一種金剛乙胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉一種金剛乙胺的合成方法，臨床用于預(yù)防和治療A型流感病毒感染，也可用于治療突然的劇痛和麻瘆。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸金剛乙胺(rimantadine hydrochloride)，是飽和三環(huán)癸燒的氨基衍生物，化學(xué)名為α -甲基三環(huán)[3.3.1.1]癸燒-1-甲胺鹽酸鹽，美國Bristol.Myers Squibb公司研發(fā)，1987年首次在法國上市，1993年美國FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療A型流感病毒感染，臨床療效優(yōu)于金剛烷胺(amantadine)。此類化合物具有抗病毒作用。金剛乙胺作用機(jī)制是改變宿主細(xì)胞的表面電荷，抑制病毒穿入敏感細(xì)胞和釋放核酸的過程，使病毒的增殖受到抑制。金剛乙胺也可用于治療突然的劇痛和麻瘆，吸收快且完全、不良反應(yīng)少。近幾年人們對金剛乙胺的合成方法都有進(jìn)一步的研宄。
[0003]Sakski T，Kell DR等以金剛烷為原料，先制得1-溴代金剛燒，再在濃硫酸存在的條件下與乙炔氣體反應(yīng)，然后水解制得1-金剛烷甲基酮，接著與甲酰胺在1680C _180°C反應(yīng)后催化氫化得到產(chǎn)物金剛乙胺。這種方法用到了低沸點(diǎn)的乙炔，工業(yè)回收難以回收并且具有危險(xiǎn)性，產(chǎn)物的總收率低(Synthesis of 1-acetyladamantaneform bromoadamatane，chem comm., 1968:780&Synthesis and react1n study of
1-acetyladamantane chen soc perkin ttans， 1972， 16:2100-2103)
[0004]蔡小華等以金剛烷為起始原料，經(jīng)溴化后再在濃硫酸和甲酸的條件下制得金剛烷甲酸，然后和二氯亞砜反應(yīng)制得金剛烷甲酰氯，再和丙二酸二乙酯反應(yīng)后水解得到金剛烷甲基酮，繼而在鹽酸羥胺生產(chǎn)肟，最后在Pd/c下催化氫化得金剛乙胺。這種方法在反應(yīng)中使用了昂貴的Pd/c催化劑，成本過高(金剛乙胺鹽酸鹽的制備工藝改進(jìn)，中國藥物化學(xué)雜志，2003，12(3):161-162)
[0005]Du pont, Stetter H, Aldrich PE等以金剛燒為原料，經(jīng)溴化、羧酸、酰氯、酮、及酮肟等中間產(chǎn)物制得金剛乙胺，所用的催化劑為LiAH4。這種方法在反應(yīng)中使用了昂貴的LiAlHjP Pd/C 催化劑，成本過高(1-(l-aminoethyl) adamantine on antiviral drug.FrM(CA 1968 70:114710g):5,758, 1968&Preparat1-on of adamantine methyl ketone, ChemBer 1970, 103:863&Antiviral agents, structure activity relat1nship of compoundsrelated to l-adamantanamine, Med chem, 1971, 14:535)
[0006]黃生建、陳俠等以金剛烷甲酸經(jīng)酰氯化得到1-剛烷甲酰氯，再與丙二酸二乙酯乙氧基鎂反應(yīng)生成金剛烷甲酰丙二酸二乙酯，再經(jīng)酸水解脫羧一步生成酮，繼而與鹽酸羥胺生成肟，Raney — Ni催化氫化，最后在乙酸乙酯中成鹽得到金剛乙胺。這種方法在反應(yīng)中使用的昂貴的Raney — Ni催化劑，成本過高(鹽酸金剛乙胺的合成，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(10))
