乙酰谷酰胺及其注射液與制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域，提供了一種乙酰谷酰胺的制備方法，以及乙酰谷酰胺 注射液與該注射液的制備方法。
【背景技術】
[0002] 乙酰谷酰胺為谷氨酰胺的乙?；衔?，有改善神經(jīng)細胞代謝，維持神經(jīng)應激能力 及降低血氨的作用，并能通過血腦屏障，用于腦外傷昏迷、肝昏迷、偏癱、高位截癱、小兒麻 痹后遺癥、腦外傷后遺癥、智力減退、神經(jīng)性頭痛及腰痛等。
[0003] 乙酰谷酰胺，其化學名為：N_乙酰-1-谷氨酰胺。性狀：白色結晶性粉末，在水中 溶解，在乙醇中微溶。分子式：C7H12N204，分子量：188. 18,化學結構為：
[0004]
[0005] CN201110214372. 0公開了一種乙酰谷酰胺化合物，其中，該乙酰谷酰胺化合物為 晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 0為9. 3、11. 2、14. 6、 17. 0、20. 9顯示，該乙酰谷酰胺化合物，具有粒度均勻、并且性質(zhì)穩(wěn)定，不易被水解和氧化的 優(yōu)點，從而可用于制備藥物組合物。該發(fā)明還公開了一種藥物組合物，該藥物組合物包含上 述的乙酰谷酰胺化合物以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；優(yōu)選劑型為凍干粉 針劑或注射液。
[0006] 由于乙酰谷酰胺配制過程中或長時間放置后易發(fā)生降解，現(xiàn)有乙酰谷酰胺普遍存 在純度低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差、藥液刺激性強、澄明度不合格率高等問題，不利于臨床推廣。
[0007] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種乙酰谷酰胺及其制備方法，以得到一種高質(zhì)量的 乙酰谷酰胺化合物，進一步提高現(xiàn)有工藝中產(chǎn)物的純度、產(chǎn)率，降低生產(chǎn)成本。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0010] 一種乙酰谷酰胺化合物，所述乙酰谷酰胺使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉 末衍射圖中特征峰在2 0為9. 2、11. 3、14. 5、15. 6、19. 8顯示。
[0011] 本發(fā)明所述的乙酰谷酰胺化合物，與現(xiàn)有技術公開的已知乙酰谷酰胺相比屬于不 同的晶型，該晶型尚未被現(xiàn)有技術公開，且具有更高的質(zhì)量，如較CN201110214372.0公開 的乙酰谷酰胺化合物具有更高的穩(wěn)定性，能夠更理想地作為活性成分用于制劑。
[0012] 本發(fā)明同時提供了一種乙酰谷酰胺的制備方法（可制得上述乙酰谷酰胺化合 物），所述制備方法以乙酰氯為?；噭?br>[0013] 具體而言，本發(fā)明所述的制備方法包括如下步驟：
[0014] (1)將谷氨酰胺溶于水，攪拌使溶解，用堿性pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至8. 0-9. 0,冰浴 條件下滴加乙酰氯，持續(xù)控制pH值8.0-9. 0,冰浴攪拌反應0. 5-1. 5小時，反應結束后，加入 酸性pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至1. 0-2. 0得到溶液A;
[0015] (2)室溫條件下，向所述溶液A中加入乙醇-丙酮混合物，攪拌混勾，靜置，過濾，用 所述乙醇-丙酮混合物洗滌1-3次，減壓干燥，即得。
[0016] 其中，優(yōu)選所述堿性pH調(diào)節(jié)劑為l_5mol/L的氫氧化鈉溶液，優(yōu)選2mol/L氫氧化 鈉溶液，所述酸性pH調(diào)節(jié)劑為l-5mol/L鹽酸溶液，優(yōu)選2mol/L鹽酸溶液。
[0017] 其中，所述乙酰氯與谷氨酰胺的摩爾比為5:1-2:1，優(yōu)選2:1。
[0018] 其中，所述乙醇-丙酮混合物中，二者質(zhì)量比為1:0. 2-1:5;優(yōu)選所述乙醇-丙酮 混合物的加入量為所述溶液A體積的2倍。
[0019] 其中，所述乙醇-丙酮混合物中，二者質(zhì)量比為1:0. 2-1:5;優(yōu)選所述乙醇-丙酮 混合物中乙醇和丙酮質(zhì)量比為2:1，總加入量為所述溶液A體積的2倍。
