一種替比夫定的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種替比夫定的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]乙型病毒性肝炎(簡稱乙型肝炎)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的肝臟炎性損害。目前臨床的抗乙型肝炎病毒代表藥物為干擾素和多種核苷類抗病毒藥物如拉米夫定、泛昔洛韋、阿德福韋酯等。替比夫定是由Idenix Pharmaceuticals公司研發(fā)，2006年在瑞士以商品名Sebivor上市。2007年中國藥品食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥用于治療慢性乙型肝炎病毒。替比夫定是FDA批準(zhǔn)的第四個(gè)用于治療慢性乙型肝炎的藥物，臨床上用于治療成人慢性乙型肝炎、失代償肝硬化，效果優(yōu)于拉米夫定，且耐受性高、安全性好，是一個(gè)較有開發(fā)前景的核苷類藥物。替比夫定的化學(xué)名稱為1_[ (2S，4R，5S)-4-羥基-5-羥甲基四氫呋喃-2-yl]_5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮。結(jié)構(gòu)如圖1。
目前替比夫定有以下幾種工藝路線:
1、以2-0-乙酰基-3，5- 二 -O-苯甲酰基-β -L-阿拉伯尿苷為起始原料，根據(jù)其2位酸性較強(qiáng)的性質(zhì)，用水合肼單脫2位保護(hù)基，在利用自由基反應(yīng)脫氧，堿基5位進(jìn)行碘代，甲基化反應(yīng)，脫去糖上保護(hù)基德替比夫定。該路線步驟較長，由于選用了尿嘧啶進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，生成的核苷堿基需要進(jìn)行甲基取代，較為復(fù)雜。
[0003]2.以5-甲基-L-尿苷為原料，先保護(hù)3，5羥基，2位羥基進(jìn)行硫?；?，在自由基反應(yīng)條件下脫氧，得到硅烷化-L-糖苷，脫除硅烷基保護(hù)基得替比夫定。該路線反應(yīng)步驟簡單，思路清晰，但由于硅烷化保護(hù)試劑昂貴，該路線目前難以工業(yè)化。
[0004]3、采用雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鋰還原2.2’-脫氧-5-甲基尿苷，生成2’-脫氧_β -L-核苷，但是由于還原試劑價(jià)格昂貴，工業(yè)化也難以展開。
[0005]本發(fā)明人通過篩選，選用環(huán)己酮作為保護(hù)基團(tuán)，降低了成本，同時(shí)由于環(huán)己酮造成的空間位阻較大，使反應(yīng)有較強(qiáng)的專一性。通過二氯亞砜實(shí)現(xiàn)醇定位鹵代，提高了產(chǎn)率，副反應(yīng)少，減少了純化步驟，降低了三廢排放。本發(fā)明制備工藝生產(chǎn)周期相對較短，利于規(guī)模化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明旨在提供一種制備工藝簡單，收率高，副作用低，生產(chǎn)周期相對較短，利于規(guī)?；a(chǎn)的替比夫定的制備方法。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明一種替比夫定的制備方法，其具體實(shí)施方案為:
本發(fā)明所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定的制備步驟為:
(I)準(zhǔn)確量取2-脫氧-L-核糖于10ml三口瓶中，加入甲苯，攪拌溶解，加入10%稀鹽酸攪拌，緩慢滴加丙酮，控制反應(yīng)溫度，攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程；冷卻至室溫，滴加氯化亞砜，15-35分鐘滴加完畢，控制溫度，攪拌反應(yīng)；冷卻至室溫，減壓濃縮，得油狀物，用丙酮溶解備用； (2)準(zhǔn)確量取胸嘧啶于10ml三口瓶中，加入吡啶，控制反應(yīng)溫度，攪拌溶解，待溶液澄清，滴加步驟(I)制備的丙酮溶液，控制反應(yīng)溫度，反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程；減壓濃縮，得土黃色固體；
(3)量取步驟(2)所得杜黃色固體于10ml三口瓶中，加入乙醇和氨水溶液，控制反應(yīng)溫度，攪拌反應(yīng)，冷卻析晶，過濾，干燥；
(4)將步驟(3)所得粗品加入50ml但口瓶中，加入乙醇，升溫溶解，待溶清，加入0.1g活性炭，攪拌l_5min，過濾，冷卻析晶，過濾干燥，即得替比夫定。
[0008]本發(fā)明所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(I)加入甲苯攪拌溶解溫度為75-90°C。
[0009]本發(fā)明所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(I)加入丙酮攪拌反應(yīng)l_8h。
[0010]本發(fā)明所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(I)加入氯化亞砜反應(yīng)溫度控制在45_50°c，攪拌反應(yīng)l_5h。
[0011]本發(fā)明所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(2)加入吡啶反應(yīng)溫度40-45 °C。
[0012]本發(fā)明所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(3)加入乙醇和氨水溶液后反應(yīng)溫度為30-60°C，攪拌反應(yīng)l_5h。
[0013]本發(fā)明所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(4)加入乙醇溶解溫度為50-85°C。
[0014]本發(fā)明所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(I)和(2)減壓濃縮溫度為40-60°C。
[0015]本發(fā)明所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(3)和
(4)冷卻析晶溫度為1-10°C。
