一種制備環(huán)丙基硼酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備環(huán)丙基硼酸的方法，屬于精細(xì)化工中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)丙基結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于在研藥物和已上市新藥中，如降血脂藥物匹伐他汀鈣 和抗菌類藥物：環(huán)丙沙星、鹽酸莫西沙星等。環(huán)丙基由于結(jié)構(gòu)的特殊性，在分子中連接上該 基團(tuán)最簡(jiǎn)單有效的方法就是采用環(huán)丙基硼酸進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)后得到。
環(huán)丙基硼酸目前的合成方法公開(kāi)的報(bào)道較少，目前已有資料中都為從環(huán)丙基溴出發(fā)與 金屬鎂或金屬鋰/ 丁基鋰反應(yīng)得到環(huán)丙基格氏或鋰試劑后，再與硼試劑反應(yīng)后得到環(huán)丙基 硼酸，而環(huán)丙基溴又從環(huán)丙基甲酸經(jīng)過(guò)氧化汞/溴素自由基脫羧溴化后得到。環(huán)丙基格氏 方法存在格氏試劑濃度低，制備過(guò)程中自身偶聯(lián)副產(chǎn)物多，收率低和環(huán)丙基鋰試劑存在對(duì) 溶劑依賴性強(qiáng)，硼化試劑穩(wěn)定性差、不易獲得等缺點(diǎn)。從環(huán)丙基甲酸制備環(huán)丙基溴時(shí)用到氧 化汞，屬于劇毒物質(zhì)，對(duì)環(huán)境或?qū)嶒?yàn)人員存在安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了克服上述缺點(diǎn)，本發(fā)明采用環(huán)丙基甲酸為原料，經(jīng)過(guò)連續(xù)反應(yīng)操作得到環(huán)丙 基硼酸。 一種制備環(huán)丙基硼酸的方法，其特征在于：將環(huán)丙基甲酸溶于有機(jī)溶劑中，低溫下加 入到正丁基鋰和有機(jī)堿反應(yīng)后的溶液中，隨后加入硼化試劑；硼化完成后，加入酸淬滅得到 1-羧酸環(huán)丙基硼酸；將得到的1-羧酸環(huán)丙基硼酸加入到沸點(diǎn)高于150°c極性溶劑中升溫 至80-15(TC，反應(yīng)脫酸后，接著加入甲苯脫水形成環(huán)丙基硼酸三聚體，水解后得到環(huán)丙基硼 酸，熔點(diǎn)90-95°C，HNMR純度98%以上。
進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述低溫為-KTC至-70°C。有機(jī)溶劑為：四氫呋喃或 2-甲基四氫呋喃。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述有機(jī)堿為：2, 2, 6, 6-四甲基哌啶、二異丙胺或六甲 基二硅胺烷。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述硼化試劑為硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯或三（三甲 基娃基）棚。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述環(huán)丙基甲酸、正丁基鋰、有機(jī)堿與硼化試劑的摩爾 比為 1:2-2. 4:2. 2-3:1. 5-3。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述淬滅時(shí)酸為鹽酸、硫酸或飽和氯化銨水溶液。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述脫羧時(shí)沸點(diǎn)高于150°C極性溶劑為二甲基甲酰胺、 二甲基亞砜或環(huán)丁砜。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述水解條件為：加入1-15%稀鹽酸或水。 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述打漿溶劑為正己烷或正庚烷。 發(fā)明有益效果
