一種氯甲基甲基醚及其甲氧甲基保護(hù)的化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種快速合成氯甲基甲基醚（M0MC1)及其甲氧甲基保護(hù)的化合物的 方法。用該方法在連續(xù)流反應(yīng)器中原位產(chǎn)生M0MC1，可以直接在堿性條件下和羥基化合物反 應(yīng)生成被保護(hù)的羥基化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯甲基甲基醚（M0MC1)是一種在有機(jī)合成中比較重要的羥基保護(hù)試劑，它可以將 羥基化合物轉(zhuǎn)化為甲氧基甲基（M0M)醚類(lèi)的化合物。市售的M0MC1中含有致癌性很強(qiáng)的二 (氯甲基）醚，現(xiàn)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出不產(chǎn)生有毒副產(chǎn)物的方法。同時(shí)，低沸點(diǎn)的M0MC1被EPA和歐 盟列為極其有毒的物質(zhì)，因此它的使用和處理受到法規(guī)的限制。在中國(guó)，2002年以來(lái)，M0MC1 已經(jīng)被禁止作為商品化試劑進(jìn)行買(mǎi)賣(mài)。因此為了使用該試劑必須進(jìn)行合成。
[0003]早期的文獻(xiàn)（1. Summers, L. The a -Haloalkyl Ethers. Chem. Rev. 1955, 55, 301. 2. Pascu, V. D.；Sava, L.；Farcas, I. Gros. M.；Cracium, V. Chem. Abst. 1983,98, 106797d.)使用的是甲醛，干的氯化氫氣體以及相應(yīng)的醇（甲醇）來(lái)制備 得到M0MC1，該方法首先是由Henry首先報(bào)道的，后來(lái)Marvel和Porter (Marvel，C. S.; Porter, P，K. Organic Syntheses. Wiley:New York. 1941，1,377.)也報(bào)道了該方法，但是該 方法制備的M0MC1時(shí)會(huì)產(chǎn)生二（氯甲基）醚有毒的化合物，且操作復(fù)雜、后處理繁瑣，之后 雖有報(bào)道了一些改進(jìn)（Ens，L. A. Chem. Abst. 1975, 83, 27558p.)，但是還是會(huì)有副產(chǎn)物的形 成，純化比較困難。Amato等發(fā)表的一文中使用的方法沒(méi)有產(chǎn)生二（氯甲基）醚（Amato, J. S.；Karady, S.；Steizlnger, M.；ffeinstock, L. M. A New preparation of Chloromethyl Methyl Ether Free of Bis[chloromethyl]Ether. Synthesis,1979,970.)，但是反應(yīng) 較難以控制。還有一個(gè)不產(chǎn)生二（氯甲基）醚的方法就是Jones等報(bào)道的（JoneS，M. Synthesis. 1984, 727.),使用甲氧基乙酸在回流的亞硫酰氯中脫羰基，但是該方法重復(fù)性 不好。
[0004] 現(xiàn)在主流合成方法是酰氯和二甲氧基甲烷在酸催化劑的作用下生成M0MC1。 在文獻(xiàn)(1. Linderman, R. J.；Jaber, M.；Griedel, B. D. A Simple and Cost Effective Synthesis of Chloromethyl Methyl Ether. J. Org. Chem. 1994, 59, 6499. 2. Chong, J. M.； Shen, L. Preparation of Chloromethyl Methyl Ether Revisited. Synth. Commun. 1998, 2 8,2801. 3. Reggelin, M.；Doerr, S. A Modified Low-cost Preparation of Chloromethyl Methyl Ether(M0M-Cl).Synlett. 2004, 6, 1117-1117.)中，都使用硫酸作為反應(yīng)的催化劑。 在Linderman等的文章中，使用新蒸的己酰氯和二甲氧基甲燒作為原料，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)（18 小時(shí)），且所制得的產(chǎn)率為97%的M0MC1中還有少量（<7%)的二甲氧基甲烷。Chong 等通過(guò)改進(jìn)，采用癸酰氯和二甲氧基甲烷反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間雖然大大縮短，但還是需要2-4小 時(shí)才可以反應(yīng)完。在Reggelin等人的研究中，使用苯甲酰氯和二甲氧基甲烷反應(yīng)，需要64 小時(shí)才能反應(yīng)完全。這些在硫酸的催化下進(jìn)行的反應(yīng)都需要比較長(zhǎng)的時(shí)間，尤其是價(jià)格便 宜的苯甲酰氯，活性比脂肪酰氯低，反應(yīng)時(shí)間非常長(zhǎng)。也有使用其他酸如H3PW1204(l作為催 化劑的(Kishore, P. S.；Viswanathan, B.；Varadarajan, T. K. Heteropolyacid-catalyzed synthesis of chloromethyl methyl ether. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 429-431.),但反 應(yīng)還是需要4h才能完成。
