一種制備西洛多辛中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備西洛多辛中間體的方法以及在該方 法中涉及的新的中間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 良性前列腺增生（BPH)是中老年男性常見(jiàn)病和多發(fā)病，目前臨床上用于治療BPH 的藥物主要分為兩類(lèi)：a1腎上腺素受體（a-AR)拮抗劑和5a還原酶抑制劑。其中a-AR 拮抗劑具有快速、安全、高效的特點(diǎn)。西洛多辛即是一種BPH的a-AR拮抗劑，用于治療前 列腺良性增生所致的排尿困難。
[0003] 西洛多辛對(duì)于尿道平滑肌收縮具有選擇性抑制作用，并且降低尿道內(nèi)壓，而對(duì)血 壓沒(méi)有很大影響，副作用小，因而可用于治療良性前列腺增生。目前有關(guān)西洛多辛的合成方 法較多，但缺少工藝簡(jiǎn)單、收率高、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的方法。
[0004] 如下式M的光學(xué)活性的R-化合物是制備西洛多辛的關(guān)鍵中間體。
[0006] JP2002265444報(bào)道了式M所示的R-化合物（R1=苯甲基）的制備方法。該方法通 過(guò)拆分合成過(guò)程的中間體羧酸而得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法合成路線(xiàn)長(zhǎng)，拆分收率低，且所用的 拆分試劑不易得。
[0007] JP2001199956報(bào)道了式M所示的R-化合物（R1=苯甲?；?的制備方法，該方法通 過(guò)化合物II
[0009]與L-苯甘氨醇的不對(duì)稱(chēng)還原胺化得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法采用L-苯甘氨醇，還原 胺化得到的非對(duì)映異構(gòu)體混合的下式III所示中間體(非對(duì)映異構(gòu)體比例3. 8:1)，
[0011] 然后在Pd/c存在下，催化加氫，脫去苯乙醇部分，最后用L-酒石酸進(jìn)行光學(xué)純化， 得到單一的式M所示的R-化合物（R1=苯甲?；?。該方法采用了較貴的試劑L-苯甘氨醇 及L-酒石酸。
[0012] JP2006188470報(bào)道了式M所示的R-化合物（R1=苯甲基)的制備方法，但該方法中 有數(shù)步采用柱層析進(jìn)行純化，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013]作為制備西洛多辛的關(guān)鍵中間體，式M的化合物被用以制備西洛多辛在JP2001199956、JP2006188470、W02011124704 中已有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 基于現(xiàn)有技術(shù)在合成西洛多辛?xí)r，由于所述關(guān)鍵中間體，即光學(xué)活性的化合物M 的制備通常使合成工藝復(fù)雜化且成本較高，而提出本發(fā)明。
[0015] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述不足提供一種西洛多辛中間體的新合成方法。該方法 能夠提高合成所述化合物的工業(yè)化生產(chǎn)可行性，降低危險(xiǎn)性和成本。
[0016] 本發(fā)明一個(gè)方面提供式M所示化合物的制備方法，依次包括如下5個(gè)步驟：
[0018] 所述方法具體包括下列步驟：
[0019] 1)將式1的化合物
[0021] 在存在堿性試劑的堿性條件下，和式2的化合物
[0023]反應(yīng)，得到式3的化合物
[0025] 2)將所述式3的化合物和三氯氧磷、N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，得到式4的化合物
[0026]
[0027] 3)將所述式4的化合物和鹽酸羥胺反應(yīng)，得到式5的化合物
[0029] 4)式6的化合物
[0031] 與鋅粉反應(yīng)制備出有機(jī)鋅試劑，所述有機(jī)鋅試劑在鈀催化劑和有機(jī)配體的催化 下，和式5的化合物反應(yīng)，得到式7的化合物
[0033] 5)在酸性條件下，將所述式7的化合物進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，得到所述式M所示化合 物；
[0034] 其中，R表示芐基或苯甲?；?。
[0035] 在一些實(shí)施方案中，所述步驟1) -5)均在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述步驟1) -5)中的 有機(jī)溶劑各自獨(dú)立地選自由的低級(jí)醇、甲苯、二甲苯、冰醋酸、二氯甲烷、1，2-二氯乙 烷、二甲亞砜、三氟乙酸、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺及其組合物組成的組。
