一種嘧菌酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種殺菌劑的合成方法，尤其涉及嘧菌酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 嘧菌酯是一種甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，化學(xué)名稱為（E)-2-[2-[6_(2-氰基苯氧 基）嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。該殺菌劑廣譜、高效，幾乎對(duì)所有真 菌綱病害如白粉病、銹病、穎枯病、網(wǎng)斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好活性。嘧菌酯是全球 用量最大的殺菌劑，大量的專利文獻(xiàn)公開(kāi)了其合成方法，目前嘧菌酯合成方法主要有以下 三種路線：
[0003] 路線一：由（E)-2-[2-(6-嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯與水楊 腈或者其鹽合成嘧菌酯。
[0005] W09208703中公開(kāi)了一種嘧菌酯的合成方法，該方法將（E)-2- [2- (6-氯嘧 啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯（化合物1)與水楊腈、碳酸鉀以銅的鹵化物 為催化劑，在極性溶劑特別是N，N-二甲基甲酰胺中發(fā)生醚化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除鹽并 用N，N-二甲基甲酰胺進(jìn)行洗滌，濾液和洗滌液減壓蒸餾除去溶劑后得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用 甲醇結(jié)晶、干燥得到產(chǎn)品。
[0006] W02008043978A1報(bào)道了催化劑1，4_二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷存在下將底物 (E) -2- [2- (6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚反應(yīng)生成嘧 菌酯，這種方法是對(duì)W09208703和EP0382375用銅鹽做催化劑合成方法的改進(jìn)。
[0007]CN101558047A公開(kāi)了將2-氰基苯酚與氫氧化鈉在極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到 氰基苯酚鈉，再與（E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰 基苯酚反應(yīng)嘧菌酯的方法。
[0008]CN1234794公開(kāi)了將2-氰基苯酚與氫氧化鉀反應(yīng)得到2-氰基苯酚鉀，再與 (E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯反應(yīng)嘧菌酯的方法。
[0009] 結(jié)構(gòu)式分別如（4)和（5)所示的化合物是工業(yè)上制備嘧菌酯的關(guān)鍵中間體，專利 文獻(xiàn)W092/08703公開(kāi)了二者典型的制備方法，所述制備方法如下：
[0010] 式⑵所示化合物3-(a-甲氧基）亞甲基苯丙呋喃-2-(3H)-酮先與甲醇鈉和 甲醇反應(yīng)，再與4, 6-二氯嘧啶反應(yīng)得到式（4)和式（5)所示中間體的混合物，該反應(yīng)過(guò) 程耗時(shí)20-43小時(shí)，反應(yīng)選擇性差，產(chǎn)物很難分離，經(jīng)后續(xù)反應(yīng)最終得到嘧菌酯的收率約為 40%，且產(chǎn)品質(zhì)量差，成黑棕色。
[0012] 專利CN102311392A報(bào)道了一種改進(jìn)的方法，在式（2)所示化合物與甲醇鈉和甲醇 反應(yīng)得到式（3)所示化合物后，引入催化劑1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)。在催 化劑作用下，式（3)所示化合物和4, 6-二氯嘧啶反應(yīng)得到式（4)所示中間體，在1(批04作 用下轉(zhuǎn)化成式（5)所示中間體。其報(bào)道的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程如下：
[0014] 該方法因引入了催化劑DABCO,提高了式（3)所示化合物和4,6_二氯嘧啶的反應(yīng) 速率，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，該過(guò)程可以在1.5小時(shí)完成。但是，上述技術(shù)存在以下缺點(diǎn)：式 (3)所示化合物與4, 6-二氯嘧啶的反應(yīng)也是一個(gè)放熱過(guò)程，該反應(yīng)過(guò)程對(duì)反應(yīng)溫度非常敏 感，當(dāng)溫度低時(shí)，反應(yīng)速率顯著下降，當(dāng)溫度偏高時(shí)，會(huì)產(chǎn)生如式（6)、（7)和（8)所示的二取 代產(chǎn)物。同時(shí)，4, 6-二氯嘧啶為固體，在工業(yè)生產(chǎn)中，通常只能采用一次性加入或分批加入 4, 6-二氯嘧啶，因此式（3)所示化合物相對(duì)于4, 6-二氯嘧啶都是過(guò)量的，更易生成二取代 產(chǎn)物；在催化劑DABCO存在下，反應(yīng)速率大大提高，這種加料方式將導(dǎo)致反應(yīng)放熱不均勻， 反應(yīng)溫度不易控制，導(dǎo)致二取代產(chǎn)物顯著增加，反應(yīng)收率下降。
[0015]
[0016] 式（4)和式5)所示中間體均為粘稠液體，W092/08703和CN102311392A描述的將 式（4)所示化合物轉(zhuǎn)化成式（5)所示化合物采用的催化劑硫酸氫鉀為固體，在工業(yè)化大生 產(chǎn)中，固液混合以及攪拌問(wèn)題不容易解決，而且反應(yīng)所需的高真空條件也比較難滿足。
[0017] 路線二：2-[2-[6-(2_氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基]苯基]乙酸甲酯甲?；?，硫酸 二甲酯或鹵甲烷甲氧基化得到嘧菌酯（反應(yīng)式），專利CN101157657A公開(kāi)了該方法。
