具有咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制劑的制作方法
【專利說明】具有咪性并郵瞎酬骨架的PDE9抑制劑 發(fā)明領域
[OOOU 本發(fā)明設及用作藥物的7H-咪挫并[l，5-a]化嗦-8-酬類形式的環(huán)單磯酸鳥巧 (cGMP)-特異性的9型磯酸二醋酶抑制劑（下文稱為PDE9抑制劑）。而且，本發(fā)明還設及 包含7H-咪挫并[1，5-a]化嗦-8-酬類的藥物組合物，W及制備該些化合物的方法。
[000引發(fā)明背景
[0003] 磯酸二醋酶（PDEs)是使普遍存在的細胞內(nèi)信使cAMP和cGMP在代謝上失活的酶的 超家族。PDEs的該種功能設及大范圍的重要細胞功能，如免疫應答、記憶和視力。人類基因 組對被分類為11個家族的21種PDEs進行編碼（MehatsC,AndersenCB,FilopantiM,Jin SL,ContiM."Cyclicnucleotidephosphodiesterasesandtheirroleinendocrine cellsi即aling."TrendsElndocrinolMet油.2002 ; 13:29 - 35)。該些酶共有一個具有大 約300個氨基酸的保守催化結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域位于蛋白質(zhì)的C-末端區(qū)域。N-末端區(qū)域在不 同的PDEs之間是不同的，其發(fā)揮調(diào)控功能，包括催化結(jié)構(gòu)域的自身抑制（autoinhibition) 或亞細胞定位的控制（Mehats2002)。PDEs具有不同的底物偏好性；環(huán)單磯酸鳥巧 (cGMP) -特異性的9型磯酸二醋酶（PDE9)是相對于cAMP選擇性地水解cGMP的PDE酶家 族的成員值AFisheretal.，J.Biol.Chemistry,vol. 273,No. 25,15559-15564(1998))。 不同的底物偏好性，與不同的表達譜、細胞區(qū)域化、和調(diào)控結(jié)合，使得PDEs在細胞信號傳導 中發(fā)揮多樣性的作用炬reerH,BoeldioffI,TareilusE."Rapidkineticsofsecond messengerformationinolfactorytransduction. "Nature. 1990 ;345:65 -68)。
[0004] 已報道PDE9抑制劑可用于治療屯、血管病癥（wo03/037899)、膜島素抵抗綜合征 (insulinresistancesyn化ome)、高血壓、和 / 或2 型糖尿病（W0 03/037432)，!^及用于治 療與肥胖有關的病況（conditions) (W0/2005/041972)。
[0005] WunderF.等人（]?〇1.化31'1113(3〇1.200506〇;68(6):1775-81，2005)報道了1-(2-氯 苯基）-6-[(2時-3,3,3-^氣-2-甲基丙基]-1，5-二氨-軸-化挫并巧，4-(1]喀晚-4-酬 的體外表征，該化合物是磯酸二醋酶9 (PDE9)的一種選擇性抑制劑，并且正在被開發(fā)用于 治療阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease)。報道該化合物在體外抑制人（I巧0 = 55nM) 和鼠（IC50 =lOOnM)的PDE9 活性。
[0006] 多年來，已累積了令人信服的實驗證據(jù)，支持幾種類型的PDE-抑制劑 的認知-增強特性炬loklandetal., 2006:"Improvingmemo;ry;arolefor phosphordiesterases"，CurrentPharmacologicalDesign12,2511-2523)。
[0007] 在隨后的研究中，vanderStaay等人（F.Josefvander Staay,Neuro地armacologyVolume55,Issue5,October2008,pages908-918)得出結(jié) 論；PDE9 抑制劑 1- (2-氯苯基）-6-[ (2R) -3, 3, 3-二氣-2-甲基丙基]-1, 5-二氨-4H- [I比 挫并巧，4-d]喀晚-4-酬可W用作公認的認知增強劑。
[000引阿爾茨海默病是最常見的癡呆形式，其是不可治愈的、退行性的、且是晚期的。典 型的癥狀是認知障礙（cognitivedifficulties)、執(zhí)行功能（如計劃、組織、思維靈活性和 任務協(xié)調(diào)）障礙W及感知障礙（失認癥（agnosia))和動作執(zhí)行障礙（失用癥（apraxia))。
[0009] 因為AD不能被治愈且是退行性的，對患者進行姑息治療是必需的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明公開了新型PDE9抑制劑，其用作藥物，如用于治療患有認知損傷 (cognitiveimpairments)、特別是與神經(jīng)退行性疾病有關的認知損傷如皮質(zhì)性癡呆 (cOTticaldementia)(例如阿爾茨海默病）或皮層下癡呆（subco;rticaldementia)(例如 與AIDS相關的癡呆）的患者。
[001U 本發(fā)明的PDE9抑制劑具有結(jié)構(gòu)I(即7H-咪挫并[1，5-a]化嗦-8-酬骨架）；
[0012]
【主權項】
