一種星型兩親性聚氨酯及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于聚氨酯技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種星型兩親性聚氨酯及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]進入21世紀以來，隨著人們對生命科學(xué)的關(guān)注，納米藥物傳遞系統(tǒng)日漸成為研宄熱點，其中以兩親性生物可降解高分子材料作為藥物運輸載體更是受到人們的廣泛關(guān)注。作為藥物載體的兩親性高分子聚合物是由疏水片段和親水片段組成，這種材料可以在水溶劑中進行自組裝，其中疏水片段在疏水作用、靜電作用、配位作用或氫鍵等分子力作用下向內(nèi)締合成緊密內(nèi)核，親水片段由于親水作用則有序排列于內(nèi)核外側(cè)，自發(fā)構(gòu)筑成膠束結(jié)構(gòu)。且其親水片段可以對膠束起穩(wěn)定和保護作用，從而提高疏水性藥物的穩(wěn)定性與療效?？紤]到聚氨酯所特有的氨基甲酸酯基(-0C0NH-)可以通過氫鍵等作用將更多的藥物包裹在膠束內(nèi)核中，因此兩親性聚氨酯作為藥物載體具有極好的發(fā)展前景。
[0003]目前研宄的兩親性聚氨酯藥物載體多為線型兩親性聚氨酯，雖然線型兩親性聚氨酯所形成的膠束系統(tǒng)作為載體能對藥物起到增溶和穩(wěn)定作用，但是這種線型兩親性聚氨酯載藥膠束置入體內(nèi)，在強烈的血液和體液稀釋作用下使聚合物膠束濃度急劇下降，低于臨界膠束濃度，使得膠束結(jié)構(gòu)瓦解，從而失去對藥物的緩釋功能。同時，雖然可通過增加膠束粒徑得到具有較高載藥率的線型兩親性聚氨酯載藥膠束，但過大粒徑的膠束不易穿透體內(nèi)生理屏障，使得載體被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸附，限制了膠束作為藥物載體的應(yīng)用。
[0004]星型兩親性聚氨酯是由多個鏈段通過共價鍵連接于一個多官能團核上。所形成的星型兩親性聚氨酯膠束作為藥物載體由于化學(xué)鍵力使得在水中更易于形成膠束、分子鏈不易纏結(jié)，置入體內(nèi)具有更好的穩(wěn)定性；同時，與相同相對分子質(zhì)量的線型兩親性聚氨酯相比，星型兩親性聚氨酯具有較小的流體動力學(xué)半徑，較低的溶液黏度、擴散系數(shù)和結(jié)晶度，尤為突出的是由星型兩親性聚氨酯形成的膠束分子內(nèi)部具有較大的空腔體積，這樣就為提高載藥率提供了可能。特別的是，星型兩親性聚氨酯較線型兩親性聚氨酯不僅可由多個分子締合形成膠束，星型兩親性聚氨酯自身還可形成單分子膠束。單分子膠束由于各鏈段以共價鍵相連，使膠束具有更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，這樣就更避免了膠束結(jié)構(gòu)損壞而造成藥物爆釋的發(fā)生，且可以使難溶性藥物有效增溶，從而達到對藥物緩釋的效果，降低藥物對人體的毒副作用，延長藥物在人體內(nèi)的滯留和循環(huán)時間，以提高生物利用度和安全性。
[0005]關(guān)于聚氨酯及其制備已有報道，“兩親性可生物降解聚氨酯彈性體的合成方法”(CN 1468881A)專利技術(shù)，利用聚己內(nèi)酯二醇和聚乙二醇合成了兩親性生物可降解聚氨酯，但是這種合成涉及到二月桂酸二丁基錫催化劑的應(yīng)用，而金屬催化劑的殘留會對生物體產(chǎn)生一定的毒副作用?！翱缮锝到獾臒o毒兩親性多嵌段聚氨酯材料及其制備方法”(CN101503501A)專利技術(shù)，雖在無催化劑的情況下制備線型兩親性聚氨酯，但未提到星型聚氨酯的合成方法?！靶切投啾跴LGA/PEG兩親性嵌段共聚物其應(yīng)用”(CN 102464874 A)專利技術(shù)，雖涉及到星型多臂兩親性嵌段共聚物的合成，但是這種材料中不含氨基甲酸酯基重復(fù)單元。因此，以上對于生物醫(yī)藥材料的研宄存在以下不足:一些金屬催化劑的引入增加了材料對人體細胞的毒性；未涉及星形兩親性聚氨酯的合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，目的在于提供一種原料來源豐富和制備工藝簡單的星型兩親性聚氨酯的制備方法，用該方法制備星型兩親性聚氨酯生物相容性良好、生物可降解性優(yōu)異、臨界膠束濃度較小和載藥能力較高，用作藥物載體的效果好。