[0036] 在一些實(shí)施方案中，步驟1)中的所述堿性試劑選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 鉀、碳酸鈉、碘化鉀、碳酸氫鈉、二異丙基乙二胺、吡啶、膽堿試劑和三乙胺組成的組。
[0037] 在一些實(shí)施方案中，所述步驟4)中的所述鈀催化劑選自由醋酸鈀、四（三苯基膦） 鈀、氯化鈀、[1，1'_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀、1，1'_雙（二苯膦基）二茂鐵二氯 化鈀（II)二氯甲烷復(fù)合物、雙（三環(huán)己基膦）二氯化鈀、雙（三苯基膦）二氯化鈀（II)、二 (二亞芐基丙酮）鈀（0)、三（二亞芐基丙酮）二鈀氯仿加合物、二（乙酰丙酮）鈀（II)、氫 氧化鈀炭、鈀碳、（1，5-環(huán)辛二烯）二氯化鈀、二（乙腈）二氯化鈀（II)、二（苯腈）二氯化 鈀（II)及其組合組成的組。
[0038] 在一些實(shí)施方案中，所述步驟4 )中的所述有機(jī)配體選自由三苯基膦、三環(huán)己基膦、 二苯基環(huán)己基膦、4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基氧雜蒽、2-二環(huán)己基膦-2 '，4'，6 ' -三異丙 基聯(lián)苯、2-雙環(huán)己基膦-2'，6' -二甲氧基聯(lián)苯、二叔丁基環(huán)己基膦、三(鄰甲苯基）膦、2-二 環(huán)己基勝_2'，6'-二異丙氧基-1，1'-聯(lián)苯、1，2, 3, 4, 5-五苯基_1 ' -(二叔丁基勝）二茂 鐵、1，1' -雙(二苯基膦）二茂鐵、2-二叔丁基膦-2'，4'，6' -三異丙基聯(lián)苯及其組合組成 的組。
[0039] 在一些實(shí)施方案中，所述步驟5)中的所述酸性條件通過(guò)加入酸或氯化氫氣體獲 得，其中所述酸選自濃鹽酸、三氟乙酸、乙酸或甲酸，其中所述濃鹽酸是體積濃度為37%的 鹽酸。
[0040] 優(yōu)選地，所述步驟4)中的所述鈀催化劑選自醋酸鈀、二（二亞芐基丙酮）鈀（0)、 三（二亞芐基丙酮）二鈀氯仿加合物或二（乙酰丙酮）鈀（II)。
[0041] 優(yōu)選地，所述步驟4)中的所述鈀催化劑是二（乙酰丙酮）鈀（II)。
[0042] 優(yōu)選地，所述步驟4)中的所述有機(jī)配體選自三叔丁基膦、2-二環(huán)己基 勝 -2'，4'，6' -二異丙基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基勝-2'，6' -二異丙氧基-1，1' -聯(lián)苯、 1，2, 3, 4, 5-五苯基-1'-(二叔丁基膦）二茂鐵或4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基氧雜蒽。
[0043] 優(yōu)選地，所述步驟4)中的所述有機(jī)配體是1，2, 3, 4, 5-五苯基-1'-(二叔丁基 膦）二茂鐵。
[0044] 在一些實(shí)施方案中，所述步驟1)、所述步驟2)和所述步驟3)的反應(yīng)溫度為50~ 200°C，反應(yīng)時(shí)間為1~10h，優(yōu)選反應(yīng)溫度為60~150°C，反應(yīng)時(shí)間為3~8h。
[0045] 在一些實(shí)施方案中，所述步驟4)和所述步驟5)的反應(yīng)溫度為-20~50°C，反應(yīng)時(shí) 間為1~10h，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-10~30°C，反應(yīng)時(shí)間為1~5h。
[0046] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供了在上述制備方法中涉及的新的中間體化合物：
[0049] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種制備式6所示化合物的方法，包括如下步驟：
[0050]
[0051] 所述方法具體包括下列步驟：
[0052] 1)將由式SLD-9C所示的化合物，在包含有機(jī)溶劑、回流的條件下，與氯化亞砜反 應(yīng)3-10個(gè)小時(shí)，得到式SLD-8C所示的化合物，
[0054] 2)式SLD-8C所示的化合物在有機(jī)溶劑中，堿性條件下，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng) 3-7個(gè)小時(shí)，得到SLD-7C所示的化合物，
[0056] 3)式SLD-7C所示的化合物在有機(jī)溶劑中，堿性條件下，和硼氫化鈉反應(yīng)，得到式 SLD-6C所示的化合物，
[0058] 4)式SLD-6C所示的化合物在三苯基膦、有機(jī)溶劑中，與碘反應(yīng)，得到式6所示的化 合物，
