作為蛋白激酶抑制劑的氮雜吲哚衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為蛋白激酶抑制劑的化合物，其制備方法以及其治療應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶（PK)的功能障礙/反常是許多病理學(xué)的原因，包括腫瘤、免疫、神經(jīng)、代 謝和感染疾病。在開發(fā)用于治療這些病癥的小分子以及生物激酶抑制劑方面，引起相當(dāng)大 的注意。
[0003] 在腫瘤生成期間，許多PK特別地會反常。因此蛋白激酶是抗癌藥物的具吸引力的 靶點(diǎn)，所述抗癌藥物包括小分子抑制劑，其通常作用以阻斷ATP或基質(zhì)結(jié)合至酪氨酸激酶 的催化功能區(qū)；以及單克隆抗體，其可特異性靶向受體酪氨酸激酶（RTK)及其配體。在實體 惡性腫瘤中，單一激酶異常為疾病的唯一的原因并不常見，并且腫瘤僅依靠一種不正?；?化的信號傳遞通路也是不太可能的。相反，多種信號傳遞通路紊亂。此外，即使單一分子異 常，也可能具有多種的下游作用。使用同時靶向數(shù)個信號傳遞通路的單一分子的多靶向治 療法（MTKI="多靶向激酶抑制劑"），比單一靶向治療法更有效。單一靶向治療法已顯示 出僅對一些適應(yīng)癥有作用，而大部分的實體瘤出現(xiàn)多種信號傳遞通路的反常。例如，血管內(nèi) 皮生長因子受體（VEGFR)抑制劑和血小板衍生生長因子受體（PDGFR)抑制劑的組合產(chǎn)生累 積的抗腫瘤功效（Potapova等人，MolCancerTher5, 1280 - 1289, 2006) 〇
[0004] 腫瘤不僅由腫瘤細(xì)胞構(gòu)成。一個重要的部分是由這些細(xì)胞產(chǎn)生的結(jié)締組織或間 質(zhì)（由間質(zhì)細(xì)胞以及胞外基質(zhì)構(gòu)成）組成。間質(zhì)細(xì)胞的例子是纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨 噬細(xì)胞。間質(zhì)細(xì)胞在癌癥發(fā)生中也起到重要作用，其中其特征在于上調(diào)或誘導(dǎo)生長因子及 其受體、黏附分子、細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白水解酶（Hofmeister等人，Immunotherapy 57, 1 - 17, 2007;Raman等人，CancerLetters256, 137 - 165, 2007;Fox等人，TheLancet Oncology2,278 - 289, 2001)〇
[0005] 內(nèi)皮和腫瘤細(xì)胞上與酪氨酸激酶相關(guān)的受體VEGFR，因參與血管生成作用，所以在 促進(jìn)癌癥方面起到主要作用（C6be-Suarez等人，CellMolLifeSci63,601 - 615,2006)。 此外，由癌細(xì)胞分泌的生長因子TGF-P、TOGF以及FGF2,將正常的纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化成 腫瘤相關(guān)的纖維母細(xì)胞，這使其受體成為激酶抑制劑抑制作用的合適的祀點(diǎn)（Raman等 人，2007)。
[0006] 并且，越來越多的證據(jù)提出EGF受體（EGFR)與HER2通路和VEGF依賴性血管生成 之間的關(guān)聯(lián)，并且臨床前研究顯示，EGFR信號傳導(dǎo)的直接和間接血管生成作用（Pennell和 Lynch,TheOncologist14,399 - 411,2009)。已提出上調(diào)腫瘤促血管生成因子和EGFR非 依賴性腫瘤誘導(dǎo)的血管生成作用，為腫瘤細(xì)胞能克服EGFR抑制作用的可能的機(jī)制。
[0007] 由EGFR的活化調(diào)節(jié)的主要信號傳遞通路是PI3K、MAPK和Stat通路，其會增加細(xì) 胞增殖、血管生成、抑制細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞周期的進(jìn)行。在大多數(shù)實體瘤如肺癌、乳腺癌、 結(jié)直腸癌以及頭頸癌中，EGFR是過度表達(dá)的（Cook和Figg，CACancerJClin60, 222 -2432010)。此外，已顯示出較高的EGFR表達(dá)與轉(zhuǎn)移、降低的存活率和較差的預(yù)后有關(guān)。
