專利名稱：一種鹽酸維拉佐酮中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物關(guān)鍵中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸維拉佐酮中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
維拉唑酮化學(xué)名為5- [4- [4- (5-氰基-1H-吲哚_3_基)丁基]-1-哌嗪基]_2_苯并呋喃甲酰胺，是由美國(guó)Trovis Pharmaceuticals LLC公司開(kāi)發(fā)的一種具有雙重作用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，其鹽酸鹽商品名為Viibryd。2011年I月美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)鹽酸維拉佐酮片用于治療成年人中重度抑郁癥(MDD)，與臨床現(xiàn)有抗抑郁藥物比較，具有起效快，安全性高，對(duì)患者沒(méi)有性功能障礙副作用等特點(diǎn)，為患有MDD的成年人帶來(lái)了新的希望。專利CN1056610C、CN155568C、CN1181067C、W02006/114202、CN101163698A 及CN102267985A中是以3-(4_R-丁基)吲哚-5-甲腈和5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺為中間體，縮合反應(yīng)直接得到維拉唑酮，然后酸化成鹽得到鹽酸維拉唑酮。合成路線如下:
權(quán)利要求
1.一種鹽酸維拉佐酮中間體5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于合成路線如下所示:.—Μ
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟A中，二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽與化合物III的投料摩爾比為1.8:1 ;四丁基溴化銨與化合物III的投料摩爾比為0.5:1 ;反應(yīng)溫度控制在90 150°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟B中，所述的氨為氨氣或氨水，優(yōu)選氨氣；反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或多種組合，優(yōu)選甲醇；反應(yīng)的溫度控制在10 50°C。
4.一種如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于將化合物II溶解在有機(jī)溶劑中，與氨水或氨氣反應(yīng)，生成化合物I。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的化合物II與氨氣反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)體系的壓力控制在O 0.3MPa，優(yōu)選0.15 0.25MPa，反應(yīng)溫度控制在10 40°C，優(yōu)選20 30。。。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的化合物II與氨水反應(yīng)時(shí)，氨水與化合物II的投料比為400 1200ml/mol，優(yōu)選800 1000ml/mol ;反應(yīng)溫度控制在10 50°C，優(yōu)選 30 40°C。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽酸維拉佐酮中間體的制備方法，選用5-氨基苯并呋喃甲酸乙酯為起始原料，與二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽在四丁基溴化銨的作用下反應(yīng)生成化合物II，然后與氨反應(yīng)，制備化合物I5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺。所用的方法原輔料易得，成本低廉，反應(yīng)收率較高，操作簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/85GK103159718SQ201310125930
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者徐峰, 吳起光, 蔣玉偉, 包金遠(yuǎn), 張孝清 申請(qǐng)人:南京華威醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司