[0005] 已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)使用路易斯酸Znfc2為催化劑合成M0MC1 (Berliner, M. A.; Belecki, K. Simple, Rapid Procedure for the Synthesis of Chloromethyl Methyl Ether and Other Chloro Alkyl Ethers. J. Org. Chem. 2005, 70, 23.)。該反應(yīng)速度非?？?，室溫15 分鐘即可完成反應(yīng)。但是，ZnBr2極易水解失活，如果反應(yīng)用的原料未經(jīng)干燥處理或是反應(yīng) 過(guò)程中不能?chē)?yán)格隔絕水汽，反應(yīng)可能會(huì)終止。同時(shí)由于ZnBr2固體的存在，可能會(huì)堵塞反應(yīng) 器管道，因此不適合使用連續(xù)流反應(yīng)器。
[0006] 本發(fā)明提供的方法是使用酰氯和二甲氧基甲烷在催化量的三氟甲磺酸或高氯酸 的作用下生成M0MC1，該方法的特點(diǎn)是反應(yīng)速度快，即使是使用活性較低的苯甲酰氯，也可 在30分鐘內(nèi)完成反應(yīng)。另一個(gè)特點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，由于催化劑不會(huì)受水的影響，反應(yīng)試劑無(wú) 需處理，也不需要嚴(yán)格的隔絕水氣。同時(shí)使用的試劑皆為液體，可以用于連續(xù)流反應(yīng)器。
[0007] 生成的M0MC1可通過(guò)蒸餾直接獲得純品，也可與羥基化合物原位進(jìn)行反應(yīng)，獲得 甲氧甲基保護(hù)的產(chǎn)物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種氯甲基甲基醚（M0MC1)及其甲氧甲基保護(hù)的化合物的合成方 法，該發(fā)明是一種快速、價(jià)廉、操作方便的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的方法如下：在0-80°C下和催化量的三氟甲基磺酸或高氯酸的催化作用 下，C1-10的酰氯和二甲氧基甲烷反應(yīng)，快速生成化合物M0MC1。
[0010] 所述的C1-10的酰氯、二甲氧基甲烷和酸的摩爾比為1:1:0. 01-0. 2 ;
[0011] 所述的C1-10的酰氯可以是苯甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、正丁酰氯、戊酰氯、己酰氯 或癸酰氯等。
[0012] 本發(fā)明的上述方法可以在連續(xù)流反應(yīng)器中反應(yīng)生成氯甲基甲基醚。
[0013] 本發(fā)明還提供了一種使用連續(xù)流反應(yīng)器產(chǎn)生氯甲基甲基醚（M0MC1)后原位進(jìn)行 甲氧甲基化的方法。即氯甲基甲基醚作為甲氧甲基試劑與C6-30的羥基化合物反應(yīng)生成甲 氧甲基保護(hù)的化合物。所述的方法如下：使用連續(xù)流反應(yīng)器原位產(chǎn)生的M0MC1，在0-KKTC 直接與溶于溶劑的C6-30的羥基化合物（如留體類(lèi)羥基化合物）和有機(jī)堿反應(yīng)0. 5小時(shí)， 或者采用薄層色譜法（TLC)監(jiān)控反應(yīng)至完全，生成羥基被M0M保護(hù)的產(chǎn)物。
[0014] 所述的C6-30的羥基化合物、M0MC1和堿的摩爾比為1:1-10:1-20;
[0015] 所述的C6-30羥基化合物可以是包括留體在內(nèi)的C6-30的伯羥基化合物（如 19-羥基雄留-4-烯-3, 17-二酮或苯丙醇）、C6-30的仲羥基化合物（如3 0 -羥基-孕 甾-5, 6-二烯-20-酮或4-苯基-2-丁醇）、C6-30的叔羥基化合物（如2-甲基-4-苯 基-2-丁醇）或C6-30的烯丙醇和C6-30的芐醇類(lèi)化合物（如20 a -羥基-孕留-4, 16-二 烯-3-酮或1-苯丙醇）。
[0016] 所述的溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、苯或甲苯；
[0017] 所述的有機(jī)喊是N,N-二異丙基乙胺或二乙胺；
[0018] 本發(fā)明的方法可以在連續(xù)流反應(yīng)器中反應(yīng)生成氯甲基甲基醚，還可以在使用連續(xù) 流反應(yīng)器產(chǎn)生氯甲基甲基醚（M0MC1)后，原位進(jìn)行甲氧甲基化的方法。
[0019] 本發(fā)明優(yōu)于常規(guī)方法的方面包括：
