含吡唑酮的喹啉類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及新的含吡唑酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物或其前藥的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物，及其在制備治療和/或預(yù)防 C-Met高表達(dá)的癌癥的藥物中的用途。 技術(shù)背景
[0002] 蛋白激酶代表了一類在對細(xì)胞功能保持控制和各種細(xì)胞病變的調(diào)控中期重要作 用的蛋白質(zhì)。通過調(diào)節(jié)信號響應(yīng)途徑，蛋白激酶掌控著細(xì)胞的代謝，細(xì)胞分裂周期的進(jìn)行， 細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡、分化和存活。目前已有500中人類激酶組，其中達(dá)150種之多與人類 各種疾病相關(guān)，如炎性疾病，心血管疾病，代謝類疾病，神經(jīng)退行性疾病和癌癥。
[0003] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康的多發(fā)病和常見病。在中國，由于經(jīng)濟(jì)的飛速 發(fā)展，伴隨而來的工業(yè)污染越來越嚴(yán)重，人們的生命健康受到巨大威脅。有數(shù)據(jù)表明，中國 每年新發(fā)癌癥病例200萬人，因癌癥死亡人數(shù)為140萬；在中國大陸的部分城市中，惡性腫 瘤已經(jīng)超越心腦血管疾病，成為第一死亡原因。癌癥的形成原因多樣，因環(huán)境污染而形成的 "癌癥村"正在中國大陸逐年增多。據(jù)資料顯示，中國癌癥村的數(shù)量超過247個，涵蓋中國大 陸的27個省份。
[0004] c-Met是由原癌基因 Met編碼的異二聚體跨膜受體，是酪氨酸激酶受體家族成員 之一，廣泛表達(dá)于多種人體正常組織，但在許多腫瘤組織中呈現(xiàn)出異常的高表達(dá)、突變或活 性改變。c-Met的持續(xù)激活將破壞腫瘤細(xì)胞間的粘附、促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動及腫瘤新生血管的生 成，使腫瘤細(xì)胞易于進(jìn)入血液循環(huán)并獲得侵襲轉(zhuǎn)移的能力。由于c-M et是導(dǎo)致腫瘤形成及 轉(zhuǎn)移的許多通路的交叉點，因而，以c-Met為靶標(biāo)可相對較容易地實現(xiàn)對許多通路的同時 干擾，一旦腫瘤細(xì)胞中異常活化的HGF/c-Met信號通路被阻斷，腫瘤細(xì)胞就會出現(xiàn)細(xì)胞形 態(tài)改變、增殖減緩、成瘤性降低、侵襲能力下降等一系列的變化。因而c-Met已成為抗腫瘤 轉(zhuǎn)移治療的一個極有希望的新靶點。
[0005] c-Met激酶廣泛存在于上皮組織中，在胚胎發(fā)育和創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮著重要的作用， c-Met激酶已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研究的一個重要靶點。LIU L，et al.J. Med. Chem. 2008, 5 I (13): 3688-3691; DANGELOND，et al.J. Med. Chem. 2008, 51 (18) :5766-5779; KUNG P P，et al. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43 (6) : 1321-1329等文獻(xiàn)報道了一些喹啉類化合物的合成及其 藥理活性研究，廣泛存在的人類惡性腫瘤存在持久的c-Met刺激、過表達(dá)或變異，包括乳腺 癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌等。c-Met同樣牽涉 動脈粥樣硬化和肺纖維化，通過腫瘤間質(zhì)的相互作用，包括HGF/c-Met途徑，使這些癌細(xì)胞 的侵襲性生長速度徹底提高了，研究也表明含喹啉結(jié)構(gòu)的c-Met激酶抑制劑對增殖性疾病 具有明顯的抑制作用，尤其在c-Met高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的治療中都發(fā)揮 出良好的作用。
[0006] 文獻(xiàn)報道的Foretinib (Fig. 1)屬于喹啉類化合物，是一種口服的c-Met和VEGFR/ KDR激酶抑制劑，化合物的名稱為N-[3-氟-4-[ [6-甲氧基-7-[ [3-(嗎啉-4-基）丙基] 氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-Ν'-(4-氟苯基）環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺，其對c-Met激酶 和KDR激酶的IC5。值分別為0. 4和0. 8nM，目前已進(jìn)入II期臨床研究階段。臨床研究表明， Foretinib對多種人腫瘤細(xì)胞株（人肺癌細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞等）表現(xiàn)出顯著的抑制增殖作 用。
[0007]
[0008] 本發(fā)明人對喹啉類化合物進(jìn)行了廣泛研究，通過對多個結(jié)構(gòu)位點進(jìn)行修飾和改 造，合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的喹啉類衍生物。通過體外抗人腫瘤細(xì)胞株活性和c-Met激酶 活性篩選試驗，發(fā)現(xiàn)該類化合物具有c-Met激酶抑制作用和抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明涉及通式I所示的含吡唑酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑化物或前藥，
[0010]
[0011] 其中，
[0012] X 為 0、S;
[0013] Y 為 Η、鹵素；
[0014] η為2-6之間的整數(shù)；
[0015] R1和R2相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、C1-C1。烷基、C 3-C7環(huán)烷基、C2-C1。烯基和 C2-C1。炔基，它們可以任選被1-3個相同或不同的R4取代；
[0016] 或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所 述雜環(huán)基和雜芳基除了與R 1和私連接的氮原子外，任選含有1-4個選自Ν、0和S的雜原 子，除了 R1和R2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜 環(huán)基和雜芳基任選被1-3個相同或不同的R 4取代；
[0017] R4為芐基J1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基、羧基、酯基；