[0008] c-Src，一種膜相關(guān)的非受體酪氨酸激酶，參與許多重要的信號傳遞通路，且在細(xì) 胞功能上具有多效作用。c-Src整合和調(diào)節(jié)來自多重跨膜受體相關(guān)的酪氨酸激酶的信號傳 導(dǎo)，如EGFR、H)GFR、IGF1R、VEGFR、HER2。以及，這些作用調(diào)控細(xì)胞的存活、增殖、分化、血管 生成、細(xì)胞運(yùn)動性、黏附性以及侵入性（Brunton和Frame,CurrOpinPharmacol8,427 -432,2008)。在許多類型的癌癥中，包括結(jié)直腸癌、胃腸癌（肝、胰、胃與食道）、乳腺癌、卵 巢癌和肺癌中觀察到蛋白c-Src的過度表達(dá)以及其活性增加（Yeatman,NatRevCancer 4, 470 - 480, 2004)〇
[0009] 在癌癥中，EGFR或KRAS的活化導(dǎo)致Ras依賴性Raf活化水平的大幅提高。因此， 預(yù)期消除Raf的功能將有效治療許多由EGFR和KRAS病變引發(fā)的癌癥（Khazak等人，Expert Opin.Ther.Targets11，1587 - 1609, 2007)〇
[0010] 在腫瘤中，除了Raf信號傳導(dǎo)的活化之外，許多研究也暗示，Ras-Raf-MAPK信號 傳遞通路的活化，為血管發(fā)生和血管生成中的關(guān)鍵步驟。這種活化作用由生長因子受體如 VEGFR2、FGFR2誘導(dǎo)，因此抑制Raf的活化作用代表用于調(diào)控腫瘤血管生成和血管新生的合 理靶點(diǎn)。
[0011] 雖然VEGFR、roGFR、EGFR、c-Src和Raf是腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞上的重要靶點(diǎn)， 但其它激酶如FGFR僅作用在間質(zhì)細(xì)胞中，而其它致癌基因常僅作用在腫瘤細(xì)胞中。
[0012] 蛋白激酶是多樣信號傳遞通路（包括免疫細(xì)胞）的基本組分。其基本功能使得其 為有效的治療靶點(diǎn)。起初預(yù)期的是，高度選擇性可能是關(guān)鍵的；然而，隨著時間的推移，開始 使用"多激酶"抑制劑。此外，使用激酶抑制劑的疾病的范圍，也擴(kuò)大至不僅包括惡性腫瘤， 還包括免疫調(diào)控疾病/炎性疾病。起初是由Src家族蛋白酪氨酸激酶調(diào)控由多鏈免疫識別 受體發(fā)出的信號傳導(dǎo)的第一步。免疫功能中涉及的MTKI靶向激酶為用于自身免疫疾病， 如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬以及炎性腸道疾病的潛在藥物（Kontzias等人，F(xiàn)lOOOMedicine Reports4,2012)〇
[0013] 之前提到的蛋白激酶也為許多其它生理學(xué)和病理學(xué)機(jī)制，如神經(jīng)退化和神經(jīng)保護(hù) (Chico等人，NatureReviewsDrugDiscovery8, 892 - 909, 2009)、動脈硬化、骨質(zhì)疏松和 骨吸收、黃斑變性、病理性纖維化、囊腫生成（人類常染色體顯性多囊腎病…）的主要組分。
[0014] 在W02010/092489和相關(guān)的專利/專利申請中，我們確定了數(shù)個展現(xiàn)出可供這些 應(yīng)用的感興趣的特性的化合物。然而，我們發(fā)現(xiàn)這些化合物的一些特性可通過選擇性地作 用在其結(jié)構(gòu)的特定區(qū)域而得到提升。然而，在W02010/092489提出申請時，并未精確地闡述 這些結(jié)構(gòu)對激酶的作用機(jī)制，因此無法預(yù)期我們發(fā)現(xiàn)的，在本申請中所公開的結(jié)構(gòu)的高活 性。
[0015] 本發(fā)明的主題是提供具有原始骨架的新穎的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，其可用于治療與 蛋白激酶的反常相關(guān)的病理學(xué)，包括腫瘤生成、人類免疫病癥、炎性疾病、血栓疾病、神經(jīng)退 行性疾病、骨病、黃斑變性、纖維化、囊腫生成。
