3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的合成方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物的合成方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物廣泛存在于許多重要的藥物分子中。這些藥物分 子具有抗病毒、抗菌、抗炎等藥效。目前針對(duì)這一系列骨架分子的合成方法雖然有許多 報(bào)道，但是關(guān)于3-氰基咪挫并[1，2-a]吡啶化合物的合成方法卻很少見(jiàn)（Synthesis 2011，15, 2445 - 2453)。而且現(xiàn)有文獻(xiàn)方法存在底物普適性差、原料合成復(fù)雜、反應(yīng)產(chǎn)率低 等缺點(diǎn)。由于氰基作為一種重要的官能團(tuán)可以轉(zhuǎn)化成其他多種多樣的官能團(tuán)，因此對(duì)于開(kāi) 發(fā)合成3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的新路徑方法有著十分重要的意義。
[0003] 沙立吡旦和奈可吡旦都是具有氨甲基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶骨架的藥物分 子，它們是具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用的藥物。
[0004] 現(xiàn)有的制備沙立吡旦和奈可吡旦的方法主要是由2-氨基吡啶與a-溴代苯 乙酮經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)制得（US5064836,1991);或者是由一些經(jīng)過(guò)特殊修飾的原料經(jīng)過(guò)多 步反應(yīng)制得（Angew?Chem?Int?Ed?2011，50,5678 - 5681;CN102358739B;Eur?J?0rg? Chem. 2013, 35 - 39)。這些合成方法大都具有反應(yīng)步驟冗長(zhǎng)、反應(yīng)產(chǎn)率低等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技的不足，提供一種3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶類化合 物的合成方法及其應(yīng)用。
[0006] -種3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶化合物合成方法的反應(yīng)式為：
[0007]
[0008] 以碘化亞銅為催化劑，空氣氣氛下，N-甲基吡咯烷酮為溶劑，加熱至100_130°C反 應(yīng)15-20小時(shí)；上述結(jié)構(gòu)式中的R1為氫、烷基或鹵素；R2為芳基、雜環(huán)或烯基。
[0009] 3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶化合物用于合成沙立吡旦或奈可吡旦。
[0010] 所述沙立吡旦的合成方法包括以下步驟：
[0011]
[0012] 第一步，2-(4-氯苯基）-3-氰基咪唑并[l，2_a]吡啶的合成：空氣氣氛下，將2-氨 基吡啶，4-氯苯乙酮，苯乙腈，碘化亞銅的N-甲基吡咯烷酮混合液置于120°C條件下反應(yīng) 17小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)混合液冷卻至常溫；加入乙酸乙酯，并用硅藻土過(guò)濾，濾液倒 入水中，再用乙酸乙酯萃??；合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾；用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶 劑乙酸乙酯，剩余物用柱層析分離純化得到2-(4-氯苯基）-3-氰基咪唑并[l，2-a]吡啶；
[0013] 第二步，沙立吡旦的合成：在o°c和氮?dú)鈿夥障?，向氫化鋁鋰的四氫呋喃懸濁液 中，慢慢用一次性針筒滴加2-(4-氯苯基）-3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶的四氫呋喃溶液； 待滴加完成后，將反應(yīng)液至于常溫下反應(yīng)3小時(shí)；反應(yīng)完后，在冰水浴中冷卻；再向反應(yīng)混 合液中次序緩慢地滴加水，15%的氫氧化鈉溶液和水；反應(yīng)液在常溫下攪拌30分鐘；再用 硅藻土過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯萃??；合并有機(jī)相后用無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶劑，剩余物溶 于二氯甲烷中，(TC條件下加入三乙胺，4-二甲氨基吡啶，丁酸酐；混合液在0°C下攪拌反應(yīng) 10分鐘，再在常溫下反應(yīng)30分鐘；反應(yīng)結(jié)束后的溶液依次用飽和碳酸氫鈉，IM的鹽酸溶液， 水以及飽和氯化鈉溶液洗滌；收集有機(jī)相，干燥，蒸干溶劑；剩余物中加入N，N-二甲基甲酰 胺，在冰水浴條件下分批加入氫化鈉；混合液在常溫下攪拌反應(yīng)30分鐘；再加入碘甲烷，在 常溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃?。挥袡C(jī)相用無(wú)水硫 酸鈉干燥后蒸去溶劑；剩余物用柱層析分離純化得到沙立吡旦。
