絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利說明】絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑
[0001] 本發(fā)明涉及化合物，其抑制激酶且其通過抑制在癌組織中通常為過活化或過表達(dá) 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而用于治療過度增殖性和腫瘤性疾病。本發(fā)明化合物是ERK的選擇性抑制 劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及采用本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物治療癌癥或過度增殖性疾病的方法。
[0002] 涉及腫瘤生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的過程是由癌細(xì)胞中活化的信號通路介導(dǎo)。ERK通路 通過從配體結(jié)合細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶（RTK's)例如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受體 酪氨酸激酶中繼細(xì)胞外信號在調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞生長中發(fā)揮中心作用。RTK活化誘導(dǎo)始自 Ras活化的磷酸化事件級聯(lián)。Ras活化導(dǎo)致Raf(-種絲氨酸-蘇氨酸激酶）的募集和活化。 活化Raf然后磷酸化并活化MEK1/2,其接著磷酸化并活化ERK1/2。當(dāng)活化時(shí)，ERK1/2磷酸 化涉及眾多細(xì)胞活動（包括細(xì)胞骨架變化和轉(zhuǎn)錄激活）的數(shù)個(gè)下游靶點(diǎn)。ERK/MAPK通路對 于細(xì)胞增殖是最為重要之一，且據(jù)信ERK/MAPK通路在許多腫瘤中經(jīng)常被活化。ERK1/2上游 的Ras基因在包括結(jié)腸直腸癌、黑素瘤、乳腺和胰腺腫瘤的數(shù)種癌癥中突變。在多種人類腫 瘤中高Ras活性伴隨提高的ERK活性。此外，BRAF(Raf家族的一種絲氨酸-蘇氨酸激酶） 的突變與增加的激酶活性相關(guān)。已在黑素瘤（60%)、甲狀腺癌（超過 40%)和結(jié)腸直腸癌 中確認(rèn)BRAF突變。這些觀測表明ERK1/2信號通路是用于在廣譜人類腫瘤中抗癌治療的有 吸引力的途徑（M.Hohno和J.Pouyssegur，Prog,inCellCycleRes. 2〇〇3 5:219)〇
[0003] 因此，ERK活性（即，ERK1和ERK2活性）的小分子抑制劑將有用于治療廣譜癌癥， 例如，黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、和卵巢癌。此貢獻(xiàn)由本發(fā)明所 提供。
[0004] 對于可被用于癌癥和過度增殖性病癥的新的和新穎的治療劑存在著持續(xù)需求。 Raf/MEK/ERK通路是在許多癌組織中經(jīng)常過表達(dá)和/或過活化的重要信號通路。新藥物化 合物的設(shè)計(jì)和開發(fā)是必需的。在本發(fā)明的一方面中，提供了式I化合物，其中：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中，R1是任選取代的雜芳基，所述雜芳基選自由以下構(gòu)成的組：N-芳烷基-吡唑基、 吡啶基和嘧啶基； R2是任選取代的苯基或任選取代的雜芳基，其中所述雜芳基選自由以下構(gòu)成的組：吡 唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚 啉基、喹啉基和R引挫啉基（indazolinyl); 其中各所述苯基、所述芳烷基或所述雜芳基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán) 選自由以下構(gòu)成的組： (a) (^_6烷基， (WCp6鹵代烷基， (c) Cu輕烷基， (d) (^_6烷氧基， (DCp6鹵代烷氧基， (g) C3_6環(huán)烷基-C n烷氧基， (h) 羥基， ⑴鹵素， (k) (CH2)0^3NRaR b, (l) X1 (CH2) 2_4NRaRb，其中 X1 是 NH 或 0， (n) NHNRaRb, (〇)氰基， (P)硝基， (q) CONRaRb, (r) (CR32)P3Ar,其中Ar是苯基、吡啶基或喹啉基，該苯基、吡啶基或喹啉基任選被1 至3個(gè)獨(dú)立地選自由以下構(gòu)成的組的基團(tuán)取代：(^_6烷基、C 代烷基、C K烷氧基、C 鹵代烷氧基、氰基和硝基，且R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫或C i_3烷基，以及，（s)任選取代的 O(CH2)0^3Ar ； RlP Rb獨(dú)立地為氫或C η烷基、C 3_6環(huán)烷基、任選取代的芐基、C η酰基、5-甲基-異噁 唑-3-羰基、2-甲基-3H-吡唑-3-羰基、2, 5-二甲基-噁唑-4-羰基、吡嗪-2-羰基，或者 R5P Rb連同與它們相連的氮原子形成環(huán)胺。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R 1是任選取代的N-芐基-吡唑基或吡啶基且R2是任選 取代的吡唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚啉基、喹啉基或吲唑啉基。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中R2是任選取代的吡啶基或吡唑基。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中R2是任選取代的吡啶-4-基或吡唑-4-基。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中R2是5-甲基-IH-吡唑-3-基且R1是N L芐基-吡 唑-4-基。
6. 權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自由以下構(gòu)成的組： 7- (1-芐基-IH-吡唑-4-基）-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪； 7_ [1-(3-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪； 7-[1-(3, 4-二氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪； 7-[1-(1-苯基-乙基）-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪； 7- (1-芐基-IH-吡唑-4-基）-2- (2-甲基-吡啶-4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪； 4_ [7-(1-芐基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-2-基]-吡啶-2-基胺； 7_ [1-(3-氯-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪； 7-(1-芐基-IH-吡唑-4-基）-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪； 7- (1-芐基-IH-吡唑-4-基）-2- (2-氟-吡啶-4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪； 7-[1-(3-甲氧基-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪； 7_[1- (3-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2- (2-甲基-吡啶-4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b] 吡嗪； 7_ [1- (3-氯-4-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪； 7-[1-(3, 4-二氯-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪； 7_ [1-(2-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪； 7_ [1-(4-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪； 4_ {7- [1- (3-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-2-基}-吡 啶_2_基胺；和， 7-[1-(3-甲基-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪。
7. 權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自由以下構(gòu)成的組： 7-(1-芐基-IH-吡唑-4-基）-2-(3, 5-二甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b] 吡嗪； 7-(1-芐基-IH-吡唑-4-基）-2-(3-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪； 7-(1-芐基-IH-吡唑-4-基）-2-(1, 3-二甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b] 吡嗪； 7-(1-芐基-IH-吡唑-4-基）-2-(1, 5-二甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并[2, 3-b] 吡嗪； 7- (1-芐基-IH-吡唑-4-基）-2- (1，3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并 [2, 3-b]吡嗪； 7_[1-(3-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并 [2, 3-b]吡嗪； 2- (3, 5-二甲基-IH-吡唑-4-基）-7-[1- (3-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-5H-吡咯 并[2, 3-b]吡嗪； 7- [I- (3-氯-4-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡 咯并[2, 3-b]吡嗪； 7-[ 1-(3, 4-二氯-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯 并[2, 3-b]吡嗪； 7_ [ 1- (4-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯并 [2, 3-b]吡嗪； 7-[ 1-(4-甲氧基-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯 并[2, 3-b]吡嗪； 7-[1-(2, 3-二氯-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯 并[2, 3-b]吡嗪； 2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基）-7- [ 1- (3-三氟甲氧基-芐基）-IH-吡唑-4-基]-5H-吡 咯并[2, 3-b]吡嗪； 7-[ 1-(2, 4-二氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2-(5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡咯 并[2, 3-b]吡嗪； 7_ [ 1- (4-氯-3-氟-芐基）-IH-吡唑-4-基]-2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基）-5H-吡