本發(fā)明涉及藥品，具體涉及一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物。

背景技術(shù)：

1、癌癥，亦稱惡性腫瘤，由細(xì)胞惡性增生引發(fā)，具侵襲性和轉(zhuǎn)移性。癌癥是多種因素長期共同作用引發(fā)的基因異常疾病。當(dāng)機體受到環(huán)境中的化學(xué)、物理、病毒等致癌物質(zhì)的影響，和/或因自身遺傳、內(nèi)分泌、性別、年齡等因素的作用時，可發(fā)生一系列基因異常改變，形成惡性腫瘤。癌癥是當(dāng)前嚴(yán)重影響人類健康，威脅人類生命的主要疾病之一。癌癥已經(jīng)成為發(fā)病率僅次于心腦血管疾病的、威脅人類健康的第二大“殺手”，而其死亡率甚至超過心腦血管疾病，居于所有疾病的首位，所以抗腫瘤藥物的研究具有重大意義。

2、近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，惡性腫瘤的分子靶向治療越來越受到人們的重視。相比傳統(tǒng)的腫瘤治療方法，分子靶向治療能夠同時達(dá)到定向、定位的優(yōu)勢，減少用藥劑量，減少毒副反應(yīng)，提高療效的目的，已成為現(xiàn)代抗癌藥物的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中受體酪氨酸激酶(rtks)的過度表達(dá)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，抑制rtks的活性就能有效地抑制腫瘤。c-met是酪氨酸激酶受體家族ron亞族的一個原型成員，它是唯一已知的肝細(xì)胞生長因子(hgf)高親和力受體。正常生理條件下，hgf與c-met激酶結(jié)合后，可引起一系列生物效應(yīng)，如：促進(jìn)上皮細(xì)胞的分離，促進(jìn)胎盤的有絲分裂，調(diào)節(jié)肺、腎和乳腺的發(fā)育和結(jié)構(gòu)的形成等。然而，異常的hgf/c-met活性與腫瘤的發(fā)生、分裂、血管生成、侵襲性、轉(zhuǎn)移和耐藥性等密切相關(guān)，并在多種腫瘤組織中呈現(xiàn)異常的高表達(dá)，如肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。受體酪氨酸激酶c-met在絕大部分的癌癥中高表達(dá)并異常激活。抑制c-met激酶，可以實現(xiàn)對腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等一系列異常生理過程的抑制。因而，c-met激酶已成為一個抗腫瘤靶向治療的重要靶點。喹啉類化合物是藥物化學(xué)研究中常用的雜環(huán)化合物，在c-met激酶抑制劑中被廣泛研究，具有4-苯氧基喹啉母核的cabozantinib是第一個批準(zhǔn)上市的小分子c-met激酶抑制劑，對vegfr-2、c-kit和flt-3等激酶均有很強的抑制作用。cabozantinib的類似物foretinib目前已進(jìn)入ⅲ期臨床研究階段，臨床研究表明其對多種人腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出顯著的抑制增殖作用。另外一個4-苯氧基喹啉類化合物pamufetinib(tas-115)目前處在ⅲ期臨床階段，是一種能夠抑制c-met和vegfr-2的化合物，具有顯著的抗腫瘤活性和良好的耐受性。目前，c-met抑制劑研究中主要存在以下問題：臨床應(yīng)用毒副作用較大，臨床治療效果和藥代動力學(xué)參數(shù)不理想，口服生物利用度不高等。因此開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、安全有效的新型c-met激酶抑制劑仍舊是國內(nèi)外抗腫瘤藥物研究重點領(lǐng)域。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于設(shè)計并合成一系列新的含有一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物。經(jīng)過體外活性篩選，表明該類化合物具有抗腫瘤活性。

2、本發(fā)明提供一種具有通式(i)所示的一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，

3、

4、其中：

5、r1選自氫、c1-c10烷基、c3-c7環(huán)烷基或c1-c4烷氧基；

6、x選自1-4個相同或不同的以下取代基：氫、鹵素、c1-c6烷基、或c1-c4烷氧基；

7、ar選自c6-c10芳基或5-10元雜芳基；其中，所述雜芳基含有1-3個選自n、o或s的雜原子，并且ar被1-3個相同或不同的r2取代；

8、r2選自氫、鹵素、羥基、硝基、酯基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基硫基、c1-c6烷基磺酰基、被羥基取代或被氨基取代或被鹵代的c1-c6烷基、被羥基取代或被氨基取代或被鹵代的c1-c6烷氧基和被單或雙c1-c6烷基取代的氨基。