[0007]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:所述制備方法的制備過程是在50?100°C、氮氣保護和攪拌條件下進行，具體步驟是:
步驟一、先將聚酯二醇和二異氰酸酯加入到非質(zhì)子溶劑中，攪拌I?10h，然后加入聚乙二醇單甲醚，繼續(xù)攪拌I?10h，得到線型聚氨酯預(yù)聚體。其中:
聚乙二醇單甲醚與聚酯二醇的質(zhì)量比為1: (I?10);
聚乙二醇單甲醚與二異氰酸酯的質(zhì)量比為1: (0.03?2.70);
聚乙二醇單甲醚與非質(zhì)子溶劑的質(zhì)量比為1: (O?5)。
[0008]步驟二、將多元醇加入線型聚氨酯預(yù)聚體中，繼續(xù)攪拌I?7h，得到星型兩親性聚氨酯。其中:聚乙二醇單甲醚與多元醇的質(zhì)量比為1: (0.001?0.10)。
[0009]所述的聚酯二元醇為聚己內(nèi)酯二醇、聚乳酸二醇和聚乙交酯二醇中的一種，分子量為500?5000。
[0010]所述的二異氰酸酯為2-甲基戊二異氰酸酯、甲苯二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、二苯基甲烷二異氰酸酯、1，4-環(huán)己基二異氰酸酯和異佛爾酮二異氰酸酯中的一種。
[0011]所述的非質(zhì)子溶劑為二甲基亞砜、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、甲基異丁酮和氯仿中的一種。
[0012]所述的聚乙二醇單甲醚的分子量為1000?10000。
[0013]所述的多元醇為丙三醇、三羥甲基丙烷、季戊四醇、雙季戊四醇、肌醇和二羥甲基丙酸衍生物中的一種。
[0014]由于采用上述方案，本發(fā)明具有如下積極效果:
本發(fā)明在制備過程中未采用金屬催化劑，所生產(chǎn)的星型兩親性聚氨酯保證了無金屬粒子的引入，從而降低了對人體的毒副作用；同時，本發(fā)明制備工藝簡單，所采用的原料來源豐富，所制備的產(chǎn)品具有良好的生物降解性和生物相容性，在藥物載體方面具有很可觀的應(yīng)用前景。
[0015]本發(fā)明所制備的星型兩親性聚氨酯可在水溶劑中自組裝形成核殼結(jié)構(gòu)的膠束。這種膠束結(jié)構(gòu)具有較高的穩(wěn)定性和較大的空腔體積，使得用這種材料所制備的藥物載體的穩(wěn)定性、載藥率和藥物緩釋效果顯著提高，減少了藥物對人體的毒副作用；同時，由于這種載體中的氨基甲酸酯基與藥物間具有氫鍵作用，從而使其對藥物的包載率得到提高。
[0016]本發(fā)明所制備的星型兩親性聚氨酯的結(jié)構(gòu)通過傅里葉變換紅外光譜(FT-1R)、核磁共振譜(1H NMR和13C NMR)分析得到驗證。進一步通過凝膠滲透色譜(GPC)可驗證所制備的產(chǎn)品分子量符合預(yù)期要求。并且由所制備的星型兩親性聚氨酯可通過自組裝形成膠束，其臨界膠束濃度級別為10_4mg.mL—1，膠束尺寸在80?lOOnm，具有納米材料的相關(guān)性質(zhì)。
[0017]因此，本發(fā)明原料來源豐富和制備工藝簡單；所制備的星型兩親性聚氨酯具有良好的生物相容性、優(yōu)異的生物可降解性、較小的臨界膠束濃度、較高的載藥能力的特點，用作藥物載體時可達到高效、低毒和緩釋的效果。
【附圖說明】
[0018]圖1為本發(fā)明所制備的一種星型兩親性聚氨酯的結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實施方式】
