一種口服絲裂原活化蛋白激酶抑制劑的晶型及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及化學醫(yī)藥領域，特別是涉及5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥 基乙氧基)-1_甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]抗癌新藥Binimetinib(MEK162)是由艾瑞制藥(Array Biopharma)研發(fā)的一種口 服絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)抑制劑，目前在美國處于三 期臨床試驗，用于NRAS基因突變體黑色素瘤，BRAF基因突變體黑色素瘤及復發(fā)性低級血漿 卵巢癌患者的治療。該藥物的化學名稱為:5- [(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N- (2-羥基乙 氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如式（I)所示。
[0003]
[0004] 固體化學藥物晶型不同，可造成其溶解度和穩(wěn)定性不同，從而影響藥物的吸收和 生物利用度，并且會導致臨床藥效的差異。然而，目前尚無式(I)化合物的晶型的相關報導， 因此，有必要對式（I)化合物進行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型。
[0005] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中驚奇的發(fā)現(xiàn)了式（I)化合物的兩種晶型。并且本發(fā) 明的晶型穩(wěn)定性好，溶解度、引濕性符合藥用要求，且制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥 物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是提供一種式(I)化合物的晶型，晶型A。
[0007] 本發(fā)明提供的晶型a，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為20.3° 土 0.2°、28·3° ±0.2°、11.1° ±0.2°處具有特征峰。
[0008] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為16.2° ±0.2°、11.7° ±0.2°、18.9° ±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰;優(yōu)選的本 發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為16.2° ±0.2°、11.7° 土 0.2°、18.9° ±0.2°處具有特征峰。
[0009] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為23.7° ± 0.2°、9.4° ± 0.2°、22.7° ± 0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰;優(yōu)選的本發(fā) 明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為23.7° ±0.2°、9.4° 土 0.2°、22.7° ± 0.2°處具有特征峰。
[0010] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1 所示。
[0011] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，加熱至221°C附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描 量熱分析圖基本如圖2所示。
[0012] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，加熱至200°C時，具有約0.7 %的重量損失梯度， 其熱重分析圖基本如圖3所示。
[0013] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，晶型A是無水物。
[0014] 本發(fā)明的另一個目的是提供晶型A的制備方法，其特征在于，將式（I)化合物加入 正溶劑并通過反溶劑添加制得或加入適當?shù)奈鼍軇┲?，通過揮發(fā)、加熱降溫或懸浮攪拌 制得。
[0015]更進一步的，其中反溶劑添加所用到的正溶劑包括醇類、醚類、酮類、經(jīng)基腈、酰胺 類，反溶劑包括醇類、酯類、鹵代烷烴類、水。更進一步的，正溶劑包括但不限于醇類、醚類、 酮類、乙腈、二甲基甲酰胺，反溶劑包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、水。
[0016] 其中揮發(fā)、加熱降溫或懸浮攪拌所用的析晶溶劑包括醇類、酮類、鹵代烷烴類、烷 烴類、醚類、芳香烴類、酯類、羧酸類、烴基腈、水、酰胺類中的一種或多種溶劑的混合溶劑。 其中，醇類包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇，酮類包括但不限于甲乙酮、甲基異丁酮，鹵代 烷烴包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷，烷烴包括但不限于正庚烷、辛烷，醚類包括但不限 于甲基叔丁基醚，芳香烴類包括但不限于甲苯、二甲苯，酯類包括但不限于乙酸乙酯、乙酸 異丙酯，羧酸類包括但不限于乙酸，烴基腈包括但不限于乙腈，酰胺類包括但不限于二甲基 甲酰胺。
[0017] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種式(I)化合物的晶型，晶型B。
[0018] 本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為25.3° 土 0.2°、18.7° ±0.2°、16.8° ±0.2°處具有特征峰。
[0019] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為17.2° ±0.2°、29.7° ±0.2°、32.5° ±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰;優(yōu)選的本 發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為17.2° ±0.2°、29.7° 土 0.2°、32.5° ± 0.2°處具有特征峰。
