一種聯(lián)芳基類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及芳基化合物的合成方法，更特別地涉及一種聯(lián)芳基類化合物的合成方 法，屬于有機中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域中，過渡金屬催化的C-C鍵偶聯(lián)反應(yīng)是應(yīng)用最為廣泛的 方法之一，其設(shè)計有機親電體和有機金屬親核體的交叉偶聯(lián)反應(yīng)以構(gòu)建功能化產(chǎn)物。
[0003] 目前，在有機化學(xué)中主要有以下幾種偶聯(lián)反應(yīng)方法，例如：SUZUki反應(yīng)、Negishi 反應(yīng)、Stile反應(yīng)、Hiyama反應(yīng)以及Kumada反應(yīng)等等。
[0004] 除此以外，兩親電體的還原偶聯(lián)反應(yīng)和兩親核體的氧化偶聯(lián)反應(yīng)也是催化偶聯(lián)的 代表性方法。但這兩種方法難度較大，主要是因為氧化、還原反應(yīng)涉及化學(xué)選擇性的問題， 其往往存在副產(chǎn)物，并且其涉及兩種同類型反應(yīng)物間的自偶聯(lián)與交叉偶聯(lián)的競爭性反應(yīng)。
[0005] 氧化偶聯(lián)是一種更具挑戰(zhàn)性的反應(yīng)?，F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報道了幾種氧化偶聯(lián)反應(yīng)方 法，例如：
[0006] GerardCahiez等（"Iron-CatalyzedOxidativeHeterocouplingBetween AliphaticandAromaticOrganozincReagents:ANovelPathwayforFunctionalized Aryl-AlkylCross-CouplingReactions"，Angew.Chem.Int.Ed.，2009, 48, 2969-2972)報 道了一種鐵催化的氧化偶聯(lián)反應(yīng)，其采用芳基和烷基鋅試劑于二溴甲烷中反應(yīng)，且反應(yīng)條 件溫和，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] ZhaoYingsheng等（"OxidativeCross-CouplingthroughDouble Transmetal1ation:SurprisinglyHighSelectivityforPalladium-Catalyzed Cross-CouplingofAlkylzincandAlkynylstannanes,> ,J.Am.Chem. Soc.，2006, 128, 15048-15049)公開了一種鈀催化的氧化偶聯(lián)反應(yīng)，其采用烷基鋅試劑和烷 炔錫試劑為原料間的氧化偶聯(lián)而高選擇性的制備制得目標產(chǎn)物。其反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 雖然這些方法具備可行性和實用性，但其同樣存在著底物適用范圍有限、產(chǎn)物收 率低等缺點。
[0011] 考慮到聯(lián)芳基化合物在醫(yī)藥、化工等行業(yè)中的廣泛用途，本發(fā)明人旨在通過對有 機方法學(xué)的研究而提供一種聯(lián)芳基類化合物的合成方法，該方法可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn) 物，表現(xiàn)出了十分廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷以及提供新的聯(lián)芳基類化合物的合成方法，本發(fā) 明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明涉及一種下式（III)所示聯(lián)芳基化合物的合成方法，所述方法 包括：在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑、有機配體和酰胺類促進劑的存在下，下式（I)化合 物和下式（II)化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到所述式（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R1-!?3各自獨立地選自H、C烷基、C烷氧基、鹵代C烷基或鹵代 (^-〇；烷氧基；
[0016] X為堿金屬原子。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指上述定義的c烷基 與氧原子相連后得到的基團。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵代CfC6烷基的含義是指上述定義的C^(^烷 基被鹵原取代后得到的基團。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵代(；-(：6烷氧基的含義是指上述定義的C「C6 烷氧基被鹵原取代后得到的基團。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述"鹵代"中的"鹵"是指鹵素原子，例如可為F、 Cl、Br或I。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿金屬原子例如可為Li、Na或K。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述"?"和分別指代正電荷和負電荷。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為Cu(0Ac)2(乙酸銅）、Cu(acac)2(乙 酰丙酮銅）、Cu(0Tf)2(三氟甲磺酸銅）、CuOTf(三氟甲磺酸亞銅）、[(CH3CN)4Cu]PF6(六 氟磷酸四乙腈銅）、雙（2, 2, 6, 6,-四甲基-3, 5-庚二酮酸）銅中的任意一種，最優(yōu)選為雙 (2, 2, 6, 6,-四甲基-3, 5-庚二酮酸）銅。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔丁基過氧化氫、DDQ(二氯二氰基苯 醌）、CAN(硝酸鈰銨）、過氧苯甲酸叔丁酯、間氯過氧苯甲酸、雙叔丁基過氧化物、乙酸銀或 三氟乙酸銀，最優(yōu)選為三氟乙酸銀。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機配體為下式L1-L4中的任意一種：
