用于治療病毒性感染的大環(huán)嘌呤的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療病毒性感染的大環(huán)標(biāo)嶺
[0001] 本發(fā)明設(shè)及大環(huán)嚷嶺衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、W及它們?cè)谥委?病毒性感染中的用途。
[0002] 本發(fā)明設(shè)及大環(huán)嚷嶺衍生物在治療病毒性感染、免疫或炎性病癥中的用途，由此 設(shè)及toll樣受體（TLR)的調(diào)節(jié)或激動(dòng)作用。Toll樣受體是主要的跨膜蛋白質(zhì)，其特征在于 一種細(xì)胞外富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域W及包含一個(gè)保守區(qū)的細(xì)胞質(zhì)延伸部分。先天免疫系統(tǒng)可 W經(jīng)由在某些類型的免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面上表達(dá)的該些TLR來(lái)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式。 外來(lái)病原體的識(shí)別活化了細(xì)胞因子的產(chǎn)生W及在吞瞻細(xì)胞上的共刺激分子的上調(diào)。該導(dǎo)致 T細(xì)胞行為的調(diào)節(jié)。
[0003] 據(jù)估計(jì)大部分哺乳動(dòng)物物種具有十種與十五種之間的Toll樣受體類型。已經(jīng)在 人類連同小鼠中鑒定了十S種化R(即化R1至化R13)，并且已經(jīng)在其他哺乳動(dòng)物物種中發(fā) 現(xiàn)許多它們的等價(jià)型。然而，在人類中發(fā)現(xiàn)的某些化R的等價(jià)型并不存在于所有哺乳動(dòng)物 中。例如，一種編碼類似于人類中化R10的蛋白質(zhì)的基因存在于小鼠中，但是該基因顯現(xiàn)出 過(guò)去在某位點(diǎn)被一種反轉(zhuǎn)錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達(dá)化R11、化R12W及化R13,它們 均不存在于人類中。其他的哺乳動(dòng)物可W表達(dá)尚未在人類中發(fā)現(xiàn)的化R。其他的非哺乳動(dòng) 物物種可W具有與哺乳動(dòng)物不同的化R，如化R14(其在東方鈍（Taki化gupuffe計(jì)ish)中 發(fā)現(xiàn)）所證實(shí)的。該可W使得使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為人類先天免疫模型的方法復(fù)雜化。
[0004] 對(duì)于toll樣受體的詳細(xì)綜述參見W下雜志論文。化ffmann,J.A(霍夫曼，J.A) 化Uire(《自然》）426, 33-38 頁(yè)，2003 ;Akira,S.(阿基拉，S)、hkeda,K.(竹田，K)和 Kaisho，T.(貝少，T)AnnualRev.Immunology(《免疫學(xué)年鑒》），21，335-376 頁(yè)，2003 ; 叫evitch,R.J.(尤勒維奇，1?.1)化1:腳6Reviews:Immunology(《自然綜述；免疫學(xué)》）4， 512-520,2004 頁(yè)。
[0005] 先前已經(jīng)描述了對(duì)Toll樣受體顯示有活性的化合物，如W0 2006/117670中的嚷 嶺衍生物、W0 98/01448和W0 99/28321中的腺嚷嶺衍生物、W及W0 2009/067081中的喀 晚。
[0006] 然而，存在一種強(qiáng)烈的對(duì)于新穎Toll樣受體調(diào)節(jié)物的需要，該些調(diào)節(jié)物與現(xiàn)有技 術(shù)的化合物相比具有優(yōu)選的選擇性、更高的效力、更高的新陳代謝穩(wěn)定性W及改進(jìn)的安全 性。
[0007] 在治療某些病毒性感染時(shí)，如同對(duì)于丙型肝炎病毒（HCV)的情況，可W給予干擾 素（IFN-a)的定期注射。更多信息參見化ied(弗萊德）等人，Peginte計(jì)eron-alfaplus ribavirinforc虹onich巧atitisCvirusinfection(用于慢性丙型肝炎病毒感染的聚 己二醇干擾素-a外加利己韋林），肥nglJMed(《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》)2002 ;347:975-82。可 口服利用的小分子IFN誘導(dǎo)物提供了降低的免疫原性W及給予便利性的潛在優(yōu)勢(shì)。因此， 新穎的IFN誘導(dǎo)物是用于治療病毒性感染的潛在有效的新藥物類別。有關(guān)具有抗病毒效果 的小分子IFN誘導(dǎo)物的文獻(xiàn)的一個(gè)實(shí)例，參見DeClercq,E.(德克拉克，E. ) ;Descamps,J. (迪斯卡帕斯，J.);DeSomer，P.(德索梅爾，P.)Science(《科學(xué)》）1978, 200, 563-565。 [000引在治療某些類型的癌癥中還將IFN-a與其他藥物組合給予（參見例如化r. J.Cancer(《歐洲癌癥雜志》)46, 2849 - 57,W及CancerRes.(《癌癥研究》）1992, 52, 1056)。 由于TLR7/8激動(dòng)劑誘導(dǎo)顯著的Thl應(yīng)答的能力，它們也是感興趣的疫苗佐劑（參 見例如Hum.Vaccines(《人類疫苗》）2010, 6, 1-14;和Hum.Vaccines(《人類疫 苗》）2009, 5, 381-394)。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式（I)的化合物
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有化學(xué)式（I)的化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為氧、氮、硫或
Y表示芳族環(huán)或包含至少一個(gè)氮的雜環(huán)，該芳族環(huán)或雜環(huán)任選地被獨(dú)立地選自以下的 一個(gè)或多個(gè)取代基取代：Ck烷基、Ci_4烷氧基、三氟甲基或鹵素， Z表示Cim飽和或不飽和烷基，該烷基任選地被烷基或烷基羥基取代； 或Z表不(^_6烷基-NH-C(0) -C卜6烷基-或C卜6烷基-NH-C(0) -C卜6烷基; 或Z表示Cim烷基-〇-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地被烷基或 烷基羥基取代， 或Z表不Ci_6烷基-〇_Ci_6烷基-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選地 被烷基或烷基羥基取代 或Z表不Ci_6烷基-〇_Ci_6烷基-〇-，其中所述烷基是飽和的或不飽和的并且可以任選 地被烷基或烷基羥基取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有選自以下組中的以下化學(xué)式之一：
3. -種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一 種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，連同一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋 劑或載體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或多晶型物，或根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，用于作為一種藥劑使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或多晶型物，或根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，用于在治療其中涉及TLR7調(diào) 節(jié)的病癥中使用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的大環(huán)嘌呤衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們?cè)谥委煵《拘愿腥局械挠猛尽?br>【IPC分類】C07D487-16, A61K31-52, A61P31-00, C07D498-16
【公開號(hào)】CN104703990
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380037217
【發(fā)明人】J-F.邦范蒂, J.M.C.方蒂, P.米勒, F.M.M.道布勒特, P.J-M.B.拉博伊斯森, E.P.A.阿瑙特
【申請(qǐng)人】愛爾蘭詹森研發(fā)公司
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年7月12日
【公告號(hào)】CA2874800A1, EP2872515A1, WO2014009509A1