[0004] 本發(fā)明克服了以往需要經(jīng)過(guò)環(huán)丙基溴再形成格氏或鋰試劑的兩步法操作過(guò)程，將 兩者結(jié)合為一步直接合成，簡(jiǎn)化了操作過(guò)程，同時(shí)避免了劇毒品氧化汞的使用。從環(huán)丙基甲 酸出發(fā)，通過(guò)加入大于2. 0當(dāng)量有機(jī)鋰試劑，其中I. 0當(dāng)量用來(lái)去羧酸質(zhì)子，I. 0當(dāng)量用來(lái)拔 掉與羧酸相連環(huán)丙基碳上的質(zhì)子，隨后與硼化試劑反應(yīng)后水解形成1-羧酸環(huán)丙基硼酸。 該發(fā)明利用在同一個(gè)碳原子上的羧酸和硼酸容易形成六環(huán)構(gòu)象的特點(diǎn)，巧妙利用了分 子內(nèi)氫鍵連接后形成的六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)容易分子內(nèi)脫酸(見(jiàn)下式）的性質(zhì)。脫酸的同時(shí)，隨后 脫水硼酸自身聚合成三聚體，通過(guò)減壓后很容易蒸餾得到，經(jīng)過(guò)條件優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)加入稀鹽酸 或水室溫?cái)嚢柙撊垠w即可恢復(fù)成環(huán)丙基硼酸。

【具體實(shí)施方式】
[0005] 實(shí)施例1 1-羧基環(huán)丙基硼酸的合成： 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將120毫升無(wú)水2-甲基四氫呋喃和二異丙胺（0. 24摩爾）加入到裝有 滴加裝置的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，冷卻至_70°C，開(kāi)始滴加2. 5M正丁基鋰溶液88毫升。滴加完畢后，保 溫?cái)嚢?小時(shí)。將環(huán)丙基甲酸（0. 1摩爾）溶解在50毫升無(wú)水四氫呋喃中，混合均勻后轉(zhuǎn) 移入上述滴加漏斗內(nèi)，開(kāi)始滴加該混合溶液，滴加過(guò)程中，保持反應(yīng)溫度在-70°C至_60°C。 滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)，取樣加入氘代水確認(rèn)轉(zhuǎn)化率大于95%以上。接著在滴液 漏斗內(nèi)加入硼酸三甲酯（〇. 20摩爾）溶解在40毫升無(wú)水2-甲基四氫呋喃中的混合溶液， 滴加過(guò)程中保持反應(yīng)溫度在_70°C至_60°C。滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)，隨后自然 升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-8小時(shí)，取樣品檢測(cè)反應(yīng)不再繼續(xù)變化時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至0°C， 加入10%鹽酸水溶液進(jìn)行淬滅，調(diào)節(jié)PH=2,水層再用2-甲基四氫呋喃萃取一次，合并有機(jī) 層，減壓蒸干后，加入二甲基亞砜溶劑，直接用于下一步合成中； 環(huán)丙基硼酸三聚體的合成： 將上面得到混合溶液，先加入15毫升至帶有帶有回流和分水裝置的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，升溫至 140°C，待反應(yīng)開(kāi)始有明顯氣泡溢出時(shí)，反應(yīng)引發(fā)，隨后緩慢將剩余的溶液滴入，整個(gè)過(guò)程約 需要1-2小時(shí)。當(dāng)不再有明顯氣泡生成時(shí)，加入甲苯開(kāi)始接分水器分水。當(dāng)不再有水繼續(xù) 分出時(shí)，接精餾裝置，將生成的環(huán)丙基硼酸三聚體減壓精餾出來(lái)。 環(huán)丙基硼酸的合成： 將上述精餾后得到的環(huán)丙基硼酸三聚體，加入15克水后，室溫?cái)嚢?小時(shí)，有固體析 出。加入正己烷打漿后，過(guò)濾，得到無(wú)色針狀晶體環(huán)丙基硼酸純品6. 6克，收率77%，熔點(diǎn)為 91-92°C，核磁結(jié)構(gòu)符合，純度大于98%。
