用于治療糖尿病及其相關(guān)紊亂癥的2-苯基-5-雜環(huán)基-四氫-2h-吡喃-3-胺化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及通式（I)的新化合物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的對映異構(gòu)體、它們 的非對映異構(gòu)體、它們的藥用鹽或其前藥，其可用于治療或預(yù)防糖尿病及其相關(guān)紊亂癥、肥 胖癥和其它代謝紊亂癥。本發(fā)明還涉及制備所述化合物和包含它們的藥物組合物的方法以 及它們的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 代謝綜合征（或X綜合征）是相關(guān)紊亂癥的集合體，受生活方式、遺傳傾向和環(huán) 境的影響（Lancet，365,1415, 2005 !Diabetes，41，715,1992)。肥胖癥和糖尿病作為 21 世 紀(jì)的全球流行病出現(xiàn)，并成為全球主要的健康問題（Diabetic Medicine，14, S7-S85,1997 ; Nature Med.，12,62-66, 2006 ;Diabetes Care，27,1047-1053, 2004)。糖尿病（DM)是指源 自多種致病因素的疾病，且其特征在于口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間在禁食狀態(tài)下或給予葡萄 糖之后血糖水平升高（高血糖癥）（Diabetes Care，26, 3160-3167, 2003 ;Diabetes Care， 33, S62-S69,2010)。
[0003] 糖尿病存在兩種廣泛認(rèn)知的形式。在I型或胰島素依賴性糖尿病（IDDM)中，患 者由于產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞自身免疫損壞而不太產(chǎn)生或不產(chǎn)生胰島素（胰島素缺 乏癥）。1型糖尿病最常見發(fā)生于兒童中。在2型糖尿病（T2DM)或非胰島素依賴性糖尿 ?。∟IDDM)中，患者通常具有的血漿胰島素水平相比于非糖尿病受試者是相同的或升高的 (Diabetes Care，20,1183-1197,1997 ;Diabet Med.，15, 539-553,1998)。糖尿病人大多數(shù) 被診斷為 T2DM 而其中 90% 屬于肥胖或超重（Diabetologia，42,499-518，1999 ;Nature， 414,782-787,2001)。
[0004] T2DM是一種由涉及胰島素耐受性和受損胰島素分泌的雙重內(nèi)分泌影響的復(fù)雜病 理生理學(xué)引起的常見慢性和漸進(jìn)性疾病。異常葡萄糖自穩(wěn)態(tài)直接和間接地與脂質(zhì)、脂蛋白 和載脂蛋白代謝和其它代謝的改變和血液動力學(xué)疾病有關(guān)。因此T2DM患者面臨大血管 和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險增加，包括冠狀動脈心臟疾病、中風(fēng)、外周血管疾病、高血壓、腎病、 神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病（Diabetes Metab.，23 (5) ,454-4551997 ;Diabet Med.，15 (7)，539-53， 1998)。因此，葡萄糖自穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝和高血壓的治療控制在T2DM的臨床管理和治療中至 關(guān)重要（Med. J. Aust，179 (7)，379-383, 2003)。
[0005] T2DM的治療通常始于飲食和運(yùn)動，其次是口服抗糖尿病單藥療法（N. Engl. J. Med.，344,1343-1350, 2001 ;Diabetes Care，20, 537-544,1997)。當(dāng)前的抗糖尿病療法包 括增加由胰腺分泌的胰島素量的化合物，降低葡萄糖從胃腸道吸收的速率的化合物和提高 靶器官對胰島素的敏感性的化合物（Ann. Intern. Med.，147, 386-399, 2007 ;Clin. Ther.， 29,1236-1253, 2007)。常規(guī)單藥療法最初可以控制一些患者中的血糖；然而，它與高的二次 失效率相關(guān)。
[0006] 用于維持血糖控制的單藥療法的限制可以通過組合多種降糖藥物克服 (Cardiovasc. Diabetol.，10,12-62, 2013)。糖尿病患者目前的治療包括各種口服抗高血糖 藥物；然而，在一段時間內(nèi)近一半的T2DM患者失去其對這些藥物的響應(yīng)并由此需要胰島素 療法。此外，與現(xiàn)有的抗高血糖藥物相關(guān)的不良事件（如用胰島素的體重增加和低血糖；用 雙胍類的乳酸性酸中毒、惡心和腹瀉；用格列酮類藥的肝毒性和CVS風(fēng)險）引發(fā)了安全關(guān) 注（Drugs，68(15)，2131-2162,2008 ;Drugs，65(3)，385-411，2005 ;Diabetes Obes Metab.， 9, 799-812,2007)。
[0007] 因此，除了采用健康的生活方式外，大多數(shù)T2DM患者需要藥物干預(yù)，這主要包括 口服降糖藥（抗糖尿病藥，antidiabetic drug)和皮下胰島素注射的組合（Clin Ther.， 29,1236-1253,2007)。盡管人們已經(jīng)付出大的努力發(fā)現(xiàn)新的降糖藥，但是只有三類口服降 糖藥（磺脲類、雙胍類和胰島素敏化劑）可用于T2DM的治療。除腸促胰島素療法外，大部分 包括胰島素的可用抗高血糖藥物都會促進(jìn)體重增加，這進(jìn)一步加劇了肥胖癥相關(guān)的心血管 疾病風(fēng)險和胰島素耐受性（Diabetes Care，27,1535-1540, 2004 ;Ann. Intern. Med.，-147， 386-399,2007)。因此，目前迫切需要開發(fā)新藥才能對血糖控制，可以與現(xiàn)有療法配合從而 防止與糖尿病相關(guān)的繼發(fā)性并發(fā)癥的進(jìn)展。
