4-(環(huán)丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制備方法
【專利說明】4-(環(huán)丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1 -氧化-吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制備方法
[0001] 本發(fā)明涉及化合物4-(環(huán)丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的新穎制備方法且還涉及可在該制備方法中使用的 幾種新穎合成中間體。
[0002] 化合物4-(環(huán)丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲氧基吡 啶-2-甲酰胺和制備方法描述在文獻WO 95/04045中。本發(fā)明主題為新穎的穩(wěn)固的合成方 法，其可適于工業(yè)規(guī)模以大量地生產所需要的化合物且以足夠純的形式得到該化合物即不 形成所不期望的副產物。
[0003] 本發(fā)明涉及呈堿或水合物形式或呈藥用鹽形式的與下式相應的化合物4-(環(huán)丙 基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺（化合物1) 的新穎制備方法：
[0004]
[0005] 文獻WO 95/04045描述了幾種一般方法以得到一組與通式（I)對應的化合物，該 通式（I)可根據(jù)取代基的特定組合而定義出式1化合物。
[0006] 根據(jù)在WO 95/04045中描述的第一種方法，在以下方案中，通式（I)化合物可通過 使式（Π )化合物與式（III)化合物反應來得到。
[0008] 在該方案中，R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、Z1和Z2描述在TO 95/04045中。X表示鹵素 原子。反應在堿如堿金屬氫化物如氫化鈉或胺優(yōu)選叔胺如三乙胺或吡啶存在下任選在惰性 溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺或醚如乙醚或四氫呋喃中進行。
[0009] 可選擇地，通式（I)化合物可通過使式（II)化合物與具有下式（IV) R4CONHR3的其 中R4表示含有至多5個碳原子的烷基或環(huán)烷基的化合物反應來得到。
[0010] 通式（II)化合物可由具有下式（XIX)的化合物得到：
[0011]
[0014] 在文獻WO 95/04045中描述的用于合成式（I)化合物的操作條件是有限制的且由 于安全原因而不能轉換為工業(yè)規(guī)模且它們還伴隨有形成化合物1的很難除去的三氯雜質。
[0015] 式1化合物還可根據(jù)方案1所示的具有11個步驟的方法來得到。根據(jù)該方法，最 終化合物經由以下階段來得到：二氫吡啶酮酯（5)用溴甲基環(huán)丙烷進行烷基化，接著在皂 化后，用單乙酰化的3, 5-二氯氨基吡啶-N-氧化物進行酰胺化。
[0018] 本發(fā)明各個方面可如下優(yōu)化式1化合物的制備方法：減少步驟數(shù)目、使方法得以 大規(guī)模工業(yè)化和減少雜質量。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，式1化合物的合成方法包括以下方案2所示的步驟a)至c)。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一個方面，式1化合物的合成如下簡化：化合物5(2-羥基甲 基-5-甲氧基-吡啶-4(1H)_酮）直接用甲基環(huán)丙烷衍生物更具體用溴甲基環(huán)丙烷進行 O-烷基化（方案3)。這可避免先后進行羧酸酯的甲基化和脫甲基化（方案1)且由此減少 了得到化合物2 (4-環(huán)丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸）的步驟數(shù)目。
[0024] 根據(jù)方案3的合成還提出了在對二氫吡啶酮類似物5進行的該類N-烷基化和 0-烷基化之間的選擇性問題。本發(fā)明已經證實作為操作條件的函數(shù)可使反應朝向非常主要 地形成0-烷基化產物4。具體地，發(fā)明人已經證實對方案3的步驟C)所定義的混合物進行 高溫加熱如在80°C加熱可得到超過60%的0-烷基化產物。發(fā)明人還證實當將熱的溴甲基 環(huán)丙烷引入到預加熱至高溫如加熱至80°C的反應混合物中時，該產率是提高的。在后一種 方法中，"烯醇化物/酰胺"平衡明顯地移向烷醇化物的形成，這幾乎僅生成0-烷基化產物 4〇
