一種高純度沙芬酰胺的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種高純度沙芬酰胺的制備方法，屬于有機合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 帕金森病（Parkinson' s disease，PD)是一種終身性疾病，一旦患病則需終身治 療，藥物治療仍是目前最主要的方法。單胺氧化酶B (MO-B)抑制劑通常作為單藥治療早期 ro患者，或者被添加到晚期ro患者的治療方案中以能更好地控制癥狀并減少所需的其他 帕金森病藥物的劑量。中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組2014年推出的 中國帕金森病治療指南（第三版）中，推薦MO-B抑制劑作為治療帕金森早期的首選藥物。
[0003] 沙芬酰胺（safinamide)發(fā)揮治療帕金森病相關的機制主要為抑制MAO-B的再攝 取，其它機制包括阻滯鈣通道、阻滯鈉通道、抑制多巴胺的再攝取、抑制谷氨酸的釋放。臨床 研究結果顯示沙芬酰胺副作用低，未見嚴重不良反應發(fā)生。
[0004] 沙芬酰胺（safinamide)，（S)-2-[4_(3-氟節(jié)氧基）節(jié)胺基]丙酰胺（式一）是 由致力于開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的制藥公司紐?。∟ewron)及其市場合作伙伴贊邦 (Zambon)聯(lián)合研制開發(fā)，主要用于治療帕金森病，以甲磺酸沙芬酰胺鹽的形式上市（式 二），于2015年3月獲得歐盟上市批準，商品名Xadago。
[0006] 目前，關于沙芬酰胺的制備方法已有研究報道，如：專利申請 CN1027588C，W02009074478, WO 20090156678均報道了沙芬酰胺以及相關中間體的合成方 法，這些方法都有類似的共同點：在制備沙芬酰胺時，將3-氟芐氯或3-氟芐溴與對羥基苯 甲醛反應后，與L-丙氨酰胺發(fā)生還原胺化反應，制得沙芬酰胺；
[0007]
[0008] 沙芬酰胺合成時，采用了氰基硼氫化鈉和pd/C兩種方式對亞胺IV進行還原。
[0009] 上述現(xiàn)有方法存在合成中副產(chǎn)物雜質較多，收率較低等缺點。因此，研究、開發(fā)反 應條件溫和，收率高的新合成路線具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明所要解決的第一個技術問題是提供一種反應條件溫和，收率更高的沙芬酰 胺的制備方法。
[0011] 本發(fā)明沙芬酰胺的制備方法包括如下步驟：
[0012] a、在堿性試劑和氫化試劑存在下，化合物5與化合物4發(fā)生還原胺化反應生成化 合物3 ;其中，化合物4中的R選自甲基、乙基、芳基或芐基；
[0013] b、化合物3的發(fā)生氨解反應生成沙芬酰胺；
[0015] 其中，上述a步驟中胺化反應可以采用常規(guī)的胺化反應溶劑，所用溶劑優(yōu)選為甲 醇、乙醇、異丙醇中至少一種；a步驟中的反應溫度優(yōu)選為-10-50°C。
[0016] 步驟a中所述的堿性試劑可以選自碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、氫氧 化鈉、氫氧化鉀中至少一種；所述的氫化試劑可以為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、 醋酸硼氫化鈉或氫氣；步驟a中所述堿性試劑、化合物5、化合物4和氫化試劑的摩爾比為 1. 5~1:1:1~1. 2:1~1. 1，當氫化試劑為氫氣時，為了使反應充分，需要通入過量氫氣。
[0017] 進一步的，上述a步驟中所述的堿性試劑優(yōu)選為三乙胺；所述的氫化試劑優(yōu)選為 硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或氫氣，氫化試劑為氫氣時，所用催化劑為Pd/c;胺化反應所用溶 劑更優(yōu)選為甲醇或乙醇。
[0018] 其中，為了提高反應收率及速率，a步驟中，還向反應體系中加入吸水劑；所述吸 水劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、分子篩中至少一種。吸水劑的加入量根據(jù)吸水劑的吸水能 力，保證反應所產(chǎn)生的水分盡可能被吸收即可。
[0019] 其中，上述b步驟發(fā)生氨解反應所用的溶劑可以采用氨解反應的常用溶劑，氨解 反應所用的溶劑優(yōu)選為水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰 胺的一種或兩種混合；氨解反應所用氨試劑可以為l〇_25wt%氨水或氨氣；氨解反應溫度 優(yōu)選為室溫-50 °C。
[0020] 進一步的，步驟b發(fā)生氨解反應所用的溶劑更優(yōu)選為四氫呋喃、甲醇或乙醇；氨解 反應所用氨試劑更優(yōu)選為l〇-25wt%氨水。
[0021] 進一步的，為了提高反應速率，氨解反應時還加入促進劑，所述促進劑為氫氧化鈉 或氫氧化鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉。
[0022] 其中，上述的化合物5可以采用市售商品或常規(guī)方法制備而得，優(yōu)選采用如下方 法：在堿性條件下，化合物7與化合物6按摩爾比1:0. 8~1. 2發(fā)生取代反應制備而成；
[0023]
[0024] 其中，化合物7化學式中的X為氯、溴或碘；
[0025] 所述堿性條件所用的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿性試 劑與化合物6的摩爾比為1. 5-1:1 ;
[0026] 取代反應所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯的一種或者兩種的混合溶劑；