1.具有結(jié)構(gòu)（I)的化合物，及其互變異構(gòu)體和藥學上接受的酸加成鹽，及其多晶型物： 其中R2與R1或R3成環(huán)，
其中R1、R2和R3為： R1當與R2成環(huán)時為 其中R7 選自H、-CH3、-C2H5和-C3H7，
其中*表示環(huán)化點，以及R1當不成環(huán)時選自
其中R7 選自H、-CH3、-C2H5和-C3H7; R2是選自以下的化合物：
其中R8和R12獨立地選自H、-CH3、-C2H5和-C3H7 其中*表示環(huán)化點，以及 R3當與R2成環(huán)時為 其中*表示環(huán)化點，以及
其中R9選自H、Q-C；烷基、支鏈的C3-C6烷基、C3-(：6環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、取代的C6-C1Q 芳基、C3-C9雜芳基、取代的C3-C9雜芳基、Ci-C；烷氧基、支鏈的C3-C6烷氧基、C3-(：6環(huán)烷基氧 基、C6-C1(l芳氧基、取代的C6-C1(l芳氧基、C3-C9雜芳基氧基、取代的C3-C9雜芳基氧基；以及 R3當不成環(huán)時為： 其中
R10 選自H、-CH#P_(：2115;且 R11選自C6-C1(l芳基、取代的C6-C1(l芳基、C3-C9雜芳基、取代的(：3-(：9雜芳基； R4 選自氫、_CH3、-C2H5、-C3H7、-CF3、-CN、F和C1 ; R5選自C6-C1Q芳基、取代的C6-C1Q芳基、C3-C9雜芳基、取代的C3-C9雜芳基、C3-C6雜環(huán) 基、取代的C3-C6雜環(huán)基、C3-C6環(huán)烷基和取代的C3-(：6環(huán)烷基； 尺6選自氫4、(：1、〇隊-〇13、-(：2115、-(： 3117和-〇卩3; A不存在或為-CH2-。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R5、R9和R11中的一個或多個雜芳基各自獨立 地包含一個或兩個氮。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自： 3-(4-氟苯基）-6-[1-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基）乙基]-711-咪唑并[1，54]吡 嗪-8-酮， 6-[1-(環(huán)己基甲基氨基）乙基]-3-苯基-7H-咪唑并[1，5-A]吡嗪-8-酮， 6_[(3_甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基）甲基]-3-苯基-7H-咪唑并[1，5-A]吡嗪-8-酮， 3-苯基-6-[(3-吡嗪-2-基氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基）甲基]-7H-咪唑并[1，5-A]吡 嗪-8-酮， 3-苯基-6-[(3-嘧啶-2-基氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基）甲基]-7H-咪唑并[1，5-A]吡 嗪-8-酮， 6-[[3-[(6_氟-2-吡啶基）氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基]-3-苯基-7H-咪唑并 [1，5-A]吡嗪-8-酮， 3-苯基-6-[l-(3-嘧啶-2-基氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基）乙基]-7H-咪唑并[1，5-A]吡 嗪-8-酮， 3-苯基-6-[(3-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-基）甲基]-7H-咪唑并[1，5-A]吡嗪-8-酮， 6_[[芐基（甲基）氨基]甲基]-3-苯基-7H-咪唑并[1，5-A]吡嗪-8-酮， 1-芐基-4-(8-氧代-3-苯基-7H-咪唑并[1，5-A]吡嗪-6-基）吡咯烷-3-羧酸甲 酯， 6-[[3-(4_乙基苯基）氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基]-3-苯基-7H-咪唑并[1，5-A]吡 嗪-8-酮， 6-[1-[3-(4_氟苯基）氮雜環(huán)丁烷-1-基]丙基]-3-苯基-7H-咪唑并[1，5-A]吡 嗪-8-酮， 3-苯基-6-[(3-喹喔啉-2-基氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基）甲基]-7H-咪唑并[1，5-A]吡 嗪-8-酮， 6_[[3-(4, 6-二甲基嘧啶-2-基）氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基]-3-苯基-7H-咪唑 并[1，5-A]吡嗪-8-酮， 3-苯基-6-[l-(3-吡嗪-2-基氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基）乙基]-7H-咪唑并[1，5-A]吡 嗪-8-酮， 6-[[3-(3_氟苯氧基）氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基]-3-苯基-7H-咪唑并[1，5-A]吡 嗪-8-酮， 6_[ (3-苯胺基吡咯烷-1-基）甲基]-3-苯基-7H-咪唑并[1，5-A]吡嗪-8-酮， 3- 苯基-6-[1-(3-苯