[0018] R3為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C 1-C4烷氧基、任選被鹵代的C1-C4烷基；
[0019] Ar SC6-C1。芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自Ν、0或S的雜 原子，并且Ar任選1-3個相同或不同的R 5取代；
[0020] R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基X1-C6烷基、C2-C 6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基硫基、任選被羥基、氨基或鹵代的C1-C6烷基或C 1-C6烷氧基、被單或二C1-C6烷基 取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C 6烷基亞磺酰 基、磺?；?、C1-C6烷基?；?、氨基甲?；?、被單或二C 1-C6烷基取代的氨基甲?；1-C3亞烷 基一氧基。
[0021] 本發(fā)明優(yōu)選涉及通式I所示的含吡唑酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、 水合物、溶劑化物或前藥，
[0022] 其中，
[0023] X 為 0 ;
[0024] Y 為 H、F ;
[0025] η為2-4之間的整數(shù)；
[0026] R1和R2相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、C「C6烷基、C3-C 6環(huán)烷基，它們可以任選被 1-3個相同或不同的R4取代；
[0027] 或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與 R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、0和S的雜原子，除了 R1和R2所連接的氮 原子外，所述雜環(huán)基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，任選被1-3個相同或不同的R 4取 代；
[0028] R4為芐基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基、羧基、酯基；
[0029] R3為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C 1-C4烷氧基、被氟代的C1-C4烷基；
[0030] Ar SC6-C1。芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、0或S的雜 原子，并且Ar任選1-3個相同或不同的R 5取代；
[0031] R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基X1-C6烷基、C2-C 6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基硫基、任選被羥基、氨基或鹵代的C1-C6烷基或C 1-C6烷氧基、被單或二C1-C6烷基 取代的氨基、C 1-C6烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亞磺酰 基、磺?；?、C 1-C6烷基?；被柞；?、被單或二C1-C6烷基取代的氨基甲?； 1-C3亞烷 基一氧基。
[0032] 本發(fā)明還優(yōu)選涉及通式I所示的含吡唑酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
[0033] 其中，
[0034] X 為 0 ;
[0035] Y為F，其取代位置為苯環(huán)上與X所連碳原子的鄰位；
[0036] η為2-4之間的整數(shù)；
[0037] R1和R2相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、C「C6烷基、C3-C 6環(huán)烷基，它們可以任選被 1-3個相同或不同的R4取代；
[0038] 或R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與 R1和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、0和S的雜原子，除了 R1和R2所連接的氮 原子外，所述雜環(huán)基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，任選被1-3個相同或不同的R 4取 代；
[0039] R4為芐基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基、羧基、酯基；
[0040] R3為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、被氟代的C 1-C4烷基；
[0041] Ar SC6-C1。芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、0或S的雜 原子，并且Ar任選1-3個相同或不同的R 5取代；
[0042] R5為羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基X1-C6烷基、C2-C 6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基硫基、任選被羥基、氨基或鹵代的C1-C6烷基或C 1-C6烷氧基、被單或二C1-C6烷基 取代的氨基、C 1-C6烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亞磺酰 基、磺酰基、C 1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被單或二C1-C6烷基取代的氨基甲?；?、C 1-C3亞烷 基一氧基。
[0043] 本發(fā)明特別優(yōu)選涉及通式I所示的含吡唑酮的喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
[0044] 其中，
[0045] X 為 0 ;
[0046] Y為F，其取代位置為苯環(huán)上與X所連碳原子的鄰位；
[0047] η為2-4之間的整數(shù)；
[0048] R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除 了與R 1和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自Ν、0和S的雜原子，任選被1-3個相同 或不同的R 4取代；
[0049] R3為H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、三氟甲基；
[0050] R4 為 C1-C4 烷基；
[0051] Ar為苯基、萘基、喹啉基、批啶基、呋喃基、噻吩基、批咯基，并且Ar任選1-3個相同 或不同的R5取代；
[0052] R5為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C 1-C4烷基硫基、任選被鹵代的C1-C4烷基或 C1-C4烷氧基、被單或雙C1-C4烷基取代的氨基、C 1-C6烷基酰基、氨基甲?；?、被單或雙C1