[0018] 路線三：專利CN103145627公開(kāi)了以2-氯苯甲腈為原料，在堿性條件下鈀或者銅 催化與4, 6-二羥基嘧啶進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得4-羥基-6-(2-氰基苯氧基）嘧啶，然后在有機(jī) 堿如三乙胺或者吡啶存在下氯化得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基）嘧啶，經(jīng)過(guò)純化處理后與 (E) -2- (2-羥基苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯在惰性氣體氛圍中以銅鹽如氯化亞銅或者三 級(jí)胺如4-二甲氨基吡啶做催化劑反應(yīng)得到嘧菌酯。反應(yīng)式如下：
[0020] 該方法的缺點(diǎn)是（E)-2-(2-羥基苯基）-3_甲氧基丙烯酸甲酯難制備；使用高沸點(diǎn) 溶劑，反應(yīng)在高溫下進(jìn)行，能耗高；反應(yīng)需在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行；銅鹽和三級(jí)胺的催化能 力弱。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種嘧菌酯的合成方法，以便在溫和的反應(yīng) 條件下合成嘧菌酯，簡(jiǎn)化分離及后處理過(guò)程，適應(yīng)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0022] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：2-(2_羥基苯基）_3, 3-二甲氧基丙酸甲酯鈉或其反應(yīng)液 與4-氯-6-(2-氰基苯氧基）喃啶或其反應(yīng)液反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后除鹽，加入金屬氯化物，加 熱反應(yīng)，后處理得到嘧菌酯；所述金屬氯化物選自氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵、氯化錫或四氯化 鈦中的一種或多種。本發(fā)明中的后處理是指通過(guò)包括不限于過(guò)濾，離心，萃取，蒸餾，結(jié)晶， 吸附，干燥，色譜等常規(guī)手段達(dá)到分離和/或提純目標(biāo)產(chǎn)品的過(guò)程。
[0023]上述技術(shù)方案中，2- (2-羥基苯基）-3, 3-二甲氧基丙酸甲酯鈉可以為市售產(chǎn)品， 或者按照現(xiàn)有技術(shù)中的文獻(xiàn)制備，作為優(yōu)選技術(shù)方案，2-(2-羥基苯基）-3, 3-二甲氧基丙 酸甲酯鈉反應(yīng)液的制備方法包括：3-(a-甲氧基）-亞甲基苯并呋喃-2 (3H)-酮與過(guò)量甲 醇鈉反應(yīng)，加入有機(jī)酸或者酸酐中和過(guò)量甲醇鈉。
[0024]上述技術(shù)方案中，4-氯-6-(2-氰基苯氧基）嘧啶可以為市售產(chǎn)品，或者按照現(xiàn)有 技術(shù)中的文獻(xiàn)制備，作為優(yōu)選技術(shù)方案，4-氯-6-(2-氰基苯氧基）嘧啶的制備方法包括： 在堿性條件下，4, 6-二氯嘧啶和2-羥基苯甲腈或者其鹽偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)液備用或后處理純 化。
[0025]作為優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明的嘧菌酯的合成方法，包括如下步驟：
[0026]a、3- (a-甲氧基）-亞甲基苯并呋喃-2 (3H)-酮與過(guò)量甲醇鈉反應(yīng)，加入有機(jī)酸或 者有機(jī)酸酐中和過(guò)量甲醇鈉，反應(yīng)液備用；
[0027]b、在堿性條件下，4, 6-二氯嘧啶和2-羥基苯甲腈或者其鹽偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)液備 用；
[0028]c、步驟b得到的反應(yīng)液與步驟a所得的反應(yīng)液在催化劑的存在下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束 后除鹽，加入金屬氯化物，加熱反應(yīng)，后處理得到嘧菌酯；所述金屬氯化物選自氯化鋅、氯化 鋁、氯化鐵、氯化錫或四氯化鈦中的一種或多種。
[0029]本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟a反應(yīng)溶劑選自甲醇、甲苯、二甲苯和三甲苯或者其混合 物。
[0030]本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟a中3- (a-甲氧基）-亞甲基苯并呋喃-2 (3H)-酮與甲 醇鈉的摩爾比例為1 :1. 05-1. 5。
[0031]本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟a反應(yīng)的溫度為-20-20°C，中和過(guò)量甲醇鈉所用的酸為 甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等有機(jī)酸或者乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等有機(jī)酸酐。其用量與過(guò)量甲 醇鈉的摩爾比例為1:1。
[0032] 本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟b中4,6-二氯嘧啶與2-羥基苯甲腈的摩爾比為 1:0. 95-1. 05 ;反應(yīng)溫度為0-50°C，反應(yīng)時(shí)間l_5h;提供堿性條件所用的堿包括但不限于 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰中的一種或多種，其用量為2-羥 基苯甲腈的〇. 5-1.5倍（摩爾比），也可以先將水楊腈與堿反應(yīng)做成相應(yīng)的鹽然后再與 4, 6-二氯嘧啶反應(yīng)。
[0033]本發(fā)明技術(shù)方案中，步驟b所述溶劑根據(jù)步驟a所用溶劑來(lái)選擇，如步驟a采用 甲醇為溶劑，則步驟b可用反應(yīng)的溶劑為醚類、