[0020] 本發(fā)明所述的制備方法，所述冰浴攪拌轉速為500-1000轉/分。
[0021] 本發(fā)明所述的制備方法，所述減壓干燥在30-40°C下進行5-10h。
[0022] 采用上述制備方法，本發(fā)明可以得到一種全新的乙酰谷酰胺晶體，且顯著提高產(chǎn) 物乙酰谷酰胺的純度及產(chǎn)率，其中，純度可達99. 88%，產(chǎn)率可達97. 5%，反應時間縮短lh。
[0023] 本發(fā)明的第二目的在于提供一種乙酰谷酰胺注射液，所述乙酰谷酰胺注射液由如 下組分制備而成：
[0024] 乙酰谷酰胺40-60份，注射用水800-1200份，所述乙酰谷酰胺注射液以氫氧化鈉 與醋酸鈉的混合液作為pH調(diào)節(jié)劑，其pH值為5. 0-6. 5 ;優(yōu)選所述氫氧化鈉溶液與醋酸鈉的 混合液中，氫氧化鈉與醋酸鈉的質(zhì)量比是9:1-11:1。
[0025] 其中，上述乙酰谷酰胺可以采用現(xiàn)有技術公開的多種乙酰谷酰胺化合物，但優(yōu)選 使用本發(fā)明所得到的新乙酰谷酰胺晶體，以進一步確保制劑質(zhì)量。
[0026] 本發(fā)明所述的乙酰谷酰胺注射液，由于采用特定含量的氫氧化鈉與醋酸鈉的混合 液作為pH調(diào)節(jié)劑，二者理想的共輒效應能夠保證乙酰谷酰胺的穩(wěn)定性和人體的生理適應 性，提尚制劑質(zhì)量。
[0027] 進一步地，優(yōu)選以重量份計，由如下組分制備而成：
[0028] 乙酰谷酰胺50份，注射用水1000份，所述注射用乙酰谷酰胺以氫氧化鈉溶液與醋 酸鈉溶液的混合液作為pH調(diào)節(jié)劑，控制pH值為5. 5-6. 0,所述氫氧化鈉溶液與醋酸鈉溶液 的混合液中氫氧化鈉與醋酸鈉的質(zhì)量比是9:1-11:1，其中，氫氧化鈉優(yōu)選以8mol/L的氫氧 化鈉溶液形式提供；醋酸鈉以質(zhì)量百分比濃度3%的緩沖溶液形式提供。
[0029] 或優(yōu)選氫氧化鈉溶液與醋酸鈉溶液按0. 8 :1. 2 - 1. 2 :0. 8的體積比。
[0030] 本發(fā)明所提供的乙酰谷酰胺注射液穩(wěn)定性好，整體質(zhì)量好，能夠確?；颊叩挠盟?安全。
[0031] 本發(fā)明同時提供了上述乙酰谷酰胺的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：
[0032] (1)以氫氧化鈉和醋酸鈉配制pH調(diào)節(jié)劑；
[0033](2)配料罐內(nèi)加入處方量注射用水，開啟攪拌，投入處方量的乙酰谷酰胺，待完全 溶解后，以〇.5-1L/分鐘的速率加入所述pH調(diào)節(jié)劑將pH值調(diào)至5. 0-6. 5之間，加入0. 02% (M/V)的藥用炭，42-50 °C保溫15-30分鐘，藥液降溫至20-30°C(優(yōu)選28°C)，開啟藥液栗， 使藥液通過1. 0ym鈦棒過濾器及0. 45ym和0. 22ym、0. 22ym精密過濾器后輸送灌封室；
[0034] (3)A/B級灌裝，封口，滅菌，真空檢漏，燈檢，包裝。
[0035] 由于乙酰谷酰胺分子結構中含有一個酰胺鍵和一個羧基，顯酸性，傳統(tǒng)工藝中，乙 酰谷酰胺和堿同時加入，此時先由羧基與堿發(fā)生中和反應，然后酰胺鍵與堿發(fā)生水解反應， 生成氨（胺）等有關物質(zhì)，影響注射液的質(zhì)量。
[0036] 本發(fā)明所述的方法，通過加大水量與控制堿液加入速度及縮短配制時間（本發(fā)明 所述方法制備時間不超過80分鐘，常規(guī)兩步法要140分鐘左右）來防止水解的發(fā)生，效果 突出。
[0037] 進一步地，本發(fā)明所述乙酰谷酰胺注射液的制備方法優(yōu)選先按照上述乙酰谷酰胺 的制備方法制備乙酰谷酰胺，以從原料制備的角度先提高注射液活性成分的純度及其收 率，以提高注射液質(zhì)量，降低整體生產(chǎn)成本。
[0038] 此外，本發(fā)明所述的方法，優(yōu)選在向所述注射用水投入乙酰谷酰胺前，先將所述注 射用水冷卻降溫至42-50°C(注射用水循環(huán)溫度為70°C)。通過對注射用水溫度的控制，可 以進一步有效控制有關物質(zhì)的水平。
[0039] 本發(fā)明所述的方法，所述滅菌采用100°C30分鐘或者115°C15分鐘或者121°C8 分鐘滅菌，其中l(wèi)〇〇°C30分鐘滅菌效果最佳。
[0040] 采用上述技術方案，本發(fā)明具備如下有益效果：
