水促進(jìn)β-二羰基化合物氟化的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)的氟化方法領(lǐng)域，特別是一種以β_二羰基化合物為底物， 水促進(jìn)的清潔高效的氟化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，有機(jī)氟化學(xué)廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、材料、原子能、航空航天等各個(gè)領(lǐng)域， 成為有機(jī)氟化學(xué)的一個(gè)重要領(lǐng)域。特別在醫(yī)藥領(lǐng)域，由于氟原子和氫原子的原子半徑相近， 大小相似，當(dāng)分子中的氫原子被氟原子取代后，并不會(huì)引起該分子立體構(gòu)型的顯著變化。但 是，由于氟原子具有很大的電負(fù)性，當(dāng)氟原子取代氫原子后，往往會(huì)使原來分子的電子性質(zhì) 發(fā)生很大的改變。從分子學(xué)的水平來看，這樣的改變通常會(huì)引起分子親脂性的變化，和目標(biāo) 結(jié)構(gòu)靜電作用的變化及對(duì)一些代謝途徑的抑制作用。從生理學(xué)的水平來看，含氟藥物和一 般的藥物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的與目標(biāo)器官作用的選擇性，通常會(huì)使使用 的劑量大大降低。因此，含氟藥物的應(yīng)用研宄越來越深入。近年來，含氟藥物不斷問世，如 氧氟沙星、諾氟沙星、氟哌酸等。在醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，向有機(jī)分子中引入氟原子是開發(fā)新的抗 癌藥物、抗腫瘤藥物、抗病毒藥物、消炎藥物等的重要方向。
[0003] 氟化β-二羰基化合物是其中一種重要的含氟有機(jī)藥物中間體。1，3_二酮或者 β -酮酸酯的兩個(gè)羰基的α -氫被氟原子所取代，這一結(jié)構(gòu)在多種藥物中均有出現(xiàn)，具有顯 著的生物活性。因此，研宄一種環(huán)保高效，條件溫和的方法對(duì)二羰基化合物進(jìn)行氟化具 有重要的意義。目前β-二羰基化合物的氟化方法主要有以下幾種：
[0004] 傳統(tǒng)的方法中二羰基化合物與氟化試劑直接氟化，往往得到一氟代產(chǎn)物和二 氟代產(chǎn)物的混合物，反應(yīng)的選擇性很不好。反應(yīng)中往往需要加入氫化鈉等強(qiáng)堿做催化劑，反 應(yīng)時(shí)間也較長。
[0005] 文獻(xiàn) I (Yoshida, Μ. et al. a -Fluorination of β -dicarbonyl compounds using p-iodotoluene difluoride under neutral conditions[J]. ARKIV0C, 2003, vi : 36 ~ 42) Yoshida等人使用Tos-IF2做為氟化劑，可以選擇性的氟化β -二羰基化合物，得到一氟代 的產(chǎn)物。該方法選擇性很高，最終沒有二氟代的產(chǎn)物生成。但是氟化劑Tos-IF#ij備過程 困難，操作復(fù)雜，難以大規(guī)模生產(chǎn)。
[0006] 文獻(xiàn) 2 (Stavber G，Zupan M，Jereb M，et al. Selective and Effective Fluorination of Organic Compounds in Water Using Selectfluor F-TEDA-BF-4[J]. Org. Lett.，2004, 6:4973?4976) Stavber等人報(bào)道了 一種以水為反應(yīng)溶劑，在60 °C的條件 下對(duì)β -二羰基化合物進(jìn)行氟化的方法，能夠使多種酮類，1，3-二酮或者β -酮酸酯生成相 應(yīng)的一氟或者二氟的取代產(chǎn)物。在該方法中，作為溶劑的水中加入了大量的表面活性劑，使 得有機(jī)物原料能夠溶解于反應(yīng)體系中，反應(yīng)條件較為苛刻。
[0007] 文獻(xiàn) 3 (Stavber G，Zupan Μ，Stavber S. Solvent-Free Fluorination of Organic Compounds Using N_F Reagents[J]· Tetrahedron Letters, 2007,48:2671 ?2673)2007 年，Stavber等人又報(bào)道了一種在無水條件下也能進(jìn)行的氟化方法，產(chǎn)率較為可觀。但是反 應(yīng)溫度較高，且對(duì)反應(yīng)中原料的攪拌速度有著很高的要求。
[0008] 文獻(xiàn) 4 (Peng W, Shreeve J M. Convenient fluorination of nitro and nitrile compounds with Selectfluor[J]· Tetrahedron Letters, 2005,46(29):4905?4909) Peng 等人報(bào)道的方法是先將底物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的金屬烯醇化物，再通過氟化試劑進(jìn)行氟化。該方 法可以應(yīng)用于多種底物以及各種親電氟化試劑。同時(shí)底物不再限于β-二羰基化合物，含 氰基的酯類化合物同樣可以進(jìn)行該反應(yīng)。但該方法同樣要用到金屬堿作為催化劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和，無需催化劑，操作簡單，產(chǎn)率高，后處 理方便的氟化β-二羰基化合物的方法。
[0010] 該方法包含以下步驟：
[0011] 在反應(yīng)器中加入β-二羰基化合物和氟化劑Selectfluor，物質(zhì)的量之比為： η(β -二羰基化合物）：n(Selectfluor) = 1:1 ;加入一定量的溶劑乙腈，輕微振蕩，使反應(yīng) 物初步溶解；再加入與乙腈體積比為1:9的水；再次振蕩，直至反應(yīng)物全部溶解于混合溶劑 中；將反應(yīng)器置于25°C水浴中，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完成后，用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌， 蒸干溶劑后得到產(chǎn)物一氟代的二羰基化合物。
[0012] 合成路線如下：
[0013]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種水促進(jìn)e -二羰基化合物氟化的方法，其特征在于，包括如下步驟： 第一步、在反應(yīng)器中加入|3 -二羰基化合物和氟化劑Selectfluor，物質(zhì)的量之比為 1:1 ;加入溶劑乙腈，輕微振蕩，使反應(yīng)物初步溶解； 第二步、再加入與乙腈體積比為1:9的水；再次振蕩，直至反應(yīng)物全部溶解于混合溶劑 中； 第三步、將反應(yīng)器置于25°C水浴中，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完成后，萃取提純后得到一氟代的 0-二羰基化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的水促進(jìn)0 _二羰基化合物氟化的方法，其特征在于，所述萃取提 純采用二氯甲烷萃取。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種水促進(jìn)β-二羰基化合物氟化的方法。在反應(yīng)器中加入β-二羰基化合物和氟化劑Selectfluor，物質(zhì)的量之比為1:1；加入一定量的溶劑乙腈，輕微振蕩，使反應(yīng)物初步溶解；再加入與乙腈體積比為1:9的水；再次振蕩，直至反應(yīng)物全部溶解于混合溶劑中；將反應(yīng)器置于25℃水浴中，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完成后，用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，蒸干溶劑后得到產(chǎn)物一氟代的β-二羰基化合物。本發(fā)明的反應(yīng)在常溫即可進(jìn)行，且不需要額外的催化劑，反應(yīng)條件極為溫和；采用氟化劑Selectfluor的用量與底物相當(dāng)，氟原子的利用率極高。
【IPC分類】C07B39-00, C07C45-63, C07C67-307, C07C49-813
【公開號(hào)】CN104529685
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510023899
【發(fā)明人】易文斌, 張俊凱, 蔡春
【申請(qǐng)人】南京理工大學(xué)
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2015年1月16日