[0020] (1)即使是活性弱的苯甲酰氯為原料，也能保持很快的反應(yīng)速度；
[0021] (2)催化劑對(duì)水穩(wěn)定，酰氯和二甲氧基甲烷無(wú)需純化處理，反應(yīng)體系無(wú)需保持嚴(yán)格 無(wú)水；
[0022] (3)反應(yīng)試劑均為液體，可用于連續(xù)流反應(yīng)器。
[0023] (4)產(chǎn)生的粗品氯甲基甲基醚可直接原位用于羥基保護(hù)。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0025] 實(shí)施例1氯甲基甲基醚（M0MC1) (IV)的合成
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氯甲基甲基醚的合成方法，其特征是所述方法如下：0-80°C下，在催化量的三 氟甲基磺酸或高氯酸的催化作用下，C1-10的酰氯和二甲氧基甲烷反應(yīng)，快速生成氯甲基甲 基醚； 所述的C1-10的酰氯、二甲氧基甲烷、三氟甲基磺酸或高氯酸的摩爾比為 1:1:0. 01-0.2〇
2. 如權(quán)利要求1所述的一種氯甲基甲基醚的合成方法，其特征是所述的C1-10的酰氯 是苯甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、正丁酰氯、戊酰氯、己酰氯或癸酰氯。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種氯甲基甲基醚的合成方法，其特征是所述的反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過(guò) 蒸餾的純化處理。
4. 一種原位產(chǎn)生氯甲基甲基醚的烷氧基烷化的方法，其特征是所述的方法如下：如權(quán) 利要求1所述的原位產(chǎn)生的氯甲基甲基醚，在0-KKTC直接與溶于有機(jī)溶劑的C6-30羥基化 合物和有機(jī)堿反應(yīng)〇. 5小時(shí)，或者薄層色譜法監(jiān)控反應(yīng)至完全，生成羥基被甲基甲醚保護(hù) 的產(chǎn)物；所述的C6-30的羥基化合物、氯甲基甲基醚和有機(jī)堿的摩爾比為1:1-10:1-20。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、 乙醚、苯或甲苯。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征是所述的有機(jī)堿是N，N-二異丙基乙胺或三乙胺。
7. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征是所述的C6-30的羥基化合物的摩爾量mmol與溶 劑的體積mL比為1:1-10。
8.如權(quán)利要求4或7所述的方法，其特征是所述的C6-30的羥基化合物是C6-30伯羥 基化合物、C6-30仲羥基化合物、C6-30叔羥基化合物、C6-30烯丙醇或C6-30芐醇類(lèi)化合 物。
9. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征是所述的反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)洗滌、干燥或柱層析的純 化處理。
10. 如權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征是所述的方法在連續(xù)流反應(yīng)器中進(jìn)行。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種氯甲基甲基醚及其甲氧甲基保護(hù)的化合物的合成方法。氯甲基甲基醚(MOMCl)是一種在有機(jī)合成中常用的保護(hù)試劑。常用的合成方法操作繁瑣，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。本發(fā)明使用三氟甲基磺酸或高氯酸為催化劑，由酰氯和二甲氧基甲烷反應(yīng)合成氯甲基甲基醚。原位產(chǎn)生的氯甲基甲基醚，可以直接與溶于有機(jī)溶劑的羥基化合物和有機(jī)堿反應(yīng)，生成羥基被MOM保護(hù)的產(chǎn)物。該方法的特點(diǎn)是反應(yīng)速度快，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單。因此可適用于連續(xù)流反應(yīng)器進(jìn)行生產(chǎn)和使用。
【IPC分類(lèi)】C07J1-00, C07C41-16, C07C41-22, C07C43-17, C07J75-00, C07J7-00, C07C43-164
【公開(kāi)號(hào)】CN104710286
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510152153
【發(fā)明人】丁凱, 曹偉
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所, 華東理工大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2015年4月1日