[0016]本發(fā)明所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(2)加入吡啶反應(yīng)后所得溶液與步驟(I)制備的丙酮溶液控制反應(yīng)溫度1_50°C，反應(yīng)l_4h。
[0017]本發(fā)明的有益效果:
1.制劑易得，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本低。
[0018]2.制備工藝簡單，環(huán)境污染少。
[0019]3.收率高，副作用少。
[0020]【附圖說明】:
圖1:替比夫定化學(xué)結(jié)構(gòu)式；
圖2:替比夫定中間體I的合成；
圖3:替比夫定中間體2的合成；
圖4:替比夫定粗品的合成。
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面實(shí)施例只為進(jìn)一步說明本發(fā)明，不以任何形式限制本發(fā)明。
[0022]實(shí)施例:
一、替比夫定中間體I的合成(圖2)。
[0023]準(zhǔn)確量取2.7g2_脫氧-L-核糖于10ml三口瓶中，加入50ml甲苯，升溫80°C攪拌溶解。加入5mll0%稀鹽酸攪拌，緩慢滴加3ml丙酮，控制反應(yīng)溫度，攪拌反應(yīng)6h，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程。冷卻至室溫，滴加5ml氯化亞砜，約20分鐘滴加完畢，升溫50°C攪拌反應(yīng)5h。冷卻至室溫，50°C減壓濃縮，得油狀物。用15ml丙酮溶解備用。
[0024]二、替比夫定中間體2的合成(圖3)。
準(zhǔn)確量取胸嘧啶5g于10ml三口瓶中，加入50ml吡啶，控制反應(yīng)溫度45°C，攪拌溶解，帶溶液澄清。滴加中間體I的丙酮溶液，控制反應(yīng)溫度<50°C。反應(yīng)4h，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。60°C減壓濃縮，得土黃色固體6.7g，收率73.15%。
[0025]三、替比夫定粗品合成(圖4)。
將所得中間體2，量取5g于10ml三口瓶中，加入50ml乙醇和5ml氨水溶液60°C攪拌反應(yīng)3h，5°C冷卻析晶，過濾，干燥，的粗品3.71g,收率77.21%。
[0026]四、替比夫定產(chǎn)品精制。
[0027]將所得粗品加入50ml但口瓶中，加入30ml乙醇升溫60°C溶解，待溶清，加入0.1g活性炭，攪拌3.min,過濾，冷卻10°C析晶，過濾干燥的產(chǎn)品2.43g，收率68.81%.
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定的制備步驟為: (1)準(zhǔn)確量取2-脫氧-L-核糖于10ml三口瓶中，加入甲苯，攪拌溶解，加入10%稀鹽酸攪拌，緩慢滴加丙酮，控制反應(yīng)溫度，攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程；冷卻至室溫，滴加氯化亞砜，15-35分鐘滴加完畢，控制溫度，攪拌反應(yīng)；冷卻至室溫，減壓濃縮，得油狀物，用丙酮溶解備用； (2)準(zhǔn)確量取胸嘧啶于10ml三口瓶中，加入吡啶，控制反應(yīng)溫度，攪拌溶解，待溶液澄清，滴加步驟(I)制備的丙酮溶液，控制反應(yīng)溫度，反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程；減壓濃縮，得土黃色固體； (3)量取步驟(2)所得杜黃色固體于10ml三口瓶中，加入乙醇和氨水溶液，控制反應(yīng)溫度，攪拌反應(yīng)，冷卻析晶，過濾，干燥； (4)將步驟(3)所得粗品加入50ml但口瓶中，加入乙醇，升溫溶解，待溶清，加入0.1g活性炭，攪拌l_5min，過濾，冷卻析晶，過濾干燥，即得替比夫定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(I)加入甲苯攪拌溶解溫度為75-90°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(I)加入丙酮攪拌反應(yīng)l_8h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(1)加入氯化亞砜反應(yīng)溫度控制在45-50°C，攪拌反應(yīng)l_5h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(2)加入吡啶反應(yīng)溫度40-45°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(3)加入乙醇和氨水溶液后反應(yīng)溫度為30-60°C，攪拌反應(yīng)l_5h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(4)加入乙醇溶解溫度為50-85°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(1)和(2)減壓濃縮溫度為40-60°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(3)和(4)冷卻析晶溫度為1-1O0C0
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種替比夫定的制備方法，其特征在于，該替比夫定制備步驟(2)加入吡啶反應(yīng)后所得溶液與步驟(I)制備的丙酮溶液控制反應(yīng)溫度1_50°C，反應(yīng)l_4h。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替比夫定的制備方法，選用環(huán)己酮作為保護(hù)基團(tuán)，降低了成本，同時(shí)由于環(huán)己酮造成的空間位阻較大，使反應(yīng)有較強(qiáng)的專一性，通過二氯亞砜實(shí)現(xiàn)醇定位鹵代，減少了純化步驟，降低了三廢排放。本發(fā)明制備工藝簡單收率高，副作用低，生產(chǎn)周期相對較短，利于規(guī)?；a(chǎn)。
【IPC分類】C07H19-073, C07H1-00
【公開號】CN104744538
【申請?zhí)枴緾N201310729297
【發(fā)明人】曾培安, 張 浩, 吳健民, 張靜, 賀蓮, 劉娟
【申請人】康普藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月26日