一種3-取代-2-氰基吡啶類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種3-取代-2-氯基化巧類化合物的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-取代-2-氯基化巧（II)，屬于氮雜環(huán)膳類化合物，由于氯基較為活潑，對(duì)整體結(jié) 構(gòu)反應(yīng)性具有重要影響，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、染料、催化等諸多化工領(lǐng)域，可W合成出一 系列具有獨(dú)特化學(xué)性質(zhì)和生理活性、含化巧雜環(huán)的特殊結(jié)構(gòu)化合物。3-取代-2-氯基化巧 可作為是抗組胺藥氯雷他巧（Loratadine, III)、盧帕他定（Rupatadine, IV)、地氯雷他定 (Desloratadine，V)等諸多藥物的重要原料。此外，II也可W用于法尼醜基轉(zhuǎn)移酶（FPT)抑 制劑Lonafarnib (VI)、新型服大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑化嚼司特鐘（Pemirolast potassium, VII)、 HIV-1抑制劑BMS-378806 (VIII)等世界暢銷藥物的合成。有關(guān)II的合成，文獻(xiàn)報(bào)道較多， 但基本都不適合工業(yè)化生產(chǎn)，無(wú)法滿足日益增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式II所示的3-取代-2-氰基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于，所述方 法包括步驟： (1) 將含有如式I所示的3-取代吡啶-N-氧化物的溶液和酰鹵化合物混合，反應(yīng)得到 反應(yīng)物1 ; (2) 將反應(yīng)物1和氰化物水溶液混合，得到如式II所示的3-取代-2-氰基吡啶類化合 物；
其中R選自甲基、鹵素、羥基、氰基、2-羥基乙基、甲氧基、或1-氰基甲基。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酰鹵化合物是指二甲氨基甲酰氯。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的如式I所示的3-取代吡 啶-N-氧化物、酰鹵化合物和氰化物的物質(zhì)的量之比為1:1. 2-3:2-4。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)混合在零下10至零上20°C進(jìn) 行。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)得到的如式II所示的3-取 代-2-氰基吡啶類化合物經(jīng)乙腈和水的混合溶液進(jìn)行重結(jié)晶。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述乙腈和水的混合溶液中乙腈和水 的體積比為1 : 10-80。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述乙腈和水的混合溶液中乙腈和水 的體積比為1 : 20-60。
8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述含有如式I所示的3-取 代吡啶-N-氧化物的溶液是如式I所示的3-取代吡啶-N-氧化物和有機(jī)溶劑混合得到； 所述有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以上的混合：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、二氧六 環(huán)、甲苯、氯苯。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑的用量為0. Ι-lOml/g如 式I所不的3-取代批陡-N-氧化物。
10. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)的混合在室溫下進(jìn)行，所述反 應(yīng)在室溫至有機(jī)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種3-取代-2-氰基吡啶類化合物的制備方法。所述方法包括步驟：（1）將含有如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物的溶液和酰鹵化合物混合，反應(yīng)得到反應(yīng)物1；和（2）將反應(yīng)物1和氰化物水溶液混合，得到如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶類化合物；其中R選自甲基、鹵素、羥基、氰基、2-羥基乙基、甲氧基、或1-氰基甲基。
【IPC分類】C07D213-84
【公開(kāi)號(hào)】CN104725304
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310697962
【發(fā)明人】莊守群, 周后元, 張廣
【申請(qǐng)人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年12月18日