TO 11/103256 ;US 11/025182)、取代的氨基哌啶（WO 11/037793 ;US 10/048871)和取代的氨基四氫吡喃（TO 11/028455 ；US 10/046270 ；W0 10/056708 ；US 09/063976 ；W0 13/003250 ；US 12/043924； WO 13/003249 ；US 12/043922 ；US 13/8415297 ；US 13/0157940 ；W0 07/097931 ；W0 08/060488 ；US 07/0232676 ；W0 07/136603 ；W0 07/126745 ；W0 06/009886 ；US 05/021556 ； EP 1761532)相關的發(fā)明，具有（A)的通式，其中'V'表示所選的雙環(huán)雜芳環(huán)體系，作為有效 治療 T2DM 的 DPP-IV 抑制劑已經(jīng)由 Merck Sharp&Dohme (MSD) Corporation Limited 進行了 報道。
[0016]
【主權項】
1.具有以下通式（I)的結構的化合物：
其中： R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，鹵素，氰基，硝基，羥基，選自氨基、C η烷基、C 2_6烯基、 CV6炔基、C K烷氧基、C 2_6條氧基、C 2_6塊氧基、環(huán)烷氧基、芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)、雜環(huán)基、雜芳 基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基（Cp 6)烷基、雜環(huán)烷基（Cp6)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳氧基、雜芳氧 基、雜環(huán)氧基基團的可選取代的基團；R 2選自以下雙環(huán)非芳環(huán)體系：
其中1?3在每次出現(xiàn)時獨立地選自氛，1?素，1?代烷基，氛基，選自氣基、C K烷基、C 2_6條 基、C2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基（Cp6)烷基、雜環(huán)烷基（Cp 6)烷基、S(O) n、S (O)n (U 烷基、S (O)n (CV6)芳基、S(0)nNH2、S (O)nNH (U 烷基、S (O)nNH 環(huán)烷基、S (O)nNH 芳基、S (O)nNH雜芳基、烷基氨基、硝基、COO (CV4)烷基、S ((0)= NH)-烷基、S ((0)= NH)-芳基、S ((0) = NH)-環(huán)烷基、S ((0) = NH)-雜芳基、S ((0) = N-烷基）-烷基、S ((0) =N-烷基）-芳基、S((0) =N-烷基）-環(huán)烷基、S((0) =N-烷基）-雜芳基、S((0) =N-芳 基）-烷基、S((0) =N-芳基）-芳基、S((0) =N-芳基）-環(huán)烷基、S((0) =N-芳基）-雜 芳基、3((0)=^(502-烷基））-烷基、5((0)=^(502-烷基））-芳基、5((0)=^(50 2-烷 基））-環(huán)烷基、3((0)=^(502-烷基））-雜芳基、5((0)=^(50 2-芳基））-烷基、5((0) =^(502-芳基））-芳基、5((0)=^(50 2-芳基））-環(huán)烷基、5((0)=^(502-芳基））-雜 芳基、C(O) J(O)NH(Cp6)烷基基團的可選取代的基團； η = 0、1、2、3、4、5、6、7 ;p = 1-5 ;X = -CH2、-NR4、0、S ; R4獨立地選自氫、鹵素、氨基、氰基、硝基、（Ch)烷基、（CV6)烷基羰基、（C2_ 6)烯基、 (C2_6)炔基、-(CH2)nCOO(U 烷基、-(CH2)nC00H、-C( = 0)CH2烷基、-C( = 0)CH2芳基、C(= 0)〇12雜芳基、（CH2) n芳基、（CH2)n雜芳基、（CH2)n-N-雜芳基、（CH 2)n-N-雜環(huán)基、S(O) n、S(O) n芳基、S(O) "烷基、S(O) JC1J 烷基、S (O)n (C1J 芳基、S (O)nNH2 J(O)nNH(CV6)烷基基團。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，鹵素，氰基，選 自氣基、Cp4烷基、C 2_6條基、C 2_6炔基、芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基（Cp6)烷基、雜 環(huán)烷基（Cp 6)烷基基團的可選取代的基團。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1上的取代基獨立地選自羥基、（C η)烷氧基、 鹵素、氰基、氨基、（CV6)烷基氨基、硝基、COO(Ch)烷基、S(O) n、S (O)nNH2、S(O)nNH(CH)烷 基、C (0)、C (0) NH (U烷基基團。
4. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R4獨立地選自氫、鹵素、氨基、氰基、硝基、甲基、 乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH 2C00H、-C( = 0)CH2-甲基、-C( = 0) CH2-苯基、S (O)2-苯基、S (O)2-甲基、S (0)2NH2、S (O)2NH-甲基基團。
5. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中當R 3被取代時，R 3上的取代基選 自氫、鹵代基、鹵代烷基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、苯基、-CH2C00H、-C ( = 0) 甲基、-C ( = 0) 二氣甲基、-C ( = 0) 乙基、-C (= 〇)-〇-苯基、-C( = 0)-ΝΗ-甲基、-c( = 0)-ΝΗ-乙基、-c( = 0)-ΝΗ-丙基、-c( = 0)-ΝΗ-環(huán)丙 基、-C ( = 0)-NH-苯基、-C ( = 0)-NH-三氟甲基、-C ( = 0)-甲基、-C ( = 0)-乙基、-C ( = 0) CH2-甲基、-C ( = 0) CH2-苯基、S (O)2-苯基、S (O)2-甲基、S (O)2-乙基、S (O)2-丙基、S (O)2-丁 基、S (0) 2-環(huán)丙基、S (0) 2-環(huán)丁基、S (0) 2-環(huán)戊基、S (0) 2-環(huán)己基、S (0) 2_苯基、S (0) 2-氟苯 基、S (O)2-氰基苯基、S(O) 2NH2、S(O)2NH-甲基、S(O)2NH-乙基、S (O)2NH-丙基、S (O)2NH-丁 基、S(O)2NH-戊基、S(O)2NH-環(huán)丙基、S(O) 2NH-環(huán)丁基、S(O)2NH-環(huán)戊基、S(O)2NH-環(huán)己 基、S(O) 2NH-苯基、S((0) =NH)-甲基、S((0) =NH)-乙基、S((0) =NH)-苯基、S((0) =順)-環(huán)戊基、5((0)=順)-吡啶、5((0)=^甲基）-甲基、5((0)=^甲基）-苯基、 S((0) =N-乙基）-環(huán)丙基、S((0) =N-甲基）-吡啶、S((0) =N-苯基）-甲基、S((0)= ^苯基）-苯基、5((0)=^苯基）-環(huán)戊基、5((0)=^苯基）-吡啶、5((0)=^(50 2-甲 基））_ 甲基、S((0) =N-(SO2-甲基））-苯基、S((0) = N-(SO2-乙基））-環(huán)己基、S((0)= N-(SC)2-甲基））-吡啶、S((0) =N-(SC)2-苯基））-甲基、S((0) =N-(SC)2-苯基））-苯基、 S((0) =N-(SO2-苯基））-環(huán)戊基、S((0) =N-(SO2-苯基））-吡啶。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，選自由以下各項組成的組：