[0020] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為25.7° ±0.2°、21.5° ±0.2°、23.0° ±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰；優(yōu)選的本 發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為25.7° ±0.2°、21.5° 土 0.2°、23.0° ± 0.2°處具有特征峰。
[0021] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖4 所示。
[0022] 本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，加熱至89°C附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描 量熱分析圖基本如圖5所示。
[0023] 本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，加熱至120°C時，具有約21.6 %的重量損失梯 度，其熱重分析圖基本如圖6所示。
[0024] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，晶型B是二乙酸溶劑合物。
[0025] 本發(fā)明的另一個目的是提供晶型B的制備方法，包括將(I)化合物的固體溶解于乙 酸中，通過反溶劑添加法加入甲苯溶劑，攪拌析晶制得。
[0026] 更進一步的，本發(fā)明提供的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物包含有效量 的晶型A或晶型B或其混合物及藥學上可接受的賦形劑。
[0027] 更進一步的，本發(fā)明所述的藥用組合物中，式(I)化合物的晶型A或晶型B或其混合 物可用于制備治療癌癥藥物，特別是黑色素瘤和卵巢癌藥物制劑中的用途。
[0028]本發(fā)明的有益效果為：
[0029] 目前尚無專利或文獻報導式(I)化合物的晶型，本發(fā)明的發(fā)明人通過經(jīng)過研究，突 破了這一難題，找到了兩種適合開發(fā)的晶型。
[0030] 本發(fā)明提供的晶型穩(wěn)定性好，工藝提純效果顯著。能很好地避免藥物儲存以及開 發(fā)過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶，從而避免生物利用度以及藥效的改變。
[0031] 本發(fā)明提供的晶型引濕性較低，滿足生物利用度和藥效要求，在制備工藝中無需 特殊的干燥條件，簡化了藥物的制備工藝和后處理工藝，且不易受濕度影響，對儲存條件要 求不苛刻，便于長期貯存，大大降低了物料儲存以及質(zhì)量控制方面的成本，具有很強的經(jīng)濟 價值。
【附圖說明】
[0032] 圖1為晶型A的XRTO圖
[0033] 圖2為晶型A的DSC圖
[0034] 圖3為晶型A的TGA圖
[0035] 圖4為晶型B的XRTO圖
[0036] 圖5為晶型B的DSC圖
[0037] 圖6為晶型B的TGA圖
[0038] 圖7為晶型B的1H NMR圖
[0039] 圖8為晶型Α的DVS圖
[0040]圖9為晶型A不同條件下XRH)對比圖（從上到下依次為測試前的XRPD，5°C條件下放 置11個月的XRPD，25°C、60%RH條件下放置11個月的XRPD，40°C、75%RH條件下放置11個月 的XRPD)
[0041] 圖10為晶型B不同條件下XRro對比圖（從上到下依次為測試前的XRPD，室溫條件下 放置2個星期的XRPD)
【具體實施方式】
[0042] 以下將通過具體實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護范圍。 本領域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對制備方法和使用儀器作出改進，這些改進也應視為 本發(fā)明的保護范圍。因此，本發(fā)明專利的保護范圍應以所附權(quán)利要求為準。
[0043]下述實施例中，所述的試驗方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實施。 起始的式（I)化合物可以通過已知制備方法得到，例如按照專利CN101633645B制備得到。 [0044]本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0045] XRPD :X射線粉末衍射 [0046] DSC:差示掃描量熱分析
[0047] TGA:熱重分析
[0048] 咕NMR:液態(tài)核磁氫譜 [0049] DVS:動態(tài)水分吸附
[0050]本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上采 集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：
[0051 ] X射線反射參數(shù):Cu，Ka
[0052] Kal (A)： 1.540598 ；Ka2(A): 1.544426
[0053] Κα2/Κα1 強度比例：0.50
[0054] 電壓:45仟伏特(kV)
[0055] 電流:40毫安培(mA)
[0056] 掃描范圍：自3.0至40.0度
[0057] 本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(DSC)圖在TA Q2000上采集。本發(fā)明所述的差示 掃描量熱分析(DSC)的方法參數(shù)如下：
[0058] 掃描速率：10°C/min
[0059] 保護氣體:氮氣
[0060]本發(fā)明所述的熱重分析(TGA)圖在TA Q5000上采集。本發(fā)明所述的熱重分析(TGA) 的方法參數(shù)如下：
[0061] 掃描速率:10°C/min
[0062] 保護氣體:氮氣
[0063] 本發(fā)明所述動態(tài)水分吸附（DVS)圖在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生產(chǎn)的Intrinsic動態(tài)水分吸附儀上采集。所述的動態(tài)水分吸附儀的方法參數(shù)如下：
[0064] 溫度:25°C
[0065] 載氣，流速:N2,200毫升/分鐘
[0066] 單位時間質(zhì)量變化:0.002%/分鐘
[0067] 相對濕度范圍：〇%RH_95%RH
[0068] 實施例1
[0069]式（I)化合物晶型A的制備方法：
[0070] 將10.2mg的式（I)化合物溶解于1.8mL甲醇中，通過0.45μπι的尼龍濾頭過濾，得到 清液放置于1.5mL小瓶中，在室溫下?lián)]發(fā)得到固體晶型Α。
[0071] 本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示，其XRH)圖如圖1。
[0072] 表 1
[0073]
[0074]
[0075] 實施例2
[0076] 式（I)化合物晶型A的制備方法：
[0077] 將12.Omg的式（I)化合物加入1.2mL四氫呋喃中，在室溫下以500r/min的速率攪拌 三天，離心得到固體即為晶型A