馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物及其制備 方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊洛沙姆是一類由聚氧乙烯（PEO)和聚氧丙烯（PPO)組成的I3EO-PPO-PEO非 離子型三嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)式為：H0- (CH2CH2O) y- (CHCH3CH2O) x- (CH2CH2O) y-H，商品名為 Pluronic、LutrolF(BASF，Germany)及Poloxamer(ICI)，中文譯名為普流羅尼克或泊洛沙 姆。泊洛沙姆系列有30多種不同高聚物，均具有疏水性的聚氧丙烯嵌段和親水性的聚氧乙 烯嵌段，因而具有表面活性，可以吸附在疏水表面，也可形成膠束。
[0003] 泊洛沙姆無生理活性、無溶血性、對(duì)皮膚無刺激性、毒性小，作為藥用輔料可充當(dāng) 乳化劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、緩釋材料等，應(yīng)用到溶液劑、乳劑、栓劑、軟膏、注射劑以及脂 質(zhì)體等新型給藥系統(tǒng)中。
[0004] 因泊洛沙姆具有廣泛應(yīng)用的前景，又因泊洛沙姆末端羥基的活性基團(tuán)，泊洛沙姆 的修飾衍生化研宄一直受到人們關(guān)注，如利用羥基末端和難溶性羧酸類藥物共價(jià)偶聯(lián)，增 加難溶性藥物的應(yīng)用前景；又如將泊洛沙姆末端氨基化和肝素等糖胺聚糖成分結(jié)合，作為 抗凝血藥物載體或生長因子緩控釋載體。
[0005] 高分子聚合物的鏈的末端引入馬來酰亞胺基可以擴(kuò)大高分子聚合物的應(yīng)用范圍， 例如馬來?；嘶垡叶技词菍ⅠR來酰亞胺基引入到鏈的兩端，而馬來酰亞胺和巰基的 偶合是蛋白和多肽偶聯(lián)中的一個(gè)非常有用的反應(yīng)，可以被用作聚合物試劑來選擇性誘捕巰 基的多肽，以馬來酰亞胺化材料為連接技術(shù)，在醫(yī)藥、生物及化工領(lǐng)域有重要意義。目前，國 際上尚未有關(guān)末端馬來?；牟绰迳衬穬捎H性聚合物這一結(jié)構(gòu)分子的研宄。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供一種馬來酰亞胺化泊洛 沙姆共聚物及其制備方法與應(yīng)用，將泊洛沙姆聚合物的羥基末端進(jìn)行馬來酰亞胺衍生化， 增強(qiáng)其疏水性和表面活性等性質(zhì)。
[0007] 本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：
[0008] 一種馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物，由泊洛沙姆共聚物的兩末端或單末端經(jīng)馬來 酰亞胺衍生化而制成，所述泊洛沙姆共聚物是由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段形 成的具有羥基末端的共聚物。
[0009] 進(jìn)一步的，在本發(fā)明中，馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物具有馬來酰亞胺末端，結(jié)構(gòu) 式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物，其特征在于：由泊洛沙姆共聚物的兩末端或單 末端經(jīng)馬來酰亞胺衍生化而制成，所述泊洛沙姆共聚物是由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙 烯三嵌段形成的具有羥基末端的共聚物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物，其特征在于：具有馬來酰亞 胺末端，結(jié)構(gòu)式為：
或
所述泊洛沙姆共聚物結(jié)構(gòu)通式為： H0-(CH2CH20)y-(CHCH3CH20)x_(CH2CH20)y-H，其中，x和y表示相應(yīng)嵌段的聚合度，x= 25 ? 30,y= 75 ?85。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1至2任一所述的馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物的制備方法，其特征 在于：包括以下步驟： 1) 將所述泊洛沙姆的羥基末端進(jìn)行氨基衍生化，得到具有氨基化末端的氨基化泊洛沙 姆共聚物； 2) 所述氨基化泊洛沙姆共聚物與馬來酸酐混合反應(yīng)，氨基化末端經(jīng)馬來酰亞胺衍生 化，得到具有馬來酰亞胺末端的馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物的制備方法，其特征在于：所 述泊洛沙姆的羥基末端與乙二胺反應(yīng)進(jìn)行氨基衍生化。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物的制備方法，其特征在于：具 體反應(yīng)過程為：
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物的制備方法，其特征在于：具 體操作過程包括： a)將對(duì)甲磺酰氯或磺酰氯溶于二氯甲烷中，慢慢滴加到含有三乙醇胺的泊洛沙姆和二 氯甲烷混合溶液中，冰水浴反應(yīng)2?10時(shí)，然后將含有乙二胺的二氯甲烷溶液緩慢滴加至 反應(yīng)物中，反應(yīng)持續(xù)6?24小時(shí)，反應(yīng)物通過冷乙醚沉淀，再經(jīng)二氯甲烷溶解和冷乙醚沉 淀，收集后進(jìn)行真空干燥，即得氨基化泊洛沙姆共聚物； b) 稱取所述氨基化泊洛沙姆共聚物和馬來酸酐，一同溶于冰醋酸中，常溫反應(yīng)12h，反 應(yīng)液用乙醚沉淀后得白色沉淀，真空干燥，得中間產(chǎn)物； c) 將所述中間產(chǎn)物溶于乙酸酐，反應(yīng)液中加入乙酸鈉，在90°C下加熱，將反應(yīng)液用二 氯甲烷清洗，收集有機(jī)相，再使用冷乙醚沉淀；將得到的沉淀物溶于氯化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH 到4. 0?7. 5,再用二氯甲烷清洗，收集有機(jī)相，冷乙醚沉淀；抽濾并真空干燥，即得具有馬 來酰亞胺末端的馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物。
7. 權(quán)利要求1至2任一所述的馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物在制備共價(jià)連接氨基酸、 多肽、蛋白類生物活性分子中的應(yīng)用。
8. 權(quán)利要求1至2任一所述的馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物在生物醫(yī)藥材料、分離與 分析檢測材料和疏水物質(zhì)的表面改性中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物，由泊洛沙姆共聚物的兩末端或單末端經(jīng)馬來酰亞胺衍生化而制成，具有馬來酰亞胺末端；泊洛沙姆的羥基末端進(jìn)行氨基衍生化，得到具有氨基化末端的氨基化泊洛沙姆共聚物，再與馬來酸酐混合反應(yīng)，氨基化末端經(jīng)馬來酰亞胺衍生化制得馬來酰亞胺化泊洛沙姆共聚物。本發(fā)明擴(kuò)大了泊洛沙姆分子的應(yīng)用范圍，可作為連接材料吸附或嵌入疏水表面或內(nèi)部，利用具有活性的馬來?；┒诉M(jìn)行另一物質(zhì)的連接，還可與巰基化生物大分子共價(jià)結(jié)合，達(dá)到活性分子納米化的目的；應(yīng)用于疏水物質(zhì)的表面改性。泊洛沙姆共聚物的末端馬來酰亞胺化有利于增加泊洛沙姆在醫(yī)藥、生物、化工等領(lǐng)域的應(yīng)用。
【IPC分類】C08G65-00
【公開號(hào)】CN104558581
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510015501
【發(fā)明人】顧寧, 田吉來, 丁琪, 郭振超, 丁晨靜
【申請(qǐng)人】東南大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2015年1月12日