[0016] 本發(fā)明的抑制劑可特別用于治療許多癌癥，更特別的是下列的情況：液體腫瘤，如 血液學(xué)癌癥（白血病），或?qū)嶓w瘤，包括但不限于，鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、 胃癌、胰腺癌、膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)纖維瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、 乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、唾腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肉 瘤、星狀細(xì)胞瘤以及各種類型的過度增生性疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 發(fā)明簡述
[0018] 本發(fā)明涉及下式（I)的化合物，和/或其藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物、對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，及其混合物：
[0019]
[0020] 其特征在于，
[0021] -R1是C「C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基或正丙基，
[0022] 或者，R1是氫原子，
[0023] -X是CH2或C= 0，
[0024] -R2是氫原子、CfQ；烷基或鹵素，
[0025] -Y選自HNC(0)、HNC(S)、HNS02、HNC(0)CH2、HNC(0)NH、HNC(S)NH、C(0)NH、C(0) NHCH2、CH2NHC(0)和CH2NHC⑶，
[0026] -R3 選自：
[0027] _被下列單或多取代的苯基：
[0028] -羥基，
[0029] -鹵素，
[0030] -Q-Ce烷基胺，優(yōu)選二級C^(^烷基胺，
[0031] -(]「(]6烷氧基，
[0032] -CfQ三氟烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，
[0033] _C「C6烷基，優(yōu)選甲基、異丙基，
[0034] -(^-(：6三氟烷基，優(yōu)選三氟甲基，
[0035] _雜芳基片段，其任選被Ci-Q烷基、C二氣烷基、鹵素和/或羥基取代，其中所 述雜芳基片段選自二氫苯并呋喃、吲哚、苯并二氧戊環(huán)、苯并三唑、吡啶和優(yōu)選被甲基單取 代的噻唑，
[0036] -咪唑，條件為Y是HNC(S)、HNS02、HNC(0)CH2、HNC(0)NH、HNC(S)NH、C(0)NHCH2、 CH2NHC(0)、CH2NHC⑶或C(0)NH，其中NH直接連接至R3,優(yōu)選條件為Y是HNC(S)、HNS02、 HNC(0)CH2、HNC(0)NH、HNC(S)NH、C(0)NHCH2、CH2NHC(0)或CH2NHC(S)，更優(yōu)選條件為Y是 HNC⑶，
[0037] -雜芳基，其優(yōu)選自任選被烷基、C氟烷基、鹵素和/或羥基取代的二 氫苯并呋喃、吲哚、苯并二氧戊環(huán)、苯并三唑、吡啶，
[0038] _非芳香族單取代的環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選為環(huán)狀。烷基，其被羥基、鹵素、C 烷基 胺、烷氧基、C三氟烷氧基、C 烷基、C^(^三氟烷基單取代，和
[0039]-選自以下的片段：
[0040]
[0041] 本發(fā)明的另一方面涉及一種制備本文所定義的化合物的方法，其特征在于，其包 含至少一個下列步驟：
[0042]a)在X是C0的情況下，利用肽偶聯(lián)技術(shù)，使用被~02基團(tuán)取代的芳香族羧酸，優(yōu)選 通過使用碳化二亞胺或脲陽離子偶聯(lián)劑，形成NH-C0鍵；或者如果X是CH2，通過還原胺化反 應(yīng)，使用被N02基團(tuán)取代的芳香族醛，優(yōu)選在氫化硼的存在下，形成NH-CH2鍵，
