用于制備雙-二鹵代烷基吡唑的方法
【專利說明】用于制備雙-二鹵代烷基吡唑的方法
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于制備雙-二鹵代烷基吡唑的方法，該方法從與路易斯酸反 應的二酮和酰鹵開始，并且隨后是與經(jīng)取代的肼的反應。本發(fā)明還涉及對于合成如在WO 2013/000941中所描述的殺真菌劑而有用的新穎的雙-二鹵代烷基吡唑。
[0002] 本發(fā)明涉及一種方法，包括至少以下步驟：
[0003] -在一種路易斯酸的存在下使一種具有化學式（I)的化合物與一種具有化學式
[11] 的化合物發(fā)生反應以獲得一種具有化學式（III)的化合物：
[0004]
[0005] 其中X#X2各自獨立地是鹵素，然后
[0006] -使這種具有化學式（III)的化合物與一種具有化學式（IV)的化合物發(fā)生反應以 獲得一種具有化學式（V)的化合物：
[0007]
[0008] 其中，
[0009] A是氫、C1-C6烷基、C「C6鹵代烷基、C「C6烷氧基羰基C^C6烷基、羥基羰基C廠仏烷 基、C1-C6烯基、C「C6炔基、-C( = 0)RA、C1-Cf^基芳基，并且
[0010] Ra是氛、C「06烷基、C「06烷氧基、C「C6|^代烷基、NH2、C1-C6烷基氛基、C「06二燒 基氨基或者以下基團之一：
[0011]
[0012] 并且乂丨與X2各自獨立地是鹵素。
[0013] 其中取代基被表示為可任選地經(jīng)取代的，這意思是它們可以帶有或可以不帶有一 個或多個相同的或不同的取代基，例如一至五個取代基，例如一至三個取代基。正常地，同 時存在不多于三個這樣的可任選的取代基。當一個基團被表示為被取代時，例如烷基，除非 另行說明，這包括是其他基團的一部分的那些基團，例如烷硫基中的烷基。
[0014] 術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選是氟、氯或溴。
[0015] 烷基取代基可以是直鏈的或者是支鏈的。取決于提到的碳原子的數(shù)量，烷基其本 身或作為另一取代基的部分是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和它們的異 構(gòu)體，例如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基或新戊?；?。
[0016] 烯基取代基可以處于直鏈或支鏈的形式，并且這些烯基部分可以是（適當時）具 有（E)-或（2)-的構(gòu)型。實例是乙烯基和烯丙基。這些烯基基團優(yōu)選是(：2-(：6，更優(yōu)選是 C2-C4并且最優(yōu)選是C2-c3烯基基團。
[0017] 炔基取代基可以處于直鏈或支鏈的形式。實例是乙炔基和炔丙基。這些炔基基團 優(yōu)選是C2-C6，更優(yōu)選是C2-C4并且最優(yōu)選是C2-〇3炔基基團。
[0018] 鹵烷基基團可以含有一個或多個相同的或不同的鹵素原子，并且例如可以代表 CH2Cl' CHCl2' CC13、CH2F、CHF2、CF3、CF3CH2' CH3CF2' CF3C喊
[0019] 鹵代烯基基團各自是被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烯基基團，并且 是例如2, 2_二氣乙烯基或1，2_二氣_2_氣-乙烯基。
[0020] 鹵炔基基團各自是被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的炔基基團，并且是 例如1-氯 -丙-2-炔基。
[0021] 烷氧基指的是-OR基，其中R是例如如上定義的烷基。烷氧基基團包括但是不局 限于，甲氧基、乙氧基、1-甲基乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基以及2-甲基丙氧基。
[0022] 氰基指的是一個CN基團。
[0023] 氨基指的是一個NH2基團。
[0024]羥基（"hydroxyl"或"hydroxy"）代表-OH基團。
[0025]芳基指的是可以是單_、二-或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。此類環(huán)的實例包括苯基、萘基、蒽 基、茚基或菲基。一種優(yōu)選的芳基是苯基。
[0026]雜芳基代表芳香環(huán)系統(tǒng)，這些芳香環(huán)系統(tǒng)包括單_、二-或三環(huán)的系統(tǒng)，其中氧、 氮或硫原子的至少一個是作為一種環(huán)成員存在的。單環(huán)和二環(huán)的芳香環(huán)系統(tǒng)是優(yōu)選的， 單環(huán)的環(huán)系統(tǒng)是更優(yōu)選的。例如，單環(huán)的雜芳基可以是一個包含一至三個雜原子（選自 氧、氮和硫，更優(yōu)選是選自氮和硫）的5-至7-元芳香環(huán)。二環(huán)的雜芳基可以是包含選自 氧、氮和硫的一至五個雜原子（優(yōu)選一至三個雜原子）的9-至11-元二環(huán)。實例是呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二 唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并苯 硫基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并噻 P坐基（imiazothiazoyl)、喹啉基、喹喔啉基（quinoxalinyl)、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基 (quinoxalinyl)、喹唑啉基、噌啉基以及萘啶基，優(yōu)選是吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡 咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或噻二唑基。雜芳基環(huán)不包含鄰接的 氧環(huán)原子、鄰接的硫環(huán)原子或鄰接的氧與硫環(huán)原子。一個到雜芳基基團的連接可以經(jīng)碳原 子或經(jīng)氮原子。