[0027]
[0028] 最優(yōu)選為LI。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述酰胺類促進劑為N，N'，N"_三正丁基檸檬酰胺、 N，N'，N" -三異戊基檸檬酰胺中的任意一種，最優(yōu)選為N，N'，N" -三異戊基檸檬酰胺。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為DMA(N，N_二甲基乙酰胺）、 DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、六甲基磷酰三胺（HMPA)、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、苯、乙醇、 NMP(N-甲基吡咯烷酮）中的任何一種，最優(yōu)選為DMA。
[0031] 所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對其用量進行合適的 選擇，例如可根據(jù)使得后處理易于進行、反應(yīng)順利進行的量進行合適選擇即可。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:2-3,非限定性地例如可1:2、1:2. 5或1:3。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 03-0. 08,例如可為 1:0. 03、1:0. 05、1:0. 07 或 1:0. 08。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:0. 5-1，例 如可為 1:0. 5、1:0. 7、1:0. 9 或 1:1。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與有機配體的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與酰胺類促進劑的摩爾比為 1:0. 2-0. 5,例如可為 1:0. 2、1:0. 3、1:0. 4 或 1:0. 5。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為50-80°C，例如可為50°C、60 °C、70°C或 8(TC〇
[0038] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為4-8小時，例如可為4小時、6小時或8小 時。
[0039] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)完畢后，將反應(yīng) 所得混合物依次用飽和食鹽水、飽和Na2S水溶液洗滌，然后調(diào)節(jié)pH值為中性，分出有機相， 用無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮，濃縮所得殘留物過200-300目硅膠柱色譜分離，從而 得到所述式（III)化合物。
[0040] 如上所述，本發(fā)明提供了一種聯(lián)芳基化合物的合成方法，所述方法通過催化劑、氧 化劑、有機配體、促進劑以及有機溶劑的特定選擇與組合，從而使得相互之間發(fā)揮了獨特的 協(xié)調(diào)作用和效果，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和 廣泛的工業(yè)化潛力。
【具體實施方式】
[0041] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0042] 實施例1
[0043]
[0044] 在室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機溶劑DMA中，加入lOOmmo1上式（I)化合物、 200111111〇1上式（11)化合物、3111111〇1催化劑雙（2,2,6,6，-四甲基-3,5-庚二酮酸）銅、50111111〇1 氧化劑三氟乙酸銀、lOmmol配體L1和20mmol酰胺類促進劑N，N'，N'-三異戊基檸檬酰胺； 然后升溫至50°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時。
[0045] 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)所得混合物依次用飽和食鹽水、飽和Na2S水溶液洗滌，然后 調(diào)節(jié)pH值為中性，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮，濃縮所得殘留物過 200-300目硅膠柱色譜分離，從而得到上述式（III)化合物，產(chǎn)率為95. 5%。
[0046]4NMR(CDC13, 400MHz):S7. 66(d，J= 8.0Hz，2H)，7.45(m，2H)，7.35(m，2H)，7.21 (d，J= 7. 6Hz，1Hz)，7.16(s，1H)，6. 91(m，1H)，3. 93(s，3H)。
[0047]HRMS(ESI) ([M+H]+) : 185. 09。
[0048] 實施例2
[0049]
[0050] 在室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機溶劑DMA中，加入lOOmmo1上式（I)化合物、 250臟〇1上式（11)化合物、5臟〇1催化劑雙（2,2,6,6，-四甲基-3,5-庚二酮酸）銅、70臟〇1 氧化劑三氟乙酸銀、15mmol配體L1和40mmol酰胺類促進劑N，N'，N'-三異戊基檸檬酰胺； 然后升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時。
[0051] 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)所得混合物依次用飽和食鹽水、飽和Na2S水溶液洗滌，然后 調(diào)節(jié)pH值為中性，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮，濃縮所得殘留物過 200-300目硅膠柱色譜分離，從而得到上述