸。525、37、如項36的方法，其中該細胞系于個體中。526、38、如項1至30中任一項的化合物或如項31的藥物組合物，其用作藥物。527、39、如項1至30中任一項的化合物，其用于治療或預(yù)防急性骨髓性白血病的方法中，該方法包括向有此需要的個體投與有效量的該化合物。528、40、如項31的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防急性骨髓性白血病的方法中，該方法包括向有此需要的個體投與有效量的該藥物組合物。529、41、如項39使用的化合物或如項40使用的藥物組合物，其中該急性骨髓性白血病是新診斷的急性骨髓性白血病。530、42、如項39使用的化合物或如項40使用的藥物組合物，其中該急性骨髓性白血病是復(fù)發(fā)性、難治性或?qū)α曋煼ㄓ锌剐缘摹?31、43、一種用于降低離體或活體外細胞中ck1α蛋白濃度的方法，該方法包括使細胞與有效量的如項1至30中任一項的化合物接觸。當前第1頁12當前第1頁12