一種依匹斯汀中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依匹斯汀中間體N-[2-(苯基甲基）苯 基] _2_氯乙酰胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依匹斯汀（Epinastin)的化學(xué)名稱為3-氨基-9, 13b-二氫-IH-二苯[c，f]咪唑 并[l，5_a]氮雜卓（III)。本品為抗組胺藥，是組胺H1受體拮抗劑。臨床上主要用于治療 過敏性鼻炎、皮炎、濕疹、蕁麻疹和支氣管哮喘等疾病，其作用性強(qiáng)，療效顯著，安全性好。該 藥品由日本BoehringerIngelheim和Sankyo公司研發(fā)，于1994年以Alesion為商品名在 日本上市，成為第二代抗組胺藥。N-[2-(苯基甲基）苯基]-2-氯乙酰胺（I )是依匹斯汀 合成過程中的重要中間體。
[0003]
目前公開的專利和文獻(xiàn)資料報(bào)道的制備N-[2-(苯基甲基）苯基]-2-氯乙酰胺的方法 主要有以下幾種。
[0004] 日本發(fā)明專利JP2004292364中將起始原料2-氨基二苯甲酮的羰基還原為亞甲 基采用在堿性條件下用水合肼進(jìn)行還原。該方法使用的水合肼毒性較大，對(duì)操作人員的身 體健康造成一定的傷害。同時(shí)需要引入高沸點(diǎn)溶劑作為反應(yīng)溶劑，造成了溶劑難以回收再 利用，而且所需的反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間長，能耗高，增加了合成成本，限制了其工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0005] 中國專利CN103012408中將起始原料2-氨基二苯甲酮的羰基還原為亞甲基一種 是采用硅烷試劑作為還原劑。該方法還原反應(yīng)使用硅烷試劑，并以三氟乙酸作為反應(yīng)溶劑。 此工藝反應(yīng)不徹底，后處理過程繁瑣，收率較低，而且硅烷試劑價(jià)格較高，三氟乙酸對(duì)設(shè)備 腐蝕大，大大提高了生產(chǎn)成本，也給設(shè)備的管理和維護(hù)帶來一系列復(fù)雜問題，不利于其工業(yè) 化。另一種是先用硼氫化鈉將羰基還原為羥基，接著用硅烷試劑還原為亞甲基。該合成方 法過程繁瑣，產(chǎn)品收率較低，并且硼氫化鈉價(jià)格昂貴，均極大限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 上述將羰基還原為亞甲基的合成方法存在諸多問題，均不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此， 目前需要一種新的技術(shù)方案，既能獲得較高的收率和純度，又能降低生產(chǎn)成本，同時(shí)減少 "三廢"的產(chǎn)生，符合環(huán)保要求，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了克服上述工藝中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種新的依匹斯汀重要 中間體N-[2_(苯基甲基）苯基]-2-氯乙酰胺的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的制備方法包括以下步驟： (1) 起始原料2-氨基二苯甲酮與氯乙酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)； (2) 反應(yīng)完畢，水洗，有機(jī)相干燥，抽濾，蒸干溶劑得到中間體II ; (3) 接著中間體II與還原劑進(jìn)行選擇性還原反應(yīng)； (4) 反應(yīng)完畢，過濾鋅泥，濾液減壓濃縮，加水析出固體，抽濾，干燥，得到中間體I。
[0009] 其合成路線如下：
其中步驟（3)中所述還原反應(yīng)的有機(jī)溶劑選自下列非極性溶劑中的一種或多種：二氯 甲烷、四氯化碳、乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃等，優(yōu)選二氯甲烷。
[0010] 步驟（3)中所述選擇性還原反應(yīng)是在Zn粉存在下通入HCl氣體；所述中間體II與 Zn粉的摩爾比為1:1~5,優(yōu)選1:3. 5。
[0011] 步驟⑷中所述選擇性還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度-l〇~l〇°C，優(yōu)選0°C;反應(yīng)時(shí)間0. 5~2 h，優(yōu)選I h。
[0012] 本發(fā)明具有以下有益效果： (1)以2-氨基二苯甲酮為起始原料先?；筮€原，避免采用Zn-HCl先還原時(shí)原料 2-氨基二苯甲酮在反應(yīng)過程中生成鹽酸鹽。該方法不僅緩和了反應(yīng)條件，而且縮短了反應(yīng) 時(shí)間，極大簡化了后處理過程。同時(shí)避免了有毒物質(zhì)和高沸點(diǎn)溶劑的引入，降低了能耗，極 大減少了"三廢"物質(zhì)的排放量，使本工藝條件更加符合環(huán)保的要求，利于其工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] (2)由于中間體II的結(jié)構(gòu)中同時(shí)存在飽和羰基和酰胺羰基，但只需還原飽和羰基 保留酰胺羰基，因此需選用具有高選擇性的還原試劑。該方法采用具有高選擇性的金屬還 原試劑鋅作為還原劑，以HCl氣體作為質(zhì)子源進(jìn)行選擇性還原反應(yīng)，將飽和羰基還原為亞 甲基并保留酰胺羰基。
[0014] (3)該工藝操作安全簡便，反應(yīng)周期短，生產(chǎn)成本低，環(huán)境污染小，符合可持續(xù)發(fā) 展戰(zhàn)略，是一種環(huán)境友好的合成方法，并且產(chǎn)品收率和純度較高，質(zhì)量穩(wěn)定且可控，適合工 業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下通過實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0016] 實(shí)施例1 : 將原料2-氨基二苯甲酮20 g(0. 109mol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入9. 63 g(0. 122mol)吡啶，降溫至0°C，緩慢滴加13. 17 g(0. 117mol)氯乙酰氯，維持在(TC反應(yīng) 30min后，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)I. 5 h，TLC[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=10:1]檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。 水洗有機(jī)相并干燥，過濾，保留濾液，加入Zn粉23. 21 g (0. 355mol)，反應(yīng)溫度維持在0°C， 攪拌下通入HCl氣體I h，過濾鋅泥，濾液減壓濃縮，加水析出固體，抽濾，干燥，得白色固體 25. 9 g，即為中間體I，收率98. 6%，HPLC純度99. 1%。