[0014] 所述奈可吡旦的合成方法，包括以下步驟：
[0015]
[0016] 第一步，2-(4-乙基苯基）-3_氰基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成：空氣氣氛 下，將2-氨基-5-甲基吡啶，4-乙基苯乙酮，苯乙腈，碘化亞銅的N-甲基吡咯烷酮混合液 置于120°C條件下反應(yīng)17小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)混合液冷卻至常溫；加入乙酸乙酯，并 用硅藻土過(guò)濾，濾液倒入水中，再用乙酸乙酯萃??；合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾； 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑乙酸乙酯，剩余物用柱層析分離純化得到2-(4-乙基苯基）-3-氰 基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
[0017] 第二步，奈可吡旦的合成：在0°C和氮?dú)鈿夥障?，向氫化鋁鋰的四氫呋喃懸濁液 中，慢慢用一次性針筒滴加2-(4-乙基苯基）-3-氰基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的四氫 呋喃溶液；待滴加完成后，將反應(yīng)液至于常溫下反應(yīng)3小時(shí)；反應(yīng)完后，在冰水浴中冷卻；再 向反應(yīng)混合液中次序緩慢地滴加水，15%的氫氧化鈉溶液和水；反應(yīng)液在常溫下攪拌30分 鐘；再用硅藻土過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯萃取；合并有機(jī)相后用無(wú)水硫酸鈉干燥；除去溶劑， 剩余物溶于二氯甲烷中，〇°C條件下加入三乙胺，異戊酰氯；反應(yīng)混合液在常溫下反應(yīng)2小 時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后的溶液依次用飽和碳酸氫鈉，IM的鹽酸溶液，水以及飽和氯化鈉溶液洗滌； 收集有機(jī)相，干燥，蒸干溶劑；剩余物中加入N，N-二甲基甲酰胺，在冰水浴條件下分批加入 氫化鈉；混合液在常溫下攪拌反應(yīng)30分鐘；再加入碘甲烷，在常溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)；反應(yīng) 結(jié)束后將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃??；有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸去溶劑；剩余 物用柱層析分離純化得到奈可吡旦。
[0018] 本發(fā)明克服了現(xiàn)有文獻(xiàn)方法存在的底物普適性差、原料合成復(fù)雜、反應(yīng)產(chǎn)率低等 缺點(diǎn)，具有原料簡(jiǎn)單易得、操作簡(jiǎn)便、條件溫和、底物普適性好、經(jīng)濟(jì)高效等優(yōu)點(diǎn)；而且該方 法可以有效地應(yīng)用于藥物分子沙立吡旦和奈可吡旦的合成，克服了現(xiàn)有合成方法存在的反 應(yīng)步驟冗長(zhǎng)、原料不易制備、反應(yīng)產(chǎn)率低等缺點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 實(shí)施例1
[0020]
[0021]采用如下步驟：向25mL反應(yīng)管中加入2-氨基吡啶（56mg，0.6mmol)，苯 乙酮（60mg, 0? 5mmol)，CuI(95mg, 0? 5mmol)，加入溶劑NMP(ImL)，最后加入苯乙腈 (70mg，0. 6mmol)。將反應(yīng)液置于120°C的油浴鍋中，空氣條件下反應(yīng)17小時(shí)。反應(yīng)結(jié) 束后，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫，向其中加入IOmL乙酸乙酯，并用硅藻土過(guò)濾，濾液倒 入15mL水中，再用乙酸乙醋萃取三次（3X5mL)。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò) 濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑乙酸乙酯，再用柱層析分離得到產(chǎn)物80毫克，產(chǎn)率73%。1H 匪R(400MHz，CDCl3) :S8. 38 (dt，J= 6. 8,I. 2Hz，1H)，8. 24 - 8. 15 (m，2H)，7. 79 (d，J= 9. 2Hz，1H)，7. 58 - 7. 43 (m，4H)，7. 11 (td，J= 6. 8, 0? 8Hz，1H)?13C匪R(100MHz，CDCl3) :8 153. 3, 146. 7, 131. 0, 130. 2, 129. 0, 128. 9, 127. 3, 125. 6, 118. I, 114. 8, 112. 7, 93. 9.