[0008] 盡管這種疾病有如此流行比例，但是對糖尿病治療的患者中10名患者只有4名患 者達(dá)到治療目標(biāo)，迫使臨床醫(yī)生從采用一種藥劑的初始治療轉(zhuǎn)移至采用多種口服療法以及 胰島素的更積極干預(yù)。因此，在現(xiàn)有方案中始終需要新的治療糖尿病及其并發(fā)癥的治療藥 物。
[0009] 二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一種絲氨酸蛋白酶，其選擇性地從葡萄糖依賴性促胰 島素多肽（GIP)和胰高血糖素樣肽（GLP-I)的倒數(shù)第二位裂解N-末端二肽從而使其失活 (Diabetes Obes Metab. ，10,376-387,2008 ;Diabetes Care，30,1979-1987,2007)。 GLP-1 是一種由腸 L細(xì)胞響應(yīng)于食物攝入而分泌的腸降血糖素激素?；钚訥LP-I刺激胰島素分泌， 抑制胰高血糖素釋放，并減緩胃排空，這共同貢獻(xiàn)于T2DM患者的有效血糖平衡。DPPIV活性 的抑制延長了內(nèi)源性GLP-I作用的持續(xù)時間，由此表現(xiàn)出GLP-I的所有有利屬性（Lancet， 368，1696-1705,2006;Horm Metab Res·，36(11-12)，867-76,2004) 〇
[0010] DPP-IV抑制劑比現(xiàn)有的糖尿病療法提供了許多潛在的優(yōu)勢，包括降低低血糖，體 重增加以及胰腺β細(xì)胞再生和分化的風(fēng)險（Handbook Exp Pharmacol.，203, 53-74, 2011 ; Curr Med Res Opin·，23 (4)，919-31，2007)。由于GLP-I介導(dǎo)的葡萄糖自穩(wěn)態(tài)的這些多種 受益，口服可生物利用的DPP-IV抑制劑已開發(fā)為有前途的T2DM治療藥物（Am. J. Ther.， 15(5)，484-91，2008)。
[0011] 治療T2DM的DPP-IV抑制劑的治療潛力已經(jīng)進(jìn)行了討論和廣泛綜述（Exp. Opin. Invest. Drugs，12,87-100, 2003 ;Εχρ·Opin. Ther. Patents，13, 499-510,2003 ;Εχρ·Opin. Investig. Drugs,13,1091-1102,2004 ；Curr. Opin. Drug Discovery Development，11， 512-532, 2008 和 Trends in Molecular Medicine，14,161-168, 2008)。各種 DPPIV 抑制劑 如維格列?。℅alvus)、沙格列汀（Onglyza)、阿格列汀（Nesina)、利拉利?。═radjenta)和 西他列?。↗anuvia)在臨床上都用于T2DM的治療。
[0012] 專利申請 WO 97/40832 ;W0 98/19998 ;W0 01/68603 ;W0 02/38541 ;W002/076450 ; WO 03/000180 ；W0 03/000181 ；W0 03/024942 ；W0 03/033524 ；W0 03/035057 ；W0 03/035067 ；W0 03/037327 ；W0 03/074500 ；W0 03/082817 ；W0 04/007468 ；W004/018467 ； WO 04/026822 ；W0 04/032836 ；W0 04/037181 ；W0 04/041795 ；W0 04/043940 ；W0 04/046106 ；W0 04/050022 ；W0 04/058266 ；W0 04/064778 ；W0 04/069162 ；W004/071454 ； WO 06/039325 ；W0 07/024993 ；W0 08/060488 ；W0 09/139362 ；W0 10/056708 ；W0 11/028455 ；W0 11/037793 ；W0 11/146358 ；W0 12/118945 ；W0 13/003249 ；W0 13/003250； 美國專利號 5, 939, 560 ;6, 011，155 ;6, 107, 317 ;6, 110, 949 ;6, 166, 063 ;6, 124, 305; 6, 303, 661 ；6, 432, 969 ；6, 617, 340 ；0, 232, 676 ；0220766 ；8415297 ；0157940 ；6, 699, 871 ； Bioorg. Med. Chem. 17,1783-1802, 2009等都表示了不同結(jié)構(gòu)類型的DPP-IV抑制劑。
[0013] 在結(jié)構(gòu)上，DPP-IV酶類似于幾種其它蛋白酶，因此盡管在設(shè)計(jì)DPP-IV抑制劑的新 類，但是必須考慮DPP-IV抑制劑相對于其它絲氨酸蛋白酶，尤其是DPP-2、DPP-8和DPP-9 的選擇性（Diabetes，54, 2988-2994, 2005 ;Bioorganic Med. Chem. Lett，17, 3716-3721， 2007)。雖然有幾種DPP-IV抑制劑正在銷售，但是人們?nèi)匀粐L試開發(fā)強(qiáng)效而有選擇性的 DPP-IV抑制劑，其好于或堪比現(xiàn)有DPP-IV抑制劑的功效，具有較小的副作用，要求給予較 低劑量方案或頻率并且具有治療其它代謝紊亂癥的優(yōu)點(diǎn)。
[0014] 現(xiàn)有技術(shù)
[0015] 此前，一系列與取代的氨基環(huán)己烷（W0 06/127530 ;W0 07/87231)、取代的 氨基哌啶（WO 06/039325 ;US 05/034775)、取代的氨基四氫噻喃（