[0019]下面結(jié)合附圖和【具體實施方式】對本發(fā)明做進一步描述，并非對其保護范圍的限制。
[0020]實施例1
一種星型兩親性聚氨酯及其制備方法。所述制備方法的制備過程是在50?85°C、氮氣保護和攪拌條件下進行，具體步驟是:
步驟一、先將聚酯二醇和二異氰酸酯混合，攪拌I?6h，然后加入聚乙二醇單甲醚，繼續(xù)攪拌I?7h，得到線型聚氨酯預(yù)聚體。其中:
聚乙二醇單甲醚與聚酯二醇的質(zhì)量比為1: (I?5);
聚乙二醇單甲醚與二異氰酸酯的質(zhì)量比為1: (0.03?0.21)。
[0021]步驟二、將多元醇加入線型聚氨酯預(yù)聚體中，繼續(xù)攪拌I?5h，得到星型兩親性聚氨酯。其中:聚乙二醇單甲醚與多元醇的質(zhì)量比為1: (0.006?0.02)。
[0022]本實施例中:所述的聚酯二元醇為聚己內(nèi)酯二醇，分子量為500?3000 ;所述的二異氰酸酯為2-甲基戊二異氰酸酯；所述的聚乙二醇單甲醚的分子量為1000?5000 ;所述的多元醇為丙三醇。
[0023]實施例2
一種星型兩親性聚氨酯及其制備方法。所述制備方法的制備過程是在50?85°C、氮氣保護和攪拌條件下進行，具體步驟是:
步驟一、先將聚酯二醇和二異氰酸酯加入到非質(zhì)子溶劑中，攪拌I?6h，然后加入聚乙二醇單甲醚，繼續(xù)攪拌I?7h，得到線型聚氨酯預(yù)聚體。其中:
聚乙二醇單甲醚與聚酯二醇的質(zhì)量比為1: (I?5);
聚乙二醇單甲醚與二異氰酸酯的質(zhì)量比為1: (0.03?0.21);
聚乙二醇單甲醚與非質(zhì)子溶劑的質(zhì)量比為1: (0.5?2)。
[0024]步驟二、將多元醇加入線型聚氨酯預(yù)聚體中，繼續(xù)攪拌I?5h，得到星型兩親性聚氨酯。其中:聚乙二醇單甲醚與多元醇的質(zhì)量比為1: (0.006?0.02)。
[0025]本實施例中:所述的聚酯二元醇為聚己內(nèi)酯二醇，分子量為500?3000 ;所述的二異氰酸酯為2-甲基戊二異氰酸酯；所述的非質(zhì)子溶劑為二甲基亞砜；所述的聚乙二醇單甲醚的分子量為1000?5000 ;所述的多元醇為三羥甲基丙烷。
[0026]實施例3
一種星型兩親性聚氨酯及其制備方法。所述制備方法的制備過程是在70?100°C、氮氣保護和攪拌條件下進行，具體步驟是:
步驟一、先將聚酯二醇和二異氰酸酯加入到非質(zhì)子溶劑中，攪拌4?10h，然后加入聚乙二醇單甲醚，繼續(xù)攪拌5?10h，得到線型聚氨酯預(yù)聚體。其中: 聚乙二醇單甲醚與聚酯二醇的質(zhì)量比為1: (5?10);
聚乙二醇單甲醚與二異氰酸酯的質(zhì)量比為1: (0.21?2.70);
聚乙二醇單甲醚與非質(zhì)子溶劑的質(zhì)量比為1: (2?5)。
[0027]步驟二、將多元醇加入線型聚氨酯預(yù)聚體中，繼續(xù)攪拌3?7h，得到星型兩親性聚氨酯。其中:聚乙二醇單甲醚與多元醇的質(zhì)量比為1: (0.001?0.006)。
[0028]本實施例中:所述的聚酯二元醇為聚己內(nèi)酯二醇，分子量為3000?5000 ;所述的二異氰酸酯為甲苯二異氰酸酯；所述的非質(zhì)子溶劑為丙酮；所述的聚乙二醇單甲醚的分子量為5000?10000 ;所述的多元醇為三羥甲基丙烷。
[0029]實施例4
一種星型兩親性聚氨酯及其制備方法。所述制備方法的制備過程是在50?85°C、氮氣保護和攪拌條件下進行，具體步驟是:
步驟一、先將聚酯二醇和二異氰酸酯加入到非質(zhì)子溶劑中，攪拌I?6h，然后加入聚乙二醇單甲醚，繼續(xù)攪拌I?7h，得到線型聚氨酯預(yù)聚體。其中:
聚乙二醇單甲醚與聚酯二醇的質(zhì)量比為1: (I?5);
聚乙二醇單甲醚與二異氰酸酯的質(zhì)量比為1: (0.03?0.21);
聚乙二醇單甲醚與非質(zhì)子溶劑的質(zhì)量比為1: (2?5)。
[0030]步驟二、將多元醇加入線型聚氨酯預(yù)聚體中，