[0043]b)優(yōu)選通過氫化反應(yīng)，如，例如在鈀碳存在下的催化劑氫化反應(yīng)，在氫氣氛下，將 N02基團(tuán)還原成NH2。
[0044] 本發(fā)明的另一方面涉及一種制備本文所定義的化合物的方法，其特征在于，所述 方法優(yōu)選在如上方法的步驟（a)和/或（b)之后包含下列步驟之一：
[0045]Cl)在Y是HNC(0)NH的情況下，通過將步驟b)之后獲得的化合物與異氰酸酯反應(yīng) 形成脲，
[0046]c2)在Y是HNC⑶NH的情況下，通過將步驟b)之后獲得的化合物與異硫氰酸酯反 應(yīng)形成硫脲，
[0047]c3)在Y是圓502的情況下，通過將步驟b)之后獲得的化合物與磺酰基鹵素如磺 酰氯反應(yīng)形成磺酰胺，
[0048]c4)在Y是HNC0或NHC(0) 012的情況下，通過使用肽偶聯(lián)技術(shù)將步驟b)之后獲得 的化合物與羧酸或酰氯反應(yīng)形成酰胺，或
[0049]c5)在Y是HNCS的情況下，通過將步驟c4)之后獲得的化合物與勞氏試劑 (Lawesson'sreagent)反應(yīng)形成硫酰胺。
[0050] 本發(fā)明還涉及一種本文定義的化合物，其特征在于，其是藥物。
[0051] 本發(fā)明還涉及一種本文所定義的化合物，其用作如下列疾病中的蛋白激酶抑制劑 的用途：癌癥，更特別的是液體腫瘤如血液學(xué)癌癥，如白血病、慢性或急性骨髓增生性疾?。?或?qū)嶓w瘤，如鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃腸癌、胰腺癌、膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤如膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)纖維瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、子 宮內(nèi)膜癌、唾腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肉瘤和/或星狀細(xì)胞瘤以及其它激 酶相關(guān)的疾病，優(yōu)選免疫失調(diào)、炎性疾病、血栓疾病、神經(jīng)退行性疾病、骨病、黃斑變性、纖維 化、囊腫生成、過度增生性疾病。
[0052] 本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其特征在于，其含有本文所定義的化合物作為有 效成分，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0053] 定義
[0054] -般地，使用下列定義：
[0055] 本發(fā)明中的表述"肽偶聯(lián)"意指能夠形成酰胺_NH-C(0)-的反應(yīng)。然而在該反應(yīng) 中使用的技術(shù)是肽合成中常見的，即，通過活化羧酸以使胺與其反應(yīng)。因此，雖然在本發(fā)明 中沒有肽形成，但偶聯(lián)反應(yīng)是從肽合成衍生而來，且直接應(yīng)用于本發(fā)明的主題。
[0056] 所述偶聯(lián)反應(yīng)可在冰冷卻的溫度或室溫下，優(yōu)選在?；呋瘎┤缍装被拎?(DMAP)、吡啶、N-羥苯并三唑（HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAt)、N-羥丁二烯亞胺等 的存在下，在溶劑如乙醚、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、四氫呋喃（THF)、乙腈、二甲 基亞砜（DMS0)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)中，使用縮合試劑或任何其它偶聯(lián)試劑來進(jìn)行，所述 縮合試劑如N，N'_二環(huán)己基碳化二亞胺（DCC)或1-乙基-3-(3'_二甲氨基丙基）碳化二亞 胺鹽酸鹽（EDC)，即水溶性碳化二亞胺、0-(lH-苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N' -四甲基脲四 氟硼酸鹽（TBTU)、苯并三唑-1-基-氧三（二甲氨基）膦六氟磷酸鹽（B0P)、0-(7-氮雜苯 并三唑-1-基）-1，2, 3-四甲基脲六氟磷酸鹽（HATU)、0-苯并三唑-1-基-N，N，N'，N' -四 甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU)、0-苯并三唑-1-基-四甲基四氟硼酸鹽（TBTU)、N-羥基-5-降 冰片稀_2, 3-二碳化二亞胺。