[0022] 實(shí)施例2
[0023]
[0024] 采用如下步驟：向25mL反應(yīng)管中加入2-氨基吡啶（56mg,0?6mmol), 4-甲 基苯乙酮（67mg, 0? 5mmol)，CuI(95mg, 0? 5mmol),加入溶劑NMP(ImL)，最后加入苯 乙腈（70mg，0. 6mmol)。將反應(yīng)液置于120 °C的油浴鍋中，空氣條件下反應(yīng)17小 時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫，向其中加入IOmL乙酸乙酯，并用硅藻 土過(guò)濾，濾液倒入15mL水中，再用乙酸乙醋萃取三次（3X5mL)。合并有機(jī)相，用無(wú) 水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑乙酸乙酯，再用柱層析分離得到產(chǎn)物93 毫克，產(chǎn)率 80%。1HNMR(400MHz,CDCl3) :88.36 (d,J= 6.8Hz, 1H), 8.10 (d,J= 8. 0Hz, 2H), 7. 77(d,J=9. 2Hz, 1H), 7. 51 - 7. 43(m,1H), 7. 33(d,J=8. 0Hz, 2H), 7. 10(td,J =6. 8, 0. 8Hz, 1H), 2. 43 (s, 3H).13C NMR(100MHz, CDCl3) : 8 153. 4, 146. 7, 140. 5, 12 9. 7, 128. 8, 128. 2, 127. 2, 125. 6, 118. 0, 114. 7, 112. 9, 93. 5, 21. 5. HRMS:calcd. for C15H11NjM+], 233. 0953 ; found, 233. 0955.
[0025] 實(shí)施例3
[0026]
[0027]采用如下步驟：向25mL反應(yīng)管中加入2-氨基R比啶（56mg,0?6mmol)，2-甲基 苯乙酮（67mg, 0? 5mmol)，CuI(95mg, 0? 5mmol)，加入溶劑NMP(ImL)，最后加入苯乙腈 (70mg，0. 6mmol)。將反應(yīng)液置于100°C的油浴鍋中，空氣條件下反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié) 束后，待反應(yīng)混合液冷卻至室溫，向其中加入IOmL乙酸乙酯，并用硅藻土過(guò)濾，濾液倒 入15mL水中，再用乙酸乙醋萃取三次（3X5mL)。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò) 濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑乙酸乙酯，再用柱層析分離得到產(chǎn)物65毫克，產(chǎn)率56%。1H 匪R(400MHz，CDCl3) :8 8.41 (d，J= 6.8Hz，1H)，7.83 (d，J= 8.8Hz，1H)，7.59 (d，J= 7. 6Hz, 1H), 7. 55 - 7. 48 (m, 1H), 7. 42 - 7. 29 (m, 3H), 7. 15 (t,J= 6. 8Hz, 1H), 2. 53 (s, 3H).13C 匪R(100MHz,CDCl3) :S155. 0, 146. 2, 137. 3, 131.I, 130. 4, 130. 3, 129. 8, 128. 7, 126 .0, 125. 6, 118. 2, 114. 9, 112. 0, 96. 4, 20. 4.HRMS:calcd.forC15H11N3 [M+], 233. 0953 ； found:233. 0952.
[0028] 實(shí)施例4
[0029]
[0030] 采用如下步驟：向25mL反應(yīng)管中加入2-氨基吡啶（56mg,0?6mmol), 4-叔