Lfa-1抑制劑及其多晶型物的制作方法
【專利說明】LFA-1抑制劑及其多晶型物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求如下申請的優(yōu)先權(quán)：2012年7月25日提交的美國臨時申請 No. 61/675, 663、2012年8月6日提交的美國臨時申請No. 61/680, 099和2012年11月21 日提交的美國臨時申請No. 61/729, 294,將這些臨時申請公開的全部內(nèi)容通過引用方式并 入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 發(fā)現(xiàn)式I化合物是淋巴細胞功能相關(guān)的抗原-1 (LFA-1)與細胞間粘附分子（ICAM) 家族相互作用的一種有效的抑制劑，并具有期望的藥代動力學(xué)性質(zhì)，包括快速的全身清除 率，式I化合物為：
【主權(quán)項】
1. 一種合成式I化合物或其鹽的方法，式I化合物為：
所述方法包括W下步驟： a) 在雙相條件下用堿進行式AA的水解：
其中R為含碳基團或含甲娃烷基的基團；和 b)分離出所述式I化合物或其鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述雙相條件包括丙酬水溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所述丙酬水溶液是約30%的丙酬水溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所述丙酬水溶液的存在量范圍相對于式AAW重量計 為從約1:1至約5:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述堿為氨氧化鋼。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述氨氧化鋼的加入量范圍為從約1. 0至約1. 5當量。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述氨氧化鋼的加入量為約1. 2當量。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，進一步包含相轉(zhuǎn)移催化劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是季錠鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述季錠鹽是四了基氨氧化錠。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑的存在量范圍為約0.01當量至約 0. 5當量。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R是取代的或未取代的選自低級烷基、低級締基、低級 訣基、環(huán)（低級）烷基、環(huán)（低級）締基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基的基團。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式AA為：
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，進一步包括通過重結(jié)晶純化所述式I化合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述重結(jié)晶使用丙酬水溶液進行。
16. 反應(yīng)混合物，其包含式I化合物或其鹽，式I化合物為：
其中R為含碳基團或含甲娃烷基的基團。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的反應(yīng)混合物，進一步包含一種或多種溶劑。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的反應(yīng)混合物，其中所述一種或多種溶劑選自水、丙酬、甲己酬、 二碟婉和它們的混合物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16的反應(yīng)混合物，進一步包含水和丙酬。
20. 根據(jù)權(quán)利要求16的反應(yīng)混合物，其中所述反應(yīng)混合物是雙相的。
21. 根據(jù)權(quán)利要求16的反應(yīng)混合物，進一步包含堿。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的反應(yīng)混合物，其中所述堿為氨氧化鋼。
23. 根據(jù)權(quán)利要求16的反應(yīng)混合物，進一步包含相轉(zhuǎn)移催化劑。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23的反應(yīng)混合物，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是季錠鹽。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23的反應(yīng)混合物，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是四了基氨氧化錠。
26. 根據(jù)權(quán)利要求16的反應(yīng)混合物，其中R是取代的或未取代的選自低級烷基、低級締 基、低級訣基、環(huán)（低級）烷基、環(huán)（低級）締基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基的基團。
27. 根據(jù)權(quán)利要求16的反應(yīng)混合物，其中式AA為：
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的反應(yīng)混合物，進一步包含水、丙酬、氨氧化鋼和四了基氨氧化 錠，或其鹽。
29. -種純化式I化合物或其鹽的方法，式I化合物為：
所述方法包括w下步驟： a) 獲得式I化合物或其鹽的粗品并且用丙酬水溶液重結(jié)晶所述化合物粗品；和 b)通過除去丙酬水溶液分離出所述式I化合物或其鹽。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述丙酬水溶液的用量為約7體積。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述丙酬水溶液為約30%的丙酬水溶液。
32. 根據(jù)權(quán)利要求29的方法，進一步包括加入抑調(diào)節(jié)劑W產(chǎn)生小于約5的pH。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述方法產(chǎn)生的抑介于約1和約5之間。
34. 根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述的抑調(diào)節(jié)劑選自有機酸或無機酸。
35. 根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述抑調(diào)節(jié)劑為鹽酸。
36. 根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中通過過濾除去丙酬水溶液。
37. 根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述方法的進行時間為從約1小時至約48小時。
38. 組合物，其包含式I化合物或其鹽，式I化合物為：
且進一步包含水和丙酬。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38的組合物，進一步包含抑調(diào)節(jié)劑，其中所述組合物的抑介于約1 和約5之間。
40. 根據(jù)權(quán)利要求38的組合物，其中加熱所述組合物至高于室溫。
41. 經(jīng)分離的式I化合物：
其中所述化合物是根據(jù)權(quán)利要求1的方法合成的。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41的經(jīng)分離的化合物，其中所述化合物具有>98%的光學(xué)純度。
43. 式I化合物：
其中所述化合物是II型多晶型物。
44. 根據(jù)權(quán)利要求42的多晶型物，其中該多晶型物的特征在于其X射線粉末衍射圖在 反射角2 0為約10. 8。、16. 4°和21.8°處具有峰。
45. 根據(jù)權(quán)利要求42的多晶型物，其中所述多晶型物在約38°C出現(xiàn)小的吸熱。
46. 根據(jù)權(quán)利要求42的多晶型物，其中所述多晶型物在約156C發(fā)生烙化轉(zhuǎn)變。
47.根據(jù)權(quán)利要求42的多晶型物，其中所述多晶型物通過在丙酬和正庚燒中由I型結(jié) 晶廣生。
48. -種固體組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和進一步包含式I化合物：
其中所述化合物是II型多晶型物。
49. 根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，其中所述組合物含有至少約50%重量的II型多晶型 物。
50.根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，其中所述組合物含有少于5%重量的II型多晶型物。
51. 根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，進一步包含一種或多種選自W下的固體形式；無定形 物、晶型I、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI。
52. 根據(jù)權(quán)利要求50的組合物，其中所述組合物含有至少約50%重量的II型多晶型 物。
53.根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，其中所述組合物含有少于約5%重量的II型多晶型 物。
54. 經(jīng)分離的式I化合物：
其中所述化合物是根據(jù)權(quán)利要求29的方法純化的。
【專利摘要】本發(fā)明公開了化合物的制備和純化方法、其中間體、其多晶型物以及相關(guān)的化合物。本申請還公開了所述化合物的制劑及其在治療LFA-1介導(dǎo)的疾病中的用途。
【IPC分類】C07D405-10, C07D405-00, C07D405-02
【公開號】CN104797574
【申請?zhí)枴緾N201380048592
【發(fā)明人】J.R.澤勒, S.文卡特拉曼, E.C.A.布羅特, S.伊耶, M.霍爾
【申請人】原生質(zhì)生物科學(xué)股份有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年7月25日
【公告號】CA2879982A1, EP2877465A1, US9085553, US20140031387, WO2014018748A1