本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、阿托伐他汀鈣(atorvastatin?calcium)，是一種血脂調(diào)節(jié)藥，主要作用部位在肝臟，可減少膽固醇的合成，增加低密度脂蛋白受體合成，使總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。

2、阿托伐他汀鈣化學(xué)名為(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨甲?；?-5-異丙基吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣三水合物，結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、阿托伐他汀鈣由關(guān)鍵中間體縮合物脫保護(hù)、水解、成鹽制備。

5、阿托伐他汀鈣中間體縮合物即上文所提到關(guān)鍵中間體縮合物，其化學(xué)名為(4r,6r)-2-[6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-異丙酯-3-苯基-4-(苯基氨甲?；?吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4-基]乙酸叔丁酯，結(jié)構(gòu)式如下：

6、

7、阿托伐他汀鈣中間體縮合物由母核m4和側(cè)鏈a9縮合制備，反應(yīng)式如下：

8、

9、現(xiàn)有阿托伐他汀鈣中間體的制備方法的反應(yīng)效率、產(chǎn)物收率以及安全環(huán)保性均有待進(jìn)一步提高，生產(chǎn)成本有待降低。例如專利cn106938996a使用正庚烷/四氫呋喃混合溶劑加熱回流反應(yīng)30～50h，濃縮除去混合溶劑，加乙醇/水析晶，制備縮合物，收率80～85％。專利cn106397296a使用環(huán)己烷、甲苯、環(huán)己烷/甲苯混合溶劑加熱90～98℃回流20h，濃縮除去混合溶劑，加乙酸乙酯溶解，用堿水洗滌，再用鹽水洗滌，干燥，濃縮除去乙酸乙酯，用異丙醇帶蒸三次，加異丙醇/水析晶，制備縮合物，收率85～91％。cn104151286a使用甲苯、二甲苯/庚烷/四氫呋喃混合溶劑加熱90～110℃回流10h，降溫，用酸水洗滌，濃縮除去混合溶劑，加入乙醇/環(huán)己烷析晶，制備縮合物，收率77～85％。專利cn102344401a使用正庚烷/四氫呋喃混合溶劑加熱80～100℃回流分水反應(yīng)20～40h，濃縮除去混合溶劑，加甲醇結(jié)晶，制備縮合物，收率92％。專利cn102311376a使用正庚烷/四氫呋喃/甲苯混合溶劑加熱85～92℃回流反應(yīng)20～24h，濃縮除去混合溶劑，加乙酸乙酯溶解，用堿水洗滌，再用鹽水洗滌，干燥，濃縮除去乙酸乙酯，用異丙醇帶蒸三次，加異丙醇/水析晶，制備縮合物，收率71～75％。專利cn102127060a使用甲苯/正庚烷混合溶劑110～120℃恒溫回流分水反應(yīng)12～14h，濃縮除去混合溶劑，加乙酸乙酯溶解，用堿水洗滌，再用鹽水洗滌，干燥，脫色，濃縮除去乙酸乙酯，加異丙醇結(jié)晶，用異丙醇重結(jié)晶，制備縮合物，收率84.8～92.9％，gc純度96.8～98.6％。專利cn101429195a使用正戊烷/異丙醚、正戊烷/甲基叔丁基醚、正己烷/2-甲基四氫呋喃、正庚烷/正丁醚混合溶劑加熱到70～110℃回流恒沸帶水，濃縮除去混合溶劑，用水/異丙醇重結(jié)晶，制備縮合物，收率70～75％。以上現(xiàn)有技術(shù)均使用烴類混合溶劑作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時(shí)間長，后處理復(fù)雜，成本高，不利于安全環(huán)保。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)效率高，后處理簡單，成本低，安全環(huán)保，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的阿托伐他汀鈣中間體的制備方法。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

3、一種阿托伐他汀鈣中間體的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

4、(1)向反應(yīng)容器中加入異丙醇、特戊酸和側(cè)鏈a9，20～30℃下混合反應(yīng)；

5、(2)向步驟(1)的反應(yīng)液中加入母核m4和催化劑，80～82℃下常壓蒸餾反應(yīng)，所述催化劑為四丁基氟化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨，四丁基氟化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨中的一種或多種；

