透明質(zhì)酸維生素e琥珀酸酯聚合物及其制備和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種聚合物，具體涉及一種透明質(zhì)酸維生素 E琥珀酸酯聚合物及其制 備和用途
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是影響人類(lèi)健康的惡性疾病，近三十年來(lái)，世界癌癥發(fā)病率以每年3-5%的速 度增加。目前腫瘤的治療策略是以化療、手術(shù)切除、放療和生物治療等手段的綜合治療。其 中藥物化療是治療腫瘤應(yīng)用最為廣泛的手段，但是由于藥物的毒副作用，在治療的同時(shí)正 常組織也受到嚴(yán)重的影響。如何提高化療藥物對(duì)腫瘤組織的選擇性、減少其在正常組織的 分布、降低其毒副作用、提高藥物生物利用度是提高抗腫瘤化療藥物療效的關(guān)鍵。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中針對(duì)藥物的靶向性已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種藥物載體，其包括：CN104056275A 公開(kāi)了透明質(zhì)酸-聚乳酸載體的合成及其抗腫瘤藥物膠束的制備方法和應(yīng)用， CN103877066A公開(kāi)了載多西他賽和萊菔硫烷的透明質(zhì)酸修飾的聚乳酸羥基乙酸聚合物自 組裝納米粒，CN104116709A公開(kāi)了靶向腫瘤的抗腫瘤耐藥的pH敏感聚合物膠束組合物， 其中包含了疏水鏈段可以選自維生素 E琥珀酸酯，親水鏈段為具有pH敏感性的聚（2-烷 基-2-噁唑啉）。但是其均存在合成困難、靶向性差，生物利用度低、療效差等問(wèn)題。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種透明質(zhì)酸維生素E琥珀酸酯聚合物，其特征在于：維生素E琥珀酸酯通過(guò)雙胺 基橋鏈連接到主鏈透明質(zhì)酸上，所述聚合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)式I :
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的透明質(zhì)酸維生素E琥珀酸酯聚合物，其特征在于：所述 結(jié)構(gòu)式中的 R 選自-(CH2)2-、- (CH2)3_、- (CH2)4-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH 3)-、-CH(CH3) CH2-和-CH2CH (CH3) CH2-。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的透明質(zhì)酸維生素E琥珀酸酯聚合物，所述透明質(zhì)酸維生 素E琥珀酸酯聚合物為透明質(zhì)酸-乙二胺-維生素E琥珀酸酯，其具有如下所示的結(jié)構(gòu)式 Γ :
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的透明質(zhì)酸維生素E琥珀酸酯聚合物，其特征 在于，所述透明質(zhì)酸的分子量范圍為5000-200000Da，優(yōu)選為7000-100000Da，更優(yōu)選為 7000-14000Da〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的透明質(zhì)酸維生素E琥珀酸酯聚合物，其特征在于， 所述維生素E琥珀酸酯在透明質(zhì)酸上的取代度為1% -99%，優(yōu)選為1% -50%，更優(yōu)選為 5% -20%，最優(yōu)選為 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的透明質(zhì)酸維生素E琥珀酸酯聚合物的制備方法， 其特征在于，包括如下步驟： a) 雙胺基橋鏈-維生素E琥珀酸酯的合成：將維生素E琥珀酸酯溶于溶劑中，在催化 劑作用下，與雙胺基橋鏈發(fā)生酯化反應(yīng)，得到雙胺基橋鏈-維生素E琥珀酸酯； b) 透明質(zhì)酸-雙胺基橋鏈-維生素E琥珀酸酯的合成：將透明質(zhì)酸溶于無(wú)水有機(jī)溶劑 中，加入催化劑，攪拌至反應(yīng)結(jié)束；然后緩慢滴加至步驟a)所得的雙胺基橋鏈-維生素E琥 珀酸酯溶液中，至反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)至透析袋中至透析結(jié)束，并通過(guò)冷凍干燥得到所 述聚合物； 優(yōu)選地，所述催化劑選自1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥 珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑及其組合； 優(yōu)選地，所述透明質(zhì)酸中的羧基與所述維生素E琥珀酸酯的摩爾比為1 :1-40,更優(yōu)選 地為 I :5-20。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的聚合物在制備藥物載體或者在制備抗腫瘤藥物 中的用途。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述藥物載體為納米藥物載體，任選地， 所述納米藥物載體選自膠束、微乳、微球、微囊、納米粒、固體脂質(zhì)納米粒及其組合。
9. 一種靶向治療藥物，其特征在于，包含權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的聚合物，任選地， 還包含一種或多種活性成分，優(yōu)選所述活性成分選自抗腫瘤藥物、基因或蛋白，更優(yōu)選所述 活性成分選自阿霉素、紫杉醇、羥基喜樹(shù)堿、依托普利、姜黃素、小檗堿、siRNA及其組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的靶向治療藥物在制備治療腫瘤藥物中的用途。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種透明質(zhì)酸維生素E琥珀酸酯聚合物及其制備和用途。具體地，透明質(zhì)酸維生素E琥珀酸聚合物是維生素E琥珀酸酯通過(guò)雙胺基橋鏈連接到主鏈透明質(zhì)酸上，所述聚合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)式I。該維生素E琥珀酸酯安全性高、臨界膠束濃度低、生物相容性好；制備工藝簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模生產(chǎn)；同時(shí)載體材料在水性介質(zhì)中能自組裝形成膠束，可作為難溶性藥物、基因、蛋白質(zhì)藥物口服或靜脈注射給藥的載體，具有較大的市場(chǎng)應(yīng)用前景。
【IPC分類(lèi)】A61K47-36, A61P35-00, A61K9-107, A61K31-704, C08B37-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104530256
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410790784
【發(fā)明人】屠鵬飛, 王金鈴, 馬文轉(zhuǎn)
【申請(qǐng)人】北京中醫(yī)藥大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月18日