Γ _______________丨丨丨 I_______-丨丨丨丨丨--一ρ---「一 -----


--. C - I
t?


7.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，優(yōu)先選自由以下各項組成的組：

8. -種藥物組合物，包含治療有效量的前述權利要求中任一項所述的式（I)的化合物 和可選的一種或多種藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
9. 藥物組合物，其可用于降低血糖水平從而治療II型糖尿病。
10. -種用于治療II型糖尿病的方法，包括向需要其的患者給予有效量的根據(jù)前述權 利要求中任一項所述的式（I)的化合物或其合適的藥物組合物。
11. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的式（I)的化合物或其藥物組合物在制備用于增 加胰島素分泌從而治療II型糖尿病的藥物中的用途。
12. -種用于治療II型糖尿病的藥劑，其包括向需要其的患者或受試者給予治療有效 量的前述權利要求中任一項所限定的式（I)的化合物或其藥物組合物。
13. -種藥物組合物，包含與一種或多種合適的藥物活性劑組合的本發(fā)明所述的化合 物，所述一種或多種合適的藥物活性劑選自胰島素、胰島素衍生物和模擬物、胰島素分泌促 進劑、胰島素敏化劑、雙胍類試劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類促胰島素受體配體、美格 替奈類、GLP-UGLP-I類似物、DPP-IV抑制劑、GPR-119活化劑、鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運體 (SGLT2)抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、非格列酮型PPAR. Δ激動劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固 醇藥物、凝乳酶抑制劑、抗血栓形成和抗血小板試劑和抗肥胖試劑或它們的合適的藥用鹽。
14. 式（I)的化合物和合適的藥用試劑用于治療糖尿病及其相關紊亂癥的用途，所述 合適的藥用試劑選自胰島素、胰島素衍生物和模擬物、胰島素分泌促進劑、胰島素敏化劑、 雙胍類試劑、α -葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類促胰島素受體配體、美格替奈類、GLP-1、GLP-I 類似物、DPP-IV抑制劑、GPR-119活化劑、鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運體（SGLT2)抑制劑、PPAR 調(diào)節(jié)劑、非格列酮型PPAR. Δ激動劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥物、凝乳酶抑制 劑、抗血栓形成和抗血小板試劑和抗肥胖試劑或它們的藥用鹽。
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)的新化合物、它們的互變異構形式、它們的對映異構體、它們的非對映異構體、它們的藥用鹽或其前藥，其可用于治療或預防糖尿病(DM)、肥胖癥和其它代謝紊亂癥。本發(fā)明還涉及用于制備所述化合物和包含它們的藥物組合物的方法以及它們的用途。
【IPC分類】A61K31-351, A61K31-407, C07D487-10, C07D405-04, C07D491-04, A61P3-00, C07D495-04, C07D487-04, C07D471-04
【公開號】CN104736534
【申請?zhí)枴緾N201380054443
【發(fā)明人】蘭吉特·C·德賽, 拉杰什·巴赫卡爾, 普拉迪普·亞達夫, 阿米特吉里·戈斯瓦密, 潘卡杰·帕特爾
【申請人】卡迪拉保健有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年10月17日
【公告號】CA2886710A1, EP2909199A1, US20150246025, WO2014061031A1