一種5β-3α,7α-二羥基-6α-乙基-膽烷酸的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制備領域，具體而言，涉及一種5e-3a，7a-二羥基-6a-乙 基-膽烷酸的制備方法。
【背景技術】
[0002] 法尼醇X受體（FarnesoidXreceptor，F(xiàn)XR)在1995年作為一種孤兒核受體被發(fā) 現(xiàn)，其是調節(jié)膽汁酸代謝的核心因子。FXR在相應配體、協(xié)同活化因子及激素的調控下，對膽 汁酸代謝的多種酶和膽鹽載體進行精密的調控。近年來發(fā)現(xiàn)生理濃度的多種初級和次級膽 汁酸可激活FXR，例如，鶴去氧膽酸（chenodexycholicacid，CDCA)是常用的一種天然激動 劑。
[0003] 此后，意大利學者報道了⑶CA的衍生物一5 0 -3a，7a- _輕基-6a-乙基-膽 烷酸（6-E⑶CA)是潛在的高效FXR激動劑，比⑶CA高兩個數(shù)量級。6-E⑶CA與⑶CA在結構 上的差別是6位a乙基，見以下結構式。
【主權項】
1. 一種5 β -3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-膽烷酸的制備方法，其特征在于，包括下列 步驟： 步驟A :在非質子溶劑中，在強堿作用下，使用鹵硅烷將5 β -3 α -乙氧羰氧基-7-羰 基-膽烷酸甲酯硅烷化，得到5 β -3 α -乙氧羰氧基-7-硅烷氧基-6-烯-膽烷酸甲酯； 步驟B :使5 β -3 α -乙氧羰氧基-7-硅烷氧基-6-烯-膽烷酸甲酯進行向山羥醛反應， 得到5 β -3 α -乙氧羰氧基-6-亞乙基-7-羰基-膽烷酸甲酯； 步驟C :使用鈀碳和氫氣還原5 β -3 α -乙氧羰氧基-6-亞乙基-7-羰基-膽烷酸甲酯， 得到5 β -3 α -乙氧羰氧基-6-乙基-7-羰基-膽烷酸甲酯； 步驟D :水解5 β _3 α -乙氧幾氧基-6-乙基_7_幾基-膽燒酸甲醋，得到5 β _3 α -輕 基-6 α -乙基-7-幾基-膽燒酸； 步驟E :使用硼氫化鈉還原5β-3 α-羥基-6 α-乙基-7-羰基-膽烷酸，得到 5 β -3 α，7 α -二輕基-6 α -乙基-月旦燒酸。
2. 根據(jù)權利要求1所述的5 β -3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-膽烷酸的制備方法，其特 征在于，所述強堿為二異丙基胺基鋰或正丁基鋰。
3. 根據(jù)權利要求1所述的5 β -3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-膽烷酸的制備方法，其特 征在于，所述鹵硅烷為三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的一種。
4. 根據(jù)權利要求1所述的5 β -3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-膽烷酸的制備方法，其特 征在于，所述非質子溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一種。
5. 根據(jù)權利要求1所述的5 β -3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-膽烷酸的制備方法，其特 征在于，使所述步驟A的硅烷化反應在-10?_78°C下進行。
6. 根據(jù)權利要求1所述的5 β -3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-膽烷酸的制備方法，其特 征在于，使所述步驟B的向山羥醛反應在-10?_60°C下進行。
7. 根據(jù)權利要求1所述的5 β -3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-膽烷酸的制備方法，其特 征在于，所述步驟B中向山羥醛反應所用的路易斯酸為三氟化硼乙醚、四氯化鈦、無水四氯 化錫、溴化鎂乙醚中的一種。
8. 根據(jù)權利要求1所述的5 β -3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-膽烷酸的制備方法，其特 征在于，所述步驟B中向山羥醛反應所用的亞乙基供給劑為乙醛、1，1-二甲氧基乙烷、乙縮 醛中的一種。
9. 根據(jù)權利要求1所述的5 β -3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-膽烷酸的制備方法，其特 征在于，所述步驟D為：在醇水溶劑中使用氫氧化鈉或氫氧化鉀水解。
10. 根據(jù)權利要求1所述的5 β -3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-膽烷酸的制備方法，其 特征在于，使所述步驟A的硅烷化反應在-50?-70°C下進行；優(yōu)選地，使所述步驟B的向 山羥醛反應在-40?-60 °C下進行。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種5β-3α,7α-二羥基-6α-乙基-膽烷酸的制備方法，該方法為：在非質子溶劑中，在強堿作用下，使用鹵硅烷將5β-3α-乙氧羰氧基-7-羰基-膽烷酸甲酯硅烷化，再進行向山羥醛反應，再使用鈀碳和氫氣還原5β-3α-乙氧羰氧基-6-亞乙基-7-羰基-膽烷酸甲酯，再水解，得到5β-3α-羥基-6α-乙基-7-羰基-膽烷酸；最后使用硼氫化鈉還原5β-3α-羥基-6α-乙基-7-羰基-膽烷酸，得到6-ECDCA。本發(fā)明所用的原料來源廣泛，只需一步硅醚保護，工藝簡單，產品收率高。
【IPC分類】C07J9-00
【公開號】CN104558086
【申請?zhí)枴緾N201410822412
【發(fā)明人】樂智勇, 董婧婧, 許冬瑾, 馬興田
【申請人】康美（北京）藥物研究院有限公司, 廣東康美藥物研究院有限公司, 康美藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月25日