一種1h-吲唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術領域，涉及一種抗白血病的化合物，特別涉及一種具有 Bcr-Abl抑制活性的1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 慢性粒細胞白血病是一種發(fā)生于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)生率較高，占成年人白血 病的20%。第一代小分子靶向激酶抑制劑Imatinib的臨床應用，使得慢性粒細胞白血病的 治療取得了突破性進展。然而，加速期和急變期出現(xiàn)的耐藥性的問題，主要是Bcr-Abl激酶 域發(fā)生了突變，使得藥物療效下降，影響病人生活質(zhì)量和壽命。
[0003] 開發(fā)新的藥物來克服耐藥性突變的問題，尤其是臨床上比較常見的T315突變，減 少慢性粒細胞白血病人復發(fā)，提高其生活質(zhì)量是藥學工作者面臨的重要課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物及其制備方法和應 用，該化合物在體外體現(xiàn)出很好的Bcr-Abl激酶抑制活性和白血病細胞抑制活性，能夠應 用于抗腫瘤藥物的制備。
[0005] 為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術方案為：
[0006] 一種1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物，其結構式如下：
【主權項】
1. 一種1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物，其特征在于，其結構式如下：
其中苯環(huán)上為單取代或雙取代，R為鹵素、烷基或烷氧基，&為鏈狀或環(huán)狀的脂肪族二 胺基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物，其特征在于：所述的R :為 乙二胺或哌嗪基。
3. 權利要求1或2所述的1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物的制備方法，其特征在于，包 括以下步驟： 1) 水合肼與2-氟-6-碘苯甲腈在堿性環(huán)境下回流反應，制得4-碘-1H-吲唑-3-胺； 2) 對溴甲苯依次經(jīng)格氏反應、酯化、水解、氧化反應制得對羧基苯硼酸； 3) 取代的苯甲酸與哌嗪經(jīng)縮合反應制得單酰胺化的哌嗪； 或者取代的苯甲酸與乙二胺經(jīng)縮合反應制得單酰胺化的乙二胺； 4) 對羧基苯硼酸與單酰胺化的哌嗪在縮合劑的作用下制得雙酰胺化的哌嗪； 或者對羧基苯硼酸與單酰胺化的乙二胺在縮合劑的作用下制得雙酰胺化的乙二胺； 5) 4-碘-1H-吲唑-3-胺與雙酰胺化的哌嗪經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應，得到1H-吲唑-3-氨 基聯(lián)苯類化合物； 或者4-碘-1H-吲唑-3-胺與雙酰胺化的乙二胺經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應，得到1H-吲 唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物。
4. 權利要求1或2所述的1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物在制備Bcr-Abl激酶抑制劑 中的應用。
5. 權利要求1或2所述的1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應 用。
6. 如權利要求5所述的應用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物是以Bcr-Abl激酶為靶 點的藥物。
7. 如權利要求5所述的應用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物是抑制Bcr-Abl激酶活 性的藥物。
8. 如權利要求5所述的應用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物是用于治療白血病的藥 物。
9. 如權利要求5所述的應用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為抑制腫瘤細胞增殖活 性的藥物。
10. 如權利要求9所述的應用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為抑制人白血病細胞 K562增殖活性的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯類化合物及其制備方法和應用，該化合物以1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯為骨架，其結構式為其中苯環(huán)上為單取代或雙取代，R為鹵素、烷基或烷氧基，R1為鏈狀或環(huán)狀的脂肪族二胺基。通過五個步驟的有機合成反應即可制得該化合物，具有反應過程操作簡單、原料易得、反應條件溫和、所用試劑便宜等優(yōu)點，適于制藥企業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)制造。該化合物對Bcr-Abl激酶有很好的抑制活性，并且能夠抑制腫瘤細胞的增殖活性，可用于抗腫瘤藥物及抑制Bcr-Abl激酶活性藥物的制備，具有良好的應用前景和科研價值。
【IPC分類】A61P35-02, A61P35-00, C07D231-56
【公開號】CN104693123
【申請?zhí)枴緾N201510106799
【發(fā)明人】賀浪沖, 張 杰, 董金云, 潘曉艷, 張濤, 盧聞, 王嗣岑
【申請人】西安交通大學
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年3月11日