6、(3)向步驟(2)的反應(yīng)液中加入水，降溫結(jié)晶，晶體即為所述阿托伐他汀鈣中間體，

7、所述側(cè)鏈a9的結(jié)構(gòu)式為：所述母核m4的結(jié)構(gòu)式為：所述阿托伐他汀鈣中間體的結(jié)構(gòu)式為：

8、本發(fā)明異丙醇作為反應(yīng)溶劑，在催化劑作用下反應(yīng)的同時(shí)蒸除反應(yīng)產(chǎn)生的水(80～82℃下常壓蒸餾反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)生成的水和異丙醇共沸蒸出，促進(jìn)反應(yīng)正向進(jìn)行)，相比現(xiàn)有采用烴類混合溶劑作為反應(yīng)溶劑的縮合反應(yīng)，本發(fā)明能降低反應(yīng)溫度、大大縮短反應(yīng)時(shí)間，減少副反應(yīng)的發(fā)生，降低副產(chǎn)物的量，提高產(chǎn)品質(zhì)量，在相同的溶劑體系下加水結(jié)晶(催化劑保留在母液中)，簡化后處理操作，溶液還可以回收套用。

9、優(yōu)選地，所述步驟(2)中，在進(jìn)行所述常壓蒸餾反應(yīng)的同時(shí)，向反應(yīng)液中滴加異丙醇，控制異丙醇的滴加速度與餾出液的速度一致。

10、優(yōu)選地，所述步驟(1)中異丙醇和所述步驟(2)中母核m4的配比為(4～8)ml/g，例如4ml/g、4.5ml/g、5ml/g、5.5ml/g、6ml/g、6.5ml/g、7ml/g、7.5ml/g、8ml/g。

11、優(yōu)選地，所述步驟(1)中側(cè)鏈a9和所述步驟(2)中母核m4的投料摩爾比為(0.8～1.2)：1，例如0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、1.0:1、1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1。

12、優(yōu)選地，所述步驟(1)中特戊酸和所述步驟(2)中母核m4的投料摩爾比為(0.8～1.2)：1，例如0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、1.0:1、1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1。

13、優(yōu)選地，所述步驟(1)中，先向反應(yīng)容器中加入異丙醇和特戊酸，然后滴加側(cè)鏈a9，控制滴加時(shí)間為0.5～1h。

14、優(yōu)選地，所述步驟(2)中催化劑和所述步驟(2)中母核m4的投料摩爾比為(0.01～0.2)：1。

15、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟(2)中催化劑和所述步驟(2)中母核m4的投料摩爾比為(0.05～0.2)：1。

16、再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟(2)中催化劑和所述步驟(2)中母核m4的投料摩爾比為(0.08～0.12)：1，例如0.08:1、0.09:1、0.1:1、0.11:1、0.12:1。

17、優(yōu)選地，所述步驟(2)的反應(yīng)時(shí)間為6～8h。

18、優(yōu)選地，所述步驟(3)中水和所述步驟(2)中母核m4的配比為(2～4)ml/g，例如2ml/g、2.5ml/g、3ml/g、3.5ml/g、4ml/g。

19、優(yōu)選地，所述結(jié)晶的溫度為0～10℃。

20、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述結(jié)晶的溫度為4～10℃。

21、再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述結(jié)晶的溫度為4～8℃。

22、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述結(jié)晶的溫度為4～6℃。

23、優(yōu)選地，所述結(jié)晶的時(shí)間為1～12小時(shí)。

24、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述結(jié)晶的時(shí)間為5～12小時(shí)。

25、再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述結(jié)晶的時(shí)間為8～12小時(shí)。

26、優(yōu)選地，所述步驟(3)為：將步驟(2)的反應(yīng)液降溫至0～10℃，于0～10℃下攪拌析晶1～12小時(shí)，過濾，濾餅用濃度為65～75％的異丙醇水溶液打漿，抽干，濕品于60～70℃下真空干燥至恒重。

27、由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)：

28、本發(fā)明的制備方法選擇安全性高的異丙醇作為反應(yīng)溶劑，在特戊酸存在的條件下以及在選定的催化劑的作用下，降低側(cè)鏈a9和母核m4的縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間，提供產(chǎn)品質(zhì)量和收率，后處理簡單，溶劑可回收套用，降低生產(chǎn)成本，安全環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。