[0006] 實(shí)施例2 1-羧基環(huán)丙基硼酸的合成： 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將120毫升無(wú)水四氫呋喃和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶（0. 26摩爾）加入到裝 有滴加裝置的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，冷卻至_50°C，開(kāi)始滴加2. 5M正丁基鋰溶液90毫升。滴加完畢后， 保溫?cái)嚢?小時(shí)。將環(huán)丙基甲酸（0. 1摩爾）溶解在50毫升無(wú)水四氫呋喃中，混合均勻后轉(zhuǎn) 移入上述滴加漏斗內(nèi)，開(kāi)始滴加該混合溶液，滴加過(guò)程中，保持反應(yīng)溫度在-70°C至_60°C。 滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)，取樣加入氘代水確認(rèn)轉(zhuǎn)化率大于95%以上。接著在滴液 漏斗內(nèi)加入硼酸三異丙酯（0.30摩爾）溶解在40毫升無(wú)水四氫呋喃中的混合溶液，滴加 過(guò)程中保持反應(yīng)溫度在_70°C至_60°C。滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)，隨后自然升至 室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-8小時(shí)，取樣品檢測(cè)反應(yīng)不再繼續(xù)變化時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至0°C，加入 10%硫酸水溶液進(jìn)行淬滅，調(diào)節(jié)PH=2,水層再用四氫呋喃萃取一次，合并有機(jī)層，減壓蒸干 后，加入二甲基亞砜溶劑，直接用于下一步合成中； 環(huán)丙基硼酸三聚體的合成： 將上面得到混合溶液，先加入20毫升至帶有帶有回流和分水裝置的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，升溫至 120°C，待反應(yīng)開(kāi)始有明顯氣泡溢出時(shí)，反應(yīng)引發(fā)，隨后緩慢將剩余的溶液滴入，整個(gè)過(guò)程約 需要1-3小時(shí)。當(dāng)不再有明顯氣泡生成時(shí)，加入甲苯開(kāi)始接分水器分水。當(dāng)不再有水繼續(xù) 分出時(shí)，接精餾裝置，將生成的環(huán)丙基硼酸三聚體減壓精餾出來(lái)。 環(huán)丙基硼酸的合成： 將上述精餾后得到的環(huán)丙基硼酸三聚體，加入15毫升2%鹽酸水溶液后，室溫?cái)嚢?0 分鐘，有固體析出。加入正己烷打漿后，過(guò)濾，得到淺黃色片狀晶體環(huán)丙基硼酸純品4. 7克， 收率55%，熔點(diǎn)為92-94°C，核磁結(jié)構(gòu)符合，純度大于98%。
[0007] 實(shí)施例3 1-羧基環(huán)丙基硼酸的合成： 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將120毫升無(wú)水四氫呋喃和六甲基二硅胺烷（0. 26摩爾）加入到裝有滴 加裝置的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，冷卻至-40°C，開(kāi)始滴加2. 5M正丁基鋰溶液96毫升。滴加完畢后，保溫 攪拌1小時(shí)。將環(huán)丙基甲酸（〇. 11摩爾）溶解在55毫升無(wú)水四氫呋喃中，混合均勻后轉(zhuǎn)移 入上述滴加漏斗內(nèi)，開(kāi)始滴加該混合溶液，滴加過(guò)程中，保持反應(yīng)溫度在_70°C至_60°C。滴 加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)，取樣加入氘代水確認(rèn)轉(zhuǎn)化率大于95%以上。接著在滴液漏 斗內(nèi)加入三（三甲基硅基）硼（0.20摩爾）溶解在40毫升無(wú)水2-甲基四氫呋喃中的混合 溶液，滴加過(guò)程中保持反應(yīng)溫度在-70°C至-60°C。滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)，隨后 自然升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-8小時(shí)，取樣品檢測(cè)反應(yīng)不再繼續(xù)變化時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至 (TC，加入飽和氯化銨進(jìn)行淬滅，調(diào)節(jié)PH=2,水層再用四氫呋喃萃取一次，合并有機(jī)層，減壓 蒸干后，加入二甲基甲酰胺溶劑，直接用于下一步合成中； 環(huán)丙基硼酸三聚體的合成： 將上面得到混合溶液，先加入20毫升至帶有帶有回流和分水裝置的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，升溫至ll〇°C，待反應(yīng)開(kāi)始有明顯氣泡溢出時(shí)，反應(yīng)引發(fā)，隨后緩慢將剩余的溶液滴入，整個(gè)過(guò)程約 需要2-4小時(shí)。