無(wú)堿制備用于生產(chǎn)奈必洛爾的酮中間體的最有效方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備用于合成奈必洛爾（Nebivolol)及其鹽酸鹽所需的例如作為中 間體的酮的改進(jìn)方法。本發(fā)明還涉及所述酮，所述酮的用途以及應(yīng)用所述酮的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 如US4654362A及其對(duì)應(yīng)的EP0145067A2中所公開(kāi)的，奈必洛爾（（±)-[(S，R，R，R) + (R,S,S,S) -] -a,a'_ [亞氨基雙（亞甲基）]雙[6-氟-3, 4-二氫-2H-1-苯并-批喃-2-甲 醇])及其藥用活性HC1鹽，是用于治療高血壓的有效的和選擇性的0 1腎上腺素能神經(jīng)阻 斷藥（adrenergicblocker)。奈必洛爾*HC1 (奈必洛爾鹽酸鹽）用作外消旋酸鹽且其由兩 種對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成：d-奈必洛爾*HC1和1-奈必洛爾*HC1。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備式1的酮的方法，
其中X為C1或Br，尤其是X為C1， 所述方法包括以下步驟： a. 使式2的羧酸與肽偶聯(lián)劑反應(yīng)，得到活化的羧酸，
b. 使所述活化的羧酸與丙二酸衍生物反應(yīng)，得到P-酮酯前體，尤其是式6a或6b的 3 -酮酯前體，
c. 將所述0 -酮酯前體轉(zhuǎn)化為式1的酮， 其中R4和R6各自獨(dú)立地為H或Q-C；烷基，R5為Q-C；烷基，R7為Q-C；烷基或取代或 未取代的苯基，尤其是R6為烷基，R7為烷基，且Y為F、Cl、Br、I或H，尤其是F。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述丙二酸衍生物是： 式R4-〇-C( = 0)-CH2-C( = 0)-0-R5 的丙二酸二酯，或 式8的丙二酸衍生物
式R4-〇-C( = 0) -CH2-C( = 0) -0-H的丙二酸半酯或其N(xiāo)a-和Mg鹽，其中R4為CrC6烷 基， 其中R4為烷基，R5為Q-C；烷基，R6為烷基，R7為烷基或取代或未取 代的苯基，特別是R6和R7為烷基，更特別的是，R6和R7為Q烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中使步驟a的所述活化的羧酸與2, 2-二甲 基-1，3-二氧己環(huán)-4, 6-二酮（梅爾德倫酸）偶聯(lián)，以提供作為0 -酮酯前體的式3的梅 爾德倫，
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肽偶聯(lián)劑選自苯三唑、羰基咪唑 或亞氨基醋酸鹽，尤其是羰基咪唑。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述肽偶聯(lián)劑選自1-羥基苯并三唑 (H0BT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（H0AT)、1，1'-羰基二咪唑（⑶1)、1，1'-羰基雙（3-甲基 咪唑三磺酸鹽）（CBMIT)或乙氰（羥基-亞氨基）醋酸鹽（Oximapure)。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟b(使活化的羧酸反應(yīng)）中不存在 堿添加劑。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在反應(yīng)混合物中進(jìn)行步驟a，所述反 應(yīng)混合物的pH為8或更小，尤其是pH為7或更小。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中式4的酮酯是中間體，尤其是由醇R3〇H醇解式6b的@ -酮酯前體而得，尤其是由醇R30H醇解式3的梅爾德倫而得，其中R3為 C「C6烷基，
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中式4的化合物被鹵化，任選地水解，并去羧基化，以 得到式1的酮。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中當(dāng)酮酯前體衍生自式r4-〇-c( = 0)-CH2-C( = 0)-0-H的丙二酸半酯或其N(xiāo)a-和Mg鹽的反應(yīng)時(shí)，將式6a的0 -酮酯前體去 羧基化為式4的0 -酮酯，之后鹵化并去羧基化，以得到式1的酮， 其中R4如上所定義。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過(guò)使用式2a或2b的對(duì)應(yīng)的羧酸來(lái) 提供式la或lb的手性酮，
其中X和Y如前述所定義。
12. 制備的式la或lb的手性酮，
其中X和Y如前述所定義，其具有ee>98%的純度，尤其是可通過(guò)權(quán)利要求1-11中任一 項(xiàng)所述的方法制備的式la或lb的手性酮，其具有ee>98%的純度。
13. 權(quán)利要求12所述的制備的手性酮或通過(guò)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法制備的式 la或lb的手性酮在生產(chǎn)式5a-5d的手性醇中的用途，
其中X和Y如上述所定義。
14. 權(quán)利要求12所述的制備的式la或lb的手性酮或通過(guò)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的 方法制備的式la或lb的手性酮在生產(chǎn)d-奈必洛爾、1-奈必洛爾或d-奈必洛爾和1-奈必 洛爾的混合物，尤其是d-奈必洛爾和1-奈必洛爾的外消旋混合物，或其鹽酸鹽中的用途。
15. 制備的式5a_5d的手性醇，
其非對(duì)映化學(xué)純度>98%。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種無(wú)堿制備用于生產(chǎn)奈必洛爾的酮中間體的最有效方法。本發(fā)明涉及制備式1的酮的方法，其中X為Cl或Br，尤其是X為Cl，其中Y為F、Cl、Br、I或H，尤其是Y為F，所述方法包括以下步驟：通過(guò)使用肽偶聯(lián)劑來(lái)活化羧酸，使活化的羧酸與丙二酸衍生物偶聯(lián)以提供β-酮酯前體，并將所述β-酮酯前體轉(zhuǎn)化為式1的酮。
【IPC分類(lèi)】C07D311-58
【公開(kāi)號(hào)】CN104844554
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410183502
【發(fā)明人】理查德·羅伯特·多爾, 伊利亞·福瑞爾德, 格哈德·雅, 庫(kù)爾特·柯伯樂(lè)
【申請(qǐng)人】柯登制藥國(guó)際有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2014年4月30日
【公告號(hào)】EP2907809A1, US20150232441