9、進(jìn)一步的，上述的一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，

10、r1選自氫、c1-c10烷基、c3-c7環(huán)烷基、或被鹵代的c1-c4烷基；

11、x選自1-4個相同或不同的1-4個以下取代基：氫或鹵素；

12、ar選自苯基、萘基、或5-10元雜芳基；其中，所述雜芳基含有1-3個選自n、o或s的雜原子，并且ar被1-3個相同或不同的r2取代；

13、r2選自氫、鹵素、羥基、硝基、酯基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基硫基、c1-c6烷基磺酰基、被鹵代的c1-c6烷基、被鹵代的c1-c6烷氧基和被單或雙c1-c6烷基取代的氨基。

14、進(jìn)一步的，上述的一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，

15、r1選自氫、甲基、乙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基；

16、x選自1-2個相同或不同的以下取代基：氫、氟、或氯；

17、ar選自苯基或5-6元雜芳基；其中，所述雜芳基含有1-3個選自n、o或s的雜原子，并且ar被1-3個相同或不同的r2取代；

18、r2選自氫、鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基、甲基、c1-c6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、c1-c6烷基磺?；捅粏位螂pc1-c6烷基取代的氨基。

19、進(jìn)一步的，上述的一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，

20、r1選自氫、甲基、乙基、或環(huán)丙基；

21、x選自1-2個相同或不同的以下取代基：氫、或氟；

22、ar為苯基，并且ar被1-3個相同或不同的r2取代；

23、r2選自氫、鹵素、羥基、甲氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；蚨装被?/p>

24、進(jìn)一步的，上述的一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，具有如下結(jié)構(gòu)式，但這些化合物并不意味著對本發(fā)明的任何限制：

25、

26、

27、一種藥物組合物，包含上述的一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

28、上述的任意一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作或上述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防由c-met激酶異常高表達(dá)所引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。

29、上述的任意一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作或上述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防增生性疾病的藥物中的應(yīng)用。

30、上述的任意一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作或上述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。

31、進(jìn)一步的，上述的任意一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及其藥學(xué)上接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作或上述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防胃癌、肺癌和前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。

32、而且，按照本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一些通常方法，本發(fā)明中通式(i)所示的新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物及構(gòu)型異構(gòu)體可以與酸生成藥學(xué)上可接受的鹽。可藥用加成鹽包括無機酸和有機酸加成鹽，與下列酸加成的鹽是特別優(yōu)選的：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。

33、此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。本發(fā)明衍生物的前藥是通式ⅰ的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。

34、本發(fā)明中“鹵素是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；“亞烷基”是指直鏈或支鏈的亞烷基；“環(huán)烷基”是指取代或未取代的環(huán)烷基；“芳基”是指無取代基或連有取代基的苯基；“雜芳基”是指含有一個或多個選自n、o、s雜原子的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)狀體系，環(huán)狀體系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、異噁唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等；“飽和或部分飽和的雜環(huán)基”是指含有一個或多個選自n、o、s的雜原子的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)狀體系，如吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。

35、本發(fā)明的有益效果是：

36、1、通過體外抑制人胃癌細(xì)胞mkn-45與ags、人肺腺癌細(xì)胞細(xì)胞株a549和人前列腺癌細(xì)胞pc-3活性試驗，本發(fā)明化合物對上述腫瘤細(xì)胞具有顯著抑制作用，特別用于制備治療和/或預(yù)防胃癌、肺癌和前列腺癌的藥物。

37、2、通過對c-met激酶性測試發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有顯著的抑制c-met激酶活性，特別用于制備治療和/或預(yù)防由c-met激酶異常高表達(dá)所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。

38、3、本發(fā)明的一種新型7-甲氧基-4-苯氧基喹啉-6-甲酰胺類化合物具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，大多數(shù)化合物在體外生物學(xué)活性研究中對c-met激酶具有顯著的抑制活性，并對所測試細(xì)胞具有很強的抗增殖活性。所述化合物可用于癌癥的治療和預(yù)防。