當(dāng)不再有明顯氣泡生成時(shí)，加入甲苯開(kāi)始接分水器分水。當(dāng)不再有水繼續(xù) 分出時(shí)，接精餾裝置，將生成的環(huán)丙基硼酸三聚體減壓精餾出來(lái)。 環(huán)丙基硼酸的合成： 將上述精餾后得到的環(huán)丙基硼酸三聚體，加入15毫升10%鹽酸水溶液后，室溫?cái)嚢?0 分鐘，有固體析出。加入正庚烷打漿后，過(guò)濾，得到淺黃色片狀晶體環(huán)丙基硼酸純品6. 8克， 收率72%，熔點(diǎn)為92-93°C，核磁結(jié)構(gòu)符合，純度大于98%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備環(huán)丙基棚酸的方法，其特征在于：將環(huán)丙基甲酸溶于有機(jī)溶劑中，低溫下 加入到正下基裡和有機(jī)堿反應(yīng)后的溶液中，隨后加入棚化試劑；棚化完成后，加入酸澤滅得 到1-簇酸環(huán)丙基棚酸；將得到的1-簇酸環(huán)丙基棚酸加入到沸點(diǎn)高于150°C極性溶劑中升 溫至80-150°C，反應(yīng)脫酸后，接著加入甲苯脫水形成環(huán)丙基棚酸=聚體，水解后得到環(huán)丙基 棚酸，烙點(diǎn)90-95°C，HNMR純度98%W上。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備環(huán)丙基棚酸的方法，其特征在于：所述低溫為-10°C 至-70°C;所述有機(jī)溶劑為：四氨巧喃或2-甲基四氨巧喃。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備環(huán)丙基棚酸的方法，其特征在于：所述有機(jī)堿為： 2, 2, 6, 6-四甲基贓晚、二異丙胺或六甲基二娃胺燒。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備環(huán)丙基棚酸的方法，其特征在于：所述棚化試劑為棚 酸=甲醋、棚酸=異丙醋或=(=甲基娃基）棚。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備環(huán)丙基棚酸的方法，其特征在于：所述環(huán)丙基甲酸、正 下基裡、有機(jī)堿與棚化試劑的摩爾比為1:2-2. 4:2. 2-3:1. 5-3。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備環(huán)丙基棚酸的方法，其特征在于：所述澤滅時(shí)酸為鹽 酸、硫酸或飽和氯化錠水溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備環(huán)丙基棚酸的方法，其特征在于：所述脫簇時(shí)沸點(diǎn)高 于150°C極性溶劑為二甲基甲酯胺、二甲基亞諷或環(huán)下諷。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備環(huán)丙基棚酸的方法，其特征在于：所述水解條件為：加 入1-15%稀鹽酸或水。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備環(huán)丙基棚酸的方法，其特征在于：所述打漿溶劑為正 己燒或正庚燒。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備環(huán)丙基硼酸的方法。采用環(huán)丙基甲酸為原料，低溫下加入到正丁基鋰和有機(jī)堿反應(yīng)后的溶液中，隨后加入硼化試劑。硼化完成后，加入酸淬滅得到1-羧酸環(huán)丙基硼酸。該中間體加入高沸點(diǎn)溶劑升溫至80-150℃，反應(yīng)脫酸后，接著加入甲苯脫水形成環(huán)丙基硼酸三聚體，水解后得到環(huán)丙基硼酸，熔點(diǎn)90-95℃，HNMR純度98%以上。該方法操作簡(jiǎn)單，整個(gè)過(guò)程中無(wú)劇毒化學(xué)品使用，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07F5/02
【公開(kāi)號(hào)】CN105001249
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510321208
【發(fā)明人】冷延國(guó), 桂遷, 桂文武
【申請(qǐng)人】滄州普瑞東方科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2015年6月12日