[0057] 本發(fā)明中的表述"烷基"，如沒有特別指出，意指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈 飽和脂肪族基團(tuán)。本發(fā)明的范圍涵蓋的烷基的例子為甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、異丙 基等。
[0058] 本發(fā)明中的表述"環(huán)烷基"意指具有3至10個碳原子的環(huán)烷基。本發(fā)明的范圍涵 蓋的環(huán)烷基的例子為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲環(huán)己基等。
[0059] 本發(fā)明中的表述"芳基"意指包含5至10個碳原子的環(huán)狀（單-或多環(huán)）芳香族 基團(tuán)。本發(fā)明的范圍涵蓋的芳基的例子為苯基、萘基等。
[0060] 本發(fā)明中的表述"雜芳基"意指包含5至10個碳原子以及1至3個雜原子（如氮、 氧或硫）的環(huán)狀（單-或多環(huán)）芳香族基團(tuán)。本發(fā)明的范圍涵蓋的雜芳基的例子為吡啶、 噻吩、噻唑、咪唑、吡唑、吡咯、喹啉、吲哚、噠嗪、喹喔啉、二氫苯并呋喃等。
[0061] 本發(fā)明中的表述"非芳香族單取代的環(huán)狀基團(tuán)"意指環(huán)烷基和/或雜環(huán)基團(tuán)。
[0062] 本發(fā)明中的表述"雜環(huán)基團(tuán)"意指包含5至10個碳原子，優(yōu)選2至10個碳原子， 以及1至3個雜原子（如氮、氧和硫）的飽和環(huán)狀基團(tuán)。本發(fā)明的范圍涵蓋的雜環(huán)基團(tuán)的 例子是嗎啉、四氫呋喃等。
[0063] 本發(fā)明中的表述"鹵素原子"意指：氟、氯、溴或碘原子。
[0064] 本發(fā)明中的表述"烷氧基"意指鍵合至一個氧的烷基。本發(fā)明的范圍涵蓋的烷氧 基的例子為甲氧基、乙氧基等。
[0065] 本發(fā)明中的表述"芳氧基"意指鍵合至一個氧原子的芳基。本發(fā)明的范圍涵蓋的 芳氧基的例子為苯氧基等。
[0066] 本發(fā)明中的表述"磺酰胺基團(tuán)"意指：
[0067]
[0068] 本發(fā)明中的表述"N-甲基磺酰胺基團(tuán)"意指：
[0069]
[0070] 本發(fā)明中的表述"甲磺酰胺基團(tuán)"意指：
[0071]
[0072] 本發(fā)明中的表述"芳烷基"意指被芳基取代的烷基：
[0073]
[0074] 本發(fā)明中的表述"CfC6烷基胺基團(tuán)"意指被胺基團(tuán)取代的C烷基：
[0075]
[0076] 本發(fā)明中的表述"二級烷基胺基團(tuán)"意指二級胺，S卩，其可被二個C^(^烷基 取代。
[0077] 本發(fā)明中的表述"羥基"意指：0H。
[0078] 本發(fā)明中的表述"烷氧基烷基"意指烷基，其優(yōu)選被烷氧基取代：
[0079]
[0080] 本發(fā)明中的表述"硫烷基"意指：
[0081]
[0082] 本發(fā)明中的表述"脲基"為脲或硫脲的通稱。
[0083] 本發(fā)明中的表述"取代苯基"意指被下列單或多取代的苯基：
[0084] -鹵素原子、
[0085] -硝基-(N02)、
[0086]-氰基（CN)、
[0087]-甲基噻唑基、
[0088]
[0089]-烷氧基、
[0090]-芳氧基、
[0091] _ 烷基、
[0092]-磺酰胺基團(tuán)、
[0093] -N-甲基磺酰胺基團(tuán)、
[0094]-甲磺酰胺基團(tuán)、
[0095]-雜芳基、
[0096] _ 羥基、
[0097]-三級胺基團(tuán)、