[0025] 該新穎的合成途徑（方案3)由此可通過使階段數(shù)目由11減少至7來得到式1化 合物且總產率為15%而非3. 5% (方案1)。
[0026] 本發(fā)明方法的另一個優(yōu)點是二氫吡啶酮中間體（化合物5)的O-烷基化階段的選 擇性的實現(xiàn)得到了相對純的不需要通過色譜來純化的產物。
[0027] 這些結果使合成與可能的操作單元（OU)組裝體是相容的。
[0028] 根據(jù)該第一個方面，本發(fā)明還涉及化合物4即CH2OH中間體即4-環(huán)丙基甲氧 基-5-甲氧基-2-羥基甲基吡啶，其可用作中間體產物。
[0029]
[0030] 根據(jù)本發(fā)明第二個方面，發(fā)明人還已經優(yōu)化了方法的步驟b)(方案4)，其通過根 據(jù)以下反應的"一鍋法"由化合物4得到化合物2。
[0031]
[0032] 根據(jù)本發(fā)明第三個方面，與工業(yè)化相容的新穎備選方法針對步驟a)被開發(fā)。
[0033] 第一種方法涉及用正丙基膦酸酐環(huán)狀三聚體（T3P)在酸和N-氧化物之間進行酰 胺化反應（方案5):
[0034]
[0035] T3P為工業(yè)上制造的試劑（Clariant)，其可按純的形式或按溶液（例如在二甲基 甲酰胺（DMF)、乙酸乙酯或任何其它相容的溶劑中）的形式商購得到。
[0036] 另外，在4-二甲基氨基吡啶（DMP/最少0. 2當量）存在下在約75°C所有二?；?化合物都轉化成最終產物，所述最終產物通過在水性介質中簡單析出并從異丙醇中重結晶 來分離，產率為約80 %且為微量分析級（方案6)。
[0037] 使用試劑T3P并用DMP進行催化，所得到的質量足以制備旨在供人類使用的批 料。
[0040] 可選擇地，第二種方法涉及在N-?；浯欤╝cid imidazolide)和N-氧化物之間 進行偶聯(lián)反應（方案7)。
[0041]
[0042] 該非常方便的活化方法可避免使用腐蝕性試劑如亞硫酰氯且可在較不苛刻的水 排除條件下實施，這是因為與相應的酰鹵相比，N-?；溥驅λ拿舾行允禽^低的。
[0043] N-?；溥蛲ㄟ^在羰基二咪唑存在下在四氫呋喃（THF)或甲基-THF中對酸進行 加熱來制備并通過冷過濾來分離。所形成的咪唑保持溶解且由此被除去。N-氧化物的陰離 子通過使用有機鎂試劑來脫保護。環(huán)己基氯化鎂（CyMgCl)或異丙基氯化鎂（iPrMgCl)適 于使用且這些試劑在工業(yè)規(guī)模上可廉價地得到。出于安全原因，CyMgCl比iPrMgCl優(yōu)選， 后者在N-氧化物的脫保護過程中導致丙烷即一種可燃性氣體的形成。
[0044] 與N-酰基咪唑的偶聯(lián)通過在THF中回流（4至5小時）來進行。水性水解（水性 NH4Cl)(其由于磷酸鎂的共析出風險而比磷酸鹽優(yōu)選）后，萃取所期望的產物并通過重結晶 (iPrOH 或 n-PrOH)來純化。
[0045] 本發(fā)明另一個主題涉及式6N-?；溥蛑虚g體，其具有下式：
[0046]
[0047] 可選擇地，第三種方法涉及用碳二亞胺對式2化合物和化合物3的N-Boc衍生物 (N-Boc-二氯氧化P比啶）進行酰胺化。式1化合物通過在酸性介質中對Boc基團進行水解 來得到（方案8)。
[0048]
[0049] 前體N-Boc-二氯氧化吡啶可根據(jù)以下兩種方法來合成（方案9):
[0050] 1)由二氯氧化吡啶開始，用Boc2CK-縮二碳酸二叔丁酯）（2當量/室溫/3小時） 進行處理，接著經由甲醇解而進行單脫保護：該方法比方法2)優(yōu)選，這是因為二氯氧化吡 啶與Boc 2O的反應性比氨基二氯P比啶大得多。
[0051] 2)由4-氨基-3, 5-二氯吡啶開始，用Boc2O (4當量/回流THF/30小時）進行處 理，經由甲醇解而進行單脫保護，然后用間氯過氧苯甲酸進行N-氧化。
[0053] 本發(fā)明另一個主題涉及式7中間體即化合物1的N-Boc衍生物，其具有下式：
[0054]
[0055] 根據(jù)本發(fā)明，式1化合物的合成方法包括以下方案2所示的步驟a)至c)。
[0056]
[0057] 根據(jù)本發(fā)明，式1化合物的合成方法的特征在于其包括以下步驟：
[0058] 魯步驟a)偶聯(lián)反應，任選在用DMPA進行催化下，
[0059] 〇用正丙基膦酸酐環(huán)狀三聚體T3P進行；或
[0060] 〇用羰基二咪唑（⑶I)及化合物3或其N-Boc衍生物進行。
[0061] ?步驟b):"一鍋法"氧化反應。
[0062] ?步驟c)即0-烷基化：使式5化合物2-羥基甲基-5-甲氧基-吡啶-4 (IH)-酮 與甲基環(huán)丙烷衍生物如溴甲基環(huán)丙烷和堿如碳酸銫在極性非質子性溶劑如DMF(二甲基甲 酰胺）中進行反應。
[0063] 可選擇地，