[0060] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，上述反應(yīng)條件，包括前述的合成式M所示化合物的反 應(yīng)條件，并不是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)方案的唯一方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不脫離本發(fā)明宗 旨的基礎(chǔ)上，按照實(shí)際需要對(duì)所述反應(yīng)條件進(jìn)行更改而實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0061] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：通過(guò)本發(fā)明方法合成的式M所示化合物，可作為中間體化合 物用以合成西洛多辛。該方法具有以下優(yōu)勢(shì)：
[0062] 1.縮短了反應(yīng)路線(xiàn)，降低了生產(chǎn)成本；
[0063] 2.純度高，收率好；
[0064] 3.反應(yīng)條件溫和，并且操作簡(jiǎn)單、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0065] 圖1是化合物SLD-8C的1HNMR圖；
[0066] 圖2是化合物SLD-7C的1HNMR圖；
[0067] 圖3是化合物SLD-6C的1HNMR圖；
[0068] 圖4是化合物6的1HNMR圖；
[0069] 圖5是化合物3-1的MS圖；
[0070] 圖6是化合物3-2的MS圖；
[0071] 圖7是化合物4-1的MS圖；
[0072] 圖8是化合物4-2的MS圖；
[0073] 圖9是化合物5-1的MS圖；
[0074] 圖10是化合物5-2的MS圖；
[0075] 圖11是化合物7-1的1HNMR圖；
[0076] 圖12是化合物7-2的1HNMR圖；
[0077] 圖13是化合物M-1的1HNMR圖；以及
[0078] 圖14是化合物M-2的1HNMR圖。
【具體實(shí)施方式】
[0079] 以下將結(jié)合具體實(shí)施方案來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。需要說(shuō)明的是，下面的實(shí)施例為本發(fā)明 的示例，僅用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，而不用來(lái)限制本發(fā)明。
[0080] 實(shí)施例1
[0081] 1)化合物SLD-8C的制備
[0083] 稱(chēng)取107gSLD-9C(市售）加入到2L三口瓶中，加入600mL甲醇，機(jī)械攪拌并冰水 浴下滴加131mL氯化亞砜，并搭建尾氣吸收裝置，滴完后回流反應(yīng)5~8h。
[0084] TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，直接濃縮蒸除甲醇，用120mL*3甲苯洗滌，濃縮蒸除殘留甲 苯，油泵抽24h，得到167g白色固體SLD-8C，收率：99. 6%。
[0085] 匪R(d6-DMS0)S:8. 71 (s，1H) ;8. 52(s，2H) ;3. 71 ~4. 05(m，1H) ;3. 36 ~ 3. 46(s，3H) ; 1. 19 ~1. 62(d，3H)。
[0086] 化合物SLD-8C的1HNMR圖參見(jiàn)圖1。
[0087] 3)化合物SLD-7C的制備
[0089] 稱(chēng)取167gSLD-8C，242g三乙胺，1L二氯甲烷加入到2L三口瓶中，滴加313g二碳 酸二叔丁酯，再次加入200mL二氯甲烷，室溫反應(yīng)5h。
[0090] TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，水淬滅，分出二氯甲燒，并用二氯甲烷萃?。?00mL*2)，合并 有機(jī)相，水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，柱層析后得到紅色液體224gSLD-7C，收率： 92. 2%。
[0091]^-NMR(d6-DMS0)8 ： 7 . 2 6 ~7. 28(d, 1H) ;3. 86 ~ 4. 18 (m, 1H) ; 3. 61 (s, 3H) ; 1. 33 ~1. 37 (s, 9H) ; 0? 97 ~1. 02 (d, 3H)。
[0092] 化合物SLD-7C的1HNMR圖參見(jiàn)圖2。
[0093] 4)化合物SLD-6C的制備
[0095]稱(chēng)取134g氯化鈣研碎后加入到2L三口瓶中，加入400mL甲醇和500mL四氫 呋喃，加入甲醇過(guò)程中用冰水浴冷卻，稍冷后分批加入92g硼氫化鈉，攪拌0.5h后滴加 224gSLD-7C(溶于200mL四氫呋喃），室溫?cái)嚢鑜h后慢慢升溫至70°C，反應(yīng)15~20h。 [0096] TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，倒入大量冰水中淬滅