[0017] 實(shí)施例2: 將原料2-氨基二苯甲酮20 g(0. 109mol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入9. 22 g(0. 117mol)吡啶，降溫至0°C，緩慢滴加12.60 g(0. 112mol)氯乙酰氯，維持在(TC反應(yīng) 30min后，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)2 h，TLC[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=10:1]檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。 水洗有機(jī)相并干燥，過濾，蒸干溶劑，得到中間體II，將其溶于200 mL的乙醚中，加入Zn粉 9. 95 g(0. 152mol)，反應(yīng)溫度維持在10°C，攪拌下通入HCl氣體2 h，過濾鋅泥，濾液減壓 濃縮，加水析出固體，抽濾，干燥，得白色固體22. 5 g，即為中間體I，收率85. 3%，HPLC純度 90. 5%〇
[0018] 實(shí)施例3: 將原料2-氨基二苯甲酮20 g(0. 109mol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入9. 63 g(0. 122mol)吡啶，降溫至0°C，緩慢滴加12.60 g(0. 112mol)氯乙酰氯，維持在(TC反應(yīng) 30min后，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)2 h，TLC[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=10:1]檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。水 洗有機(jī)相并干燥，過濾，蒸干溶劑，得到中間體II，將其溶于200 mL的四氫呋喃中，加入Zn 粉29. 84 g (0. 456mol)，反應(yīng)溫度維持在-KTC，攪拌下通入HCl氣體I h，過濾鋅泥，濾液 減壓濃縮，加水析出固體，抽濾，干燥，得白色固體25. 08 g，即為中間體I，收率95. 2%，HPLC 純度96. 7%。
[0019] 實(shí)施例4: 將原料2-氨基二苯甲酮20 g(0. 109mol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入9. 63 g(0. 122mol)吡啶，降溫至0°C，緩慢滴加13. 17 g(0. 117mol)氯乙酰氯，維持在(TC反應(yīng) 30min后，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)I. 5 h，TLC[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=10:1]檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。 水洗有機(jī)相并干燥，過濾，蒸干溶劑，得到中間體II，將其溶于200 mL的四氯化碳中，加入 Zn粉18. 57 g(0. 284mol)，反應(yīng)溫度維持在5°C，攪拌下通入HCl氣體I. 5 h，過濾鋅泥，濾液 減壓濃縮，加水析出固體，抽濾，干燥，得白色固體25. 63 g，即為中間體I，收率97. 3%，HPLC 純度98. 2%。
[0020] 實(shí)施例5 : 將原料2-氨基二苯甲酮20 g(0. 109mol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入9. 63 g(0. 122mol)吡啶，降溫至0°C，緩慢滴加13. 17 g(0. 117mol)氯乙酰氯，維持在(TC反應(yīng) 30min后，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)I. 5 h，TLC[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=10:1]檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。 水洗有機(jī)相并干燥，過濾，蒸干溶劑，得到中間體II，將其溶于200 mL的二氧六環(huán)中，加入 Zn粉18. 57 g (0. 507mol)，反應(yīng)溫度維持在-5°C，攪拌下通入HCl氣體0. 5 h，過濾鋅泥，濾 液減壓濃縮，加水析出固體，抽濾，干燥，得白色固體25. 92 g，即為中間體I，收率98. 4%， HPLC 純度 98. 5%。
[0021] 上述雖然對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行了描述，但并非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限 制，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付 出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備依匹斯汀中間體N-[2-(苯基甲基）苯基]-2-氯乙酰胺（I )的方法，其 特征在于，包括以下步驟：以2-氨基二苯甲酮為起始原料，經(jīng)氯乙酰氯酰化得到中間體II， 再在Zn粉存在下通入HCl氣體選擇性還原得到中間體I，該方法的反應(yīng)過程如下。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依匹斯汀中間體的合成方法，其特征在于：先?；筮€原，羰 基還原為亞甲基采用在Zn粉存在下通入HCl氣體進(jìn)行選擇性還原反應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依匹斯汀中間體的合成方法，其特征在于：所述還原反應(yīng)的 有機(jī)溶劑選自下列非極性溶劑中的一種或多種：二氯甲烷、四氯化碳、乙醚、二氧六環(huán)、四氫 呋喃等，優(yōu)選二氯甲烷。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依匹斯汀中間體的合成方法，其特征在于：所述還原反應(yīng)其 中間體II與Zn粉的摩爾比為1:1~5,優(yōu)選1:3. 5。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依匹斯汀中間體的合成方法，其特征在于：所述還原反應(yīng)的 反應(yīng)溫度為_l〇~l〇°C，優(yōu)選0°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5~2 h，優(yōu)選I h。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的制備依匹斯汀中間體N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的方法。所述方法包括以下步驟：以2-氨基二苯甲酮為起始原料，先?；筮€原，其羰基還原為亞甲基是在Zn粉存在下通入HCl氣體進(jìn)行選擇性還原反應(yīng)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于避免了高沸點(diǎn)溶劑和毒性試劑的引入，并且操作簡便，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，成本低，污染小，產(chǎn)品收率和純度較高，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C233/07, C07C231/12
【公開號(hào)】CN105061246
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510482952
【發(fā)明人】鄭庚修, 劉悅, 劉慶東, 付凱, 馬志佳, 楊柳
【申請(qǐng)人】濟(jì)南大學(xué)
【公開日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年8月10日