[0098]_ 基團(tuán)-C0NH烷基、
[0099]_ 基團(tuán) _NHC0 烷基。
[0100] 本發(fā)明的術(shù)語"吡啶基"意指由吡啶衍生來的基團(tuán)：
[0101]
[0102] 本發(fā)明的術(shù)語"噻吩基"意指由噻吩衍生來的基團(tuán)：
[0103]
[0104] 本發(fā)明的術(shù)語"噻唑基"意指由噻唑衍生來的基團(tuán)：
[0105]
[0106] 本發(fā)明的術(shù)語"咪唑基"意指土
基團(tuán)：
[0107]
[0108] 本發(fā)明的術(shù)語"吡唑基"意指由吡唑衍生來的基團(tuán)：
[0109]
[0110] 本發(fā)明的術(shù)語"喹喔啉"意指：
[0111]
[0112] 本發(fā)明的術(shù)語"二氫苯并呋喃基"意指由二氫苯并呋喃衍生來的基團(tuán)：
[0113]
[0114] 本發(fā)明的術(shù)語"吡咯基"意指由吡咯衍生來的基團(tuán)：
[0115]
[0116] 本發(fā)明的術(shù)語"吲哚基"意指由吲哚衍生來的基團(tuán)：
[0117]
[0118] 本發(fā)明的術(shù)語"噠嗪基"意指由噠嗪衍生來的基團(tuán)：
[0119]
[0120] 本發(fā)明的術(shù)語"N-嗎啉基"意指由嗎啉衍生來的基團(tuán)：
[0121]
[0122] 本發(fā)明的術(shù)語"苯并咪唑基"意指由苯并咪唑衍生來的基團(tuán)：
[0123]
[0124] 本發(fā)明的術(shù)語"嘧啶基"意指由嘧啶衍生來的基團(tuán)：
[0125]
[0126] 本發(fā)明中的表述"1H-吡咯[2, 3-b]
吡啶基"意指由1H-吡咯[2, 3-b]吡啶衍生來 的基團(tuán)：
[0127]
[0128] 本發(fā)明中的表述"藥物組合物"意指任何包含有效劑量的本發(fā)明化合物以及至少 一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。所述賦形劑根據(jù)藥物形式和所需的施用方法從本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的一般賦形劑中選擇。
[0129] 本發(fā)明中的表述"藥學(xué)上可接受的加成鹽"意指根據(jù)本發(fā)明的化合物的所有藥學(xué) 上可接受的鹽均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別是弱酸和弱堿的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 三氟乙酸鹽等。
[0130] 本發(fā)明中的表述"對映異構(gòu)體的混合物"意指對映異構(gòu)體的任何混合物。所述混 合物可以是外消旋的，即50/50重量（w/w) %的各對映異構(gòu)體；或非外消旋的，即對映異構(gòu) 體中的一者含量較多，如此對映異構(gòu)體中的一者與另一者相比的重量比率介于50/50 %和 75/25 %之間，介于75/25 %和90/10 %之間，或高于95%。
[0131] 本發(fā)明中的表述"非對映異構(gòu)體的混合物"意指任何比例的非對映異構(gòu)體的任何 混合物。
[0132] 表述"治療"旨在針對所有類型的動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人類。在治療非人 類的動物的情況下，指的是獸醫(yī)治療。
[0133] 優(yōu)選實施方案的詳細(xì)說明
[0134] 產(chǎn)物
[0135] 根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的化合物（I)的特征在于，
[0136] -R3 選自：
[0137] _被下列單或多取代的苯基：
[0138] -羥基，
[0139] _ 鹵素，
[0140] -CfQ烷基胺，優(yōu)選二級C^(^烷基胺，
[0141] -(]「(]6烷氧基，
[0142] -Q-Q；三氟烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，
[0143] _C「C6烷基，優(yōu)選甲基、異丙基，<