[0041] (1)用乙酰氯代替醋酐：乙酰氯親電活性強于醋酐，反應速度加快，時間縮短，產(chǎn) 率大大提高。產(chǎn)率95%以上。化合物制備過程中無需加活性炭，減少吸附損失，處理過程簡 化，成本降低。
[0042] (2)由傳統(tǒng)的濃配一稀配變?yōu)橐徊脚渲?，簡化配料過程，縮短配制時間，對配制用 注射用水進行水溫控制從而有效地控制了產(chǎn)品的有關物質(zhì)水平。
[0043] (3)pH調(diào)節(jié)劑為8mol/L氫氧化鈉與3%醋酸鈉緩沖藥液，按規(guī)定的速率緩慢加入， pH值的調(diào)節(jié)范圍是5. 0-6. 5,有效地防止強堿或強酸單一pH調(diào)節(jié)劑對藥物成分的影響。
[0044] (4)將配好的料液加用活性炭吸附，脫碳后，使用0? 22um雙級過濾器過濾，盡可能 降低料液中的微生物數(shù)量，保證產(chǎn)品無菌。
[0045] (5)料液溫度降至30°C以下后在A/B級環(huán)境下分裝，有效地減少了焦頭、泡頭的產(chǎn) 生，并保證產(chǎn)品的無菌水平。
[0046] (6)制備過程簡單、產(chǎn)率高、溶解好、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、純度高。
【附圖說明】
[0047]圖1為本發(fā)明所述乙酰谷酰胺的X射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0048] 實施例1
[0049]本實施例提供了一種乙酰谷酰胺化合物，如圖1所示，所述乙酰谷酰胺使用 Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 0為9. 2、11. 3、14. 5、15. 6、19. 8 顯不〇
[0050] 實施例2
[0051] 本實施例提供了一種乙酰谷酰胺化合物的制備方法，具體包括如下步驟：
[0052] (1)將谷氨酰胺溶于水，攪拌使溶解，用2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH8. 5,冰浴條 件下滴加乙酰氯（乙酰氯與谷氨酰胺的摩爾比為2:1)，同時滴入2mol/L氫氧化鈉溶液控制 反應液PH8. 5,加完乙酰氯后繼續(xù)控制反應液pH8. 5,冰浴攪拌（600轉/分）反應1小時， 反應結束后，加入2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pHl. 5得到溶液A。
[0053] (2)室溫條件下，向溶液A中加入乙醇和丙酮混合物（質(zhì)量比為2:1)，所述乙 醇-丙酮混合物的加入量為所述溶液A體積的2倍。攪拌混勻，靜置，過濾，用乙醇和丙酮 混合物洗滌2次，減壓干燥（35°C，5. 5h)，即得。
[0054] 實施例3
[0055] 本實施例提供了一種乙酰谷酰胺化合物的制備方法，具體包括如下步驟：
[0056] (1)將谷氨酰胺溶于水，攪拌使溶解，用2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH8,冰浴條件 下滴加乙酰氯，同時滴入5mol/L氫氧化鈉溶液控制反應液pH8,加完乙酰氯后繼續(xù)控制反 應液PH8,冰浴攪拌（600轉/分）反應1.5小時，反應結束后，加入5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié) PH2得到溶液A。
[0057] (2)室溫條件下，向溶液A中加入乙醇和丙酮混合物（質(zhì)量比為1:1)，所述乙 醇-丙酮混合物的加入量為所述溶液A體積的2倍。攪拌混勻，靜置，過濾，用乙醇和丙酮 混合物洗滌2次，減壓干燥（30°C，10h)，即得。
[0058] 實施例4
[0059] 本實施例提供了一種乙酰谷酰胺化合物的制備方法，具體包括如下步驟：
[0060] (1)將谷氨酰胺溶于水，攪拌使溶解，用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH9,冰浴條件 下滴加乙酰氯，同時滴入lmol/L氫氧化鈉溶液控制反應液pH9,加完乙酰氯后繼續(xù)控制反 應液PH9,冰浴攪拌（600轉/分）反應0. 5小時，反應結束后，加入lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié) PH1得到溶液A。
[0061] (2)室溫條件下，向溶液A中加入乙醇和丙酮混合物（質(zhì)量比為3:1)