一種抗癌化合物的晶型及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗癌化合物（R)-3-[1-(2, 6-二氯_3_氟苯基）乙氧基]_5_[3-氟 苯基-1-二甲基膦酰氧-4-基]吡啶-2-胺的晶型D及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺癌是最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，通常分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)和小細(xì)胞 肺癌（SCLC)。肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，而非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的80%~ 85 %，其死亡率高達(dá)80 %~90 %。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)的統(tǒng)計(jì)，2002年全球肺癌新發(fā) 病例1332132例，占全部新發(fā)癌癥病例總數(shù)的12. 4%，居第一位，我國(guó)衛(wèi)生部2008年4月 29日公布的第三次全國(guó)死因調(diào)查主要結(jié)果顯示過(guò)去30年我國(guó)肺癌死亡率上升了 465%，目 前肺癌已經(jīng)取代肝癌成為我國(guó)首位惡性腫瘤死亡原因，占惡性腫瘤死亡的22. 7%。
[0003] 發(fā)達(dá)國(guó)家肺癌的5年生存率約10%~15%，在我國(guó)則更低。晚期NSCLC如果不治 療，中位生存期約4~5個(gè)月，1年生存率低于10%，晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案相當(dāng)于 最佳支持治療能有效延長(zhǎng)中位生存期，提1? 1年生存率。但目如化療的療效似乎到達(dá)了一 個(gè)平臺(tái)，其客觀有效率約30%，中位生存期8~9個(gè)月，1年生存率30%~40%。因此，尋 找更為有效和安全的治療手段成為當(dāng)前肺癌研究的一個(gè)熱點(diǎn)。腫瘤分子靶向治療是針對(duì)其 他生物學(xué)途徑的治療手段。目前，NSCLC的靶向治療藥物主要有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR) 家族抑制劑、血管生成抑制劑、多靶點(diǎn)抑制劑、信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑等。中國(guó)抗癌 協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（CSC0)執(zhí)行委員會(huì)主任委員、著名臨床腫瘤專家馬軍教 授指出說(shuō)："由于早期具有隱蔽性，大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn) 移，超過(guò)半數(shù)的肺癌患者會(huì)錯(cuò)過(guò)手術(shù)機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)放化療療效有限，且伴隨難以忍受的藥物毒 副反應(yīng)，通常放化療失敗的次數(shù)越多，后續(xù)治療的效果越差。但靶向藥物的出現(xiàn)，給征服肺 癌提供了一種新可能。"
[0004] 輝瑞公司于2011年8月26日宣布，該公司的XALKORI(crizotinib)膠囊獲得美 國(guó)食品藥品管理局FDA批準(zhǔn)，這是第一個(gè)對(duì)間變性淋巴瘤激酶（ALK)進(jìn)行靶向治療的藥品， 用于治療通過(guò)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法診斷為ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌。 XALK0RI的療效系基于客觀緩解率（ORR)。XALK0RI在獲得FDA快速批準(zhǔn)的同時(shí)，輝瑞正在 進(jìn)行上市后臨床試驗(yàn)，旨在對(duì)XALK0RI的臨床療效做進(jìn)一步評(píng)估。根據(jù)FDA關(guān)于靶向治療 和伴隨診斷的最新指導(dǎo)意見，輝瑞在臨床試驗(yàn)中與FDA和雅培分子診斷業(yè)務(wù)部門進(jìn)行了密 切合作，確保XALK0RI與雅培的診斷檢測(cè)技術(shù)同時(shí)獲得審評(píng)和批準(zhǔn)。后者即雅培分子診斷 業(yè)務(wù)部門的VysisALKBreakApartFISH(熒光原位雜交）探針試劑盒，用以發(fā)現(xiàn)ALK融 合基因。XALK0RI與雅培分子診斷業(yè)務(wù)部門的ALKFISH試劑盒同時(shí)獲批，也標(biāo)志著輝瑞的 腫瘤藥物或腫瘤治療方案首次與診斷檢測(cè)方案一起進(jìn)行開發(fā)和獲批。"通過(guò)真正了解NSCLC 的驅(qū)動(dòng)基因，如ALK，我們可以選擇出最有可能對(duì)治療反應(yīng)的患者。XALK0RI為我們提供了 一條探索未來(lái)藥物研發(fā)和癌癥治療的嶄新道路，"科羅拉多大學(xué)丹佛分校癌癥研究部門的 負(fù)責(zé)人PaulBunn教授和JamesDudley主任醫(yī)師指出。"XALK0RI是6年多來(lái)FDA批準(zhǔn)的 第一個(gè)治療肺癌的新藥，代表了非小細(xì)胞肺癌治療模式轉(zhuǎn)變，我們正在從千篇一律的治療 方案轉(zhuǎn)向通過(guò)生物標(biāo)記物決策的治療模式。"