[0007]綜合上述方法可知，金剛烷乙胺的合成關(guān)鍵是中間體金剛烷甲基酮的合成。上述方法只是在由金剛烷合成金剛烷甲基酮的路線上有不同的改進(jìn)，而且在溶劑和催化劑的選擇上也有不同的看法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明目的是在于提供了一種以金剛烷為初始原料，經(jīng)過合成1-溴金剛烷、金剛烷甲酸、金剛烷甲酰氯、金剛烷甲基酮四種中間體最后得到高純度的金剛烷乙胺的方法。
[0009]為了達(dá)到上述的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0010]本發(fā)明公開了一種金剛乙胺的合成方法，其特點(diǎn)在于按如下步驟進(jìn)行:
[0011](I) 1-溴金剛烷的制備:
[0012]將金剛烷和過量液溴混合后，在80-90°C反應(yīng)6h，再在110-115°C反應(yīng)3h，室溫放置7?12h，蒸飽回收液溴，再用飽和亞硫酸氫鈉溶液還原反應(yīng)液中剩余的液溴，過濾，濾餅水洗至中性，干燥，通過甲醇重結(jié)晶，得淺黃色晶體，即為1-溴金剛烷；
[0013](2)金剛烷甲酸的制備:
[0014]在三口燒瓶中加入1-溴金剛烷、無水乙醚、過量鎂粉及碘，將三口燒瓶用氮?dú)庵脫Q，然后反應(yīng)至鎂粉量恒定，向反應(yīng)液中通入C023.5h，過濾去除反應(yīng)液中剩余鎂粉，向三口燒瓶中滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至2?3，然后冷卻、過濾、干燥，所得白色固體即為金剛烷甲酸；
[0015]所述1-溴金剛燒的質(zhì)量與所述無水乙醚的體積比為1:10g/mL ;所述碘的質(zhì)量為所述1-溴金剛燒的質(zhì)量的5% ；
[0016](3)金剛烷甲酰氯的制備:
[0017]在三口燒瓶中加入金剛烷甲酸和過量二氯亞砜，加熱至80°C，回流反應(yīng)lh，真空蒸餾回收剩余的二氯亞砜，然后加入苯進(jìn)行萃取，所得萃取液即為金剛烷甲酰氯的苯溶液；
[0018](4)金剛烷甲基酮的制備:
[0019]在燒瓶中加入(CH3)2CdCu,然后滴加金剛烷甲酰氯的苯溶液，使金剛烷甲酰氯與(CH3) 2CdCu反應(yīng)生成金剛烷甲基酮，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液倒入冰水中，然后過濾、干燥，所得淺黃色的沉淀即為金剛烷甲基酮；
[0020](5)金剛乙胺的制備:
[0021]在燒瓶中加入金剛烷甲基酮、乙醇和硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)lh，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH至
2-3，過濾得固體產(chǎn)物；將固體產(chǎn)物溶于乙醇中，0°C _5°C條件下滴加過量氨水，反應(yīng)0.5h，再加熱至40°C反應(yīng)lh，用乙酸乙酯萃取，旋蒸去除萃取液中乙酸乙酯，所得白色晶體即為目標(biāo)產(chǎn)物金剛烷乙胺；
[0022]所述金剛烷甲基酮與所述硼氫化鈉的質(zhì)量比為1:1?1.1 ;所述金剛烷甲基酮的質(zhì)量與所述乙醇的體積比為1:2.5g/mL。
[0023]本發(fā)明金剛烷乙胺的合成路線如圖1所示。本發(fā)明的反應(yīng)路線是使用1-溴金剛烷和格氏試劑反應(yīng)，本發(fā)明的反應(yīng)路線改變了之前的合成金剛烷甲基酮的路線，使用銅鎘試劑，選擇性高，產(chǎn)率高；本發(fā)明的反應(yīng)路線使用的還原劑是硼氫化鈉，還原酮到醇，避免使用昂貴的LiAlHjP Pd/C催化劑。步驟(5)的反應(yīng)機(jī)制是:金剛烷甲基酮在硼氫化鈉條件下催化氫化得金剛烷乙醇；金剛烷乙醇和鹽酸反應(yīng)得到金剛烷乙氯；金剛烷乙氯和濃氨水在0°C _5°C發(fā)生氨解反應(yīng)得到產(chǎn)物金剛乙胺。
[0024]與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在:
[0025]本發(fā)明的合成方法條件溫和，后續(xù)處理簡單，產(chǎn)率高，原料廉價(jià)，合成成本低。
【附圖說明】
[0026]圖1為本發(fā)明金剛烷乙胺合成方法的反應(yīng)路