[0027] 碳環(huán)的環(huán)系統(tǒng)包括芳基以及此外它們的飽和的或部分不飽和的類似物。
[0028] 雜環(huán)基和雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)是可互換地使用的，并且除非另外提及指的是包括雜芳 基以及此外它們的飽和的或部分不飽和的類似物。二或三環(huán)的雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)的不同環(huán)可以 經(jīng)屬于兩個不同環(huán)的一個原子（螺）、經(jīng)屬于兩個不同環(huán)的兩個鄰接的環(huán)原子（稠環(huán)的 (annelated))或經(jīng)屬于兩個不同環(huán)的兩個不同的不鄰接的的環(huán)原子（橋接）來連接。
[0029] 在具有化學式III和V的化合物中一個或多個可能的不對稱碳原子的存在表示這 些化合物能以光學同分異構(gòu)形式即對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在。作為圍繞一 個單鍵的受限的旋轉(zhuǎn)的結(jié)果，還可能存在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體?；瘜W式（III)、（V)、（Va)、（Vb)以及 (Vc)旨在包括所有那些可能的同分異構(gòu)形式以及它們的混合物。本發(fā)明包括具有化學式 (III)、（V)、（Va)、（Vb)以及（Vc)的化合物的所有那些可能的同分異構(gòu)形式及其混合物。 同樣地，化學式（III)、（V)、（Va)、（Vb)以及（Vc)旨在包括所有可能的互變異構(gòu)體。本發(fā)明 包括具有化學式（III)、（V)、（Va)、（Vb)以及（Vc)的化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。
[0030] 在每一情況下，在根據(jù)本發(fā)明的方法中披露的化合物是處于游離形式、被氧化的 形式如N-氧化物、或鹽形式（例如農(nóng)藝學上可用的鹽形式）。
[0031] N-氧化物是叔胺的氧化形式或含氮雜芳香族化合物的氧化形式。它們例如描述于 A.Albini(A?阿爾貝尼）與S.Pietra(S?皮耶特拉）的書籍"HeterocyclicN-oxides(雜 環(huán)的N-氧化物）"，CRCPress(CRC出版社），BocaRaton(布卡拉頓）1991中。
[0032] 以下清單提供了關(guān)于化合物（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（Va)、（Vb)、（Vc)、（VI) 以及攜帶相同取代基的本發(fā)明的其他化合物的取代基X2、X3、X4、X5、X6、X7、A、RA、B、以及 Rb的定義，包括優(yōu)選定義。對于這些取代基中的任何一個，以下給出的任何定義都可以結(jié)合 以下或在本文件中的其他地方給出的任何其他取代基的任何定義。
[0033] X#X2各自獨立地是鹵素。
[0034] A是氫、C1-C6烷基、C「C6鹵代烷基、C「C6烷氧基羰基C^C6烷基、羥基羰基C^(^烷 基、C1-C6烯基、CfC6炔基、-C( = 0)RA、C1-C6烷基芳基。
[0035] Ra是氛、C「06烷基、C「06烷氧基、C「C6|^代烷基、NH2、C1-C6烷基氛基、C「06二燒 基氨基或者以下基團之一：
[0036]
[0037] 如上提到的，乂:與X2各自獨立地是鹵素。
[0038] 優(yōu)選地，11與X2各自獨立地是溴、氯或氟，并且更優(yōu)選地是氯或氟。
[0039] 優(yōu)選地，A是C1-C6烷基、C^C6鹵代烷基、C^C6烷氧基羰基C^C6烷基、羥基羰基 C1-C6烷基、CfC6烯基、CfC6炔基、-c( = 0)RA、C1-C6烷基芳基。
[0040] 在一個實施例中，A是(；-(：6烷基芳基，其中芳基是可任選地被鹵素、C 氧基、 NO2、氰基、或C1-C6烷基取代的苯基。
[0041] 在一個實施例中，A是氫。
[0042] 在另一個實施例中，A是-CH2CO2R，其中R是氫或C1-C4烷基，優(yōu)選是甲基或乙基。
[0043] B是C1-C6烷基、C「C6鹵代烷基、C「C6烷氧基羰基C^C6烷基、羥基羰基C^C6烷基、 C1-C6烯基、CfC6炔基、-C( = 0)RB、(；-(：6烷基芳基，并且RB是氫、CfC6烷基、C^(^烷氧基、C1-C6鹵代烷基、NH2、C1-C6烷基氨基、C 烷基氨基或者以下基團之一：
[0044]
[0045] 在一個實施例中，B是(；-(：6烷基芳基，其中芳基是可任選地被鹵素、C^(^烷氧基、 NO2、氰基、或C1-C6烷基取代的苯基。
[0046] 在一個實施例中，B是H。
[0047] 在另一個實施例中，B是-CH2CO2R，其中R是氫或C1-C4烷基，優(yōu)選是甲基或乙基。
[0048] 在一個優(yōu)選實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括至少以下另外的步驟：
[0049]-使一種具有化學式（V)的化合物與一種氟化物陰離子源發(fā)生反應以獲得一種具 有化學式（Va)的化合物：
[0050]
[0051] 其中A是如以上所定義的，
[0052] &與X2各自獨立地是鹵素，其條件是X:與X2中至少一個不是氟，并且優(yōu)選地X:與 父2各自獨立地是溴或氯。
[0053] 在本發(fā)明的一個