在XALKORI臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)方案要求患者腫 瘤的生物標(biāo)記物ALK融合基因檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，以提高對(duì)治療做出反應(yīng)的可能性。首次用 于肺癌治療的這種檢測(cè)方法可以使研究者在預(yù)先篩選的患者人群中觀察到良好的治療效 果。初步的流行病學(xué)研究表明，在非小細(xì)胞肺癌中ALK陽(yáng)性率大約為3-5%，意味著每年在 美國(guó)大約有6500到11000名ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者。通過(guò)XALKORI注冊(cè)臨床試驗(yàn) 的靶向治療，在晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中，客觀緩解率為50到61%。
[0005] 專家預(yù)測(cè)2008-2013年期內(nèi)，中國(guó)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)治療市場(chǎng)將增長(zhǎng)一倍以 上，從3. 07億美元至6. 48億美元。結(jié)直腸癌病例治療的增加將加速這種增長(zhǎng)。城市化和 人口老齡化將導(dǎo)致2008-2018年期間，中國(guó)非小細(xì)胞肺癌發(fā)病病例增長(zhǎng)47%，從36. 15萬(wàn) 到53. 13萬(wàn)。最明顯的增長(zhǎng)將發(fā)生在城市，在這里未來(lái)十年的非小細(xì)胞肺癌發(fā)病病例將 增加72 %，與此相反，農(nóng)村地區(qū)只有8 %的增長(zhǎng)。吉非替尼（阿斯利康的易瑞沙），埃羅替 尼（羅氏的特羅凱），和內(nèi)皮抑素（江蘇先聲藥業(yè)的恩度）等靶向治療日趨普及，和新靶向 治療藥物的推出--貝伐單抗（羅氏的阿瓦斯?。┖蚦etuximab(默克的愛(ài)必妥）--是 2008-2013年期間推動(dòng)中國(guó)非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)的主要力量?？鐕?guó)公司中國(guó)非小細(xì)胞肺癌治 療的市場(chǎng)份額將從2008年的34%上升到2013年的47%。這一增長(zhǎng)將主要由靶向藥物的 引入增加而驅(qū)動(dòng)。由于低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)激烈，跨國(guó)公司的化療藥物將失去在中國(guó)的市場(chǎng)。因此，作 為Crizotinib的"metoo"藥物，式I化合物將會(huì)有廣闊的市場(chǎng)潛力。
[0006] 藥物晶型研究和藥物固態(tài)研發(fā)在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。藥物分子通常有不 同的固體形態(tài)，包括鹽類，多晶，共晶，無(wú)定形，水合物和溶劑合物；同一藥物分子的不同晶 型，在晶體結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性，可生產(chǎn)性和生物利用度等性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著差異，從而直接 影響藥物的療效以及可開發(fā)性。因此，任何一個(gè)藥品研發(fā)，都需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型篩 選，找到盡可能多的晶型，然后使用各種固態(tài)方法對(duì)這些晶型進(jìn)行深入的研究，從而找到最 適合開發(fā)的晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供式I化合物的新晶型，
[0008]
[0009] 優(yōu)選的，所述晶型為晶型D，該晶型的XRPD圖譜在2Θ(±0.2° )為4.89、7.82、 8. 32、11. 69、12. 06、13. 05、14. 65、15. 26、18. 14、20· 03 處有衍射峰。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述晶型D的XRPD圖譜如圖1所示。
[0011] 本發(fā)明的另一目的還在于提供制備所述晶型的方法，包括：
[0012] 1)用有機(jī)溶劑A溶解式I化合物；
[0013] 2)加入反溶劑A攪拌析晶，和
[0014] 3)過(guò)濾得目標(biāo)晶型，優(yōu)選的，該晶型為晶型D，
[0015] 任選的，過(guò)濾后還包含真空干燥步驟。
[0016] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑A選自甲醇、乙醇和/或正丁醇。
[0017] 優(yōu)選的，所述反溶劑A選自異丙醚、正庚烷和/或正己烷。
[0018] 本發(fā)明的另一目的還在于提供式I化合物的另一種晶型，即晶型E，該晶型的 XRPD圖譜在 2Θ(±〇· 2。）為 3· 93、7· 78、8· 59、13· 88、17· 06、18· 82、20· 01、20· 38、21· 35、 24. 01、25. 72處有衍射峰。
[0019] 優(yōu)選的，所述晶型E的XRPD圖譜如圖2所示。
[0020] 本發(fā)明的另一目的還在于提供制備所述晶型E的方法，包括：
[0021] 1)用有機(jī)溶劑B溶解式I化合物；