[0027] 取代反應溫度為-KTC -溶劑沸點。
[0028] 進一步的，上述的化合物7化學式中的X優(yōu)選為氯或溴，當X為氯或溴時，化合物 7與化合物6反應時還加入催化量的碘化鈉或碘化鉀提高底物的活性；
[0029] 取代反應所用溶劑優(yōu)選為乙醇；
[0030] 化合物7與化合物6的摩爾比優(yōu)選為1:0. 8~I. 1 ;
[0031 ] 所述堿性條件所用的堿性試劑優(yōu)選為碳酸鉀。
[0032] 本發(fā)明所要解決的第二個技術問題是提供一種反應條件溫和，收率更高的甲磺酸 沙芬酰胺的制備方法。
[0033] 本發(fā)明甲磺酸沙芬酰胺的制備方法為：采用上述方法制備將沙芬酰胺，然后將沙 芬酰胺與甲磺酸成鹽制得甲磺酸沙芬酰胺；其中，沙芬酰胺與甲磺酸成鹽所用溶劑為丙酮、 乙醇或異丙醇，反應溫度為45°C -溶劑沸點，成鹽后的析晶溫度為0-45Γ。
[0034] 進一步的，成鹽所用溶劑優(yōu)選為丙酮或異丙醇，成鹽后的析晶溫度優(yōu)選為 15-25 cC。
[0035] 本發(fā)明具有如下有益效果：本發(fā)明方法，避免了原路線中化合物III與L-丙胺酰 胺副反應較多的缺點，使操作簡便，后處理簡單，成本更低，原料易得，對環(huán)境友好，并可以 獲得高質量的目標產(chǎn)物，有利于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0036] 本發(fā)明沙芬酰胺的制備方法包括如下步驟：
[0037] a、在堿性試劑和氫化試劑存在下，化合物5與化合物4發(fā)生還原胺化反應生成化 合物3 ;其中，化合物4中的R選自甲基、乙基、芳基或芐基；
[0038] b、化合物3的發(fā)生氨解反應生成沙芬酰胺；
[0040] 其中，上述a步驟中胺化反應可以采用常規(guī)的胺化反應溶劑，所用溶劑優(yōu)選為甲 醇、乙醇、異丙醇中至少一種；a步驟中的反應溫度優(yōu)選為-10-50°C。
[0041] 步驟a中所述的堿性試劑可以選自碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、氫氧 化鈉、氫氧化鉀中至少一種；所述的氫化試劑可以為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、 醋酸硼氫化鈉或氫氣；步驟a中所述堿性試劑、化合物5、化合物4和氫化試劑的摩爾比為 1. 5~1:1:1~1. 2:1~1. 1，當氫化試劑為氫氣時，為了使反應充分，需要通入過量氫氣。
[0042] 進一步的，上述a步驟中所述的堿性試劑優(yōu)選為三乙胺；所述的氫化試劑優(yōu)選為 硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或氫氣，氫化試劑為氫氣時，所用催化劑為Pd/C;胺化反應所用溶 劑更優(yōu)選為甲醇或乙醇。
[0043] 其中，為了提高反應收率及速率，a步驟中，還向反應體系中加入吸水劑；所述吸 水劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、分子篩中至少一種。吸水劑的加入量根據(jù)吸水劑的吸水能 力，保證反應所產(chǎn)生的水分盡可能被吸收即可。
[0044] 其中，上述b步驟發(fā)生氨解反應所用的溶劑可以采用氨解反應的常用溶劑，氨解 反應所用的溶劑優(yōu)選為水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰 胺的一種或兩種混合；氨解反應所用氨試劑可以為l〇_25wt%氨水或氨氣；氨解反應溫度 優(yōu)選為室溫-50 °C。
[0045] 進一步的，步驟b發(fā)生氨解反應所用的溶劑更優(yōu)選為四氫呋喃、甲醇或乙醇；氨解 反應所用氨試劑更優(yōu)選為l〇-25wt%氨水。
[0046] 進一步的，為了提高反應速率，氨解反應時還加入促進劑，所述促進劑為氫氧化鈉 或氫氧化鉀，優(yōu)選為氫氧化鈉。
[0047] 其中，上述的化合物5可以采用市售商品或常規(guī)方法制備而得，優(yōu)選采用如下方 法：在堿性條件下，化合物7與化合物6按摩爾比1:0. 8~1. 2發(fā)生取代反應制備而成；
[0048]
[0049] 其中，化合物7化學式中的X為氯、溴或碘；
[0050] 所述堿性條件所用的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿性試 劑與化合物6的摩爾比為1. 5-1:1 ;
[0051] 取代反應所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯的一種或者兩種的混合溶劑；
[0052] 取代反應溫度為-KTC -溶劑沸點。
[0053] 進一步的，上述的化合物7化學式中的X優(yōu)選為氯或溴，當X為氯或溴時，化合物 7與化合物6反應時還加入催化量的碘化鈉或碘化鉀提高底物的活性；
[0054] 取代反應所用溶劑優(yōu)選為乙醇；
[0055] 化合物7與化合物6的摩爾比優(yōu)選為1:0. 8~I. 1 ;
[0056] 所述堿性條件所用的堿性試劑優(yōu)選為碳酸鉀。
[0057] 本發(fā)明所要解決的第二個技術問題是提供一種反應條件溫和，收率更高的甲磺酸 沙芬酰胺的制備方法。
[0058] 本發(fā)明甲磺酸沙芬酰胺的制備方法為：采用上述方法制備將沙芬酰胺，然后將沙 芬酰胺與甲磺酸成鹽制得甲磺酸沙芬酰胺；其中，沙芬酰胺與甲磺酸成鹽所用溶劑為丙酮、 乙醇或異丙醇，反應溫度為45°C -溶劑沸點，成鹽后的析晶溫度為0-45Γ。
[0059] 進一步的，成鹽所用溶劑優(yōu)選為丙酮或異丙醇，成鹽后的析晶溫度優(yōu)選為 15-25 cC。
[0060] 本發(fā)明甲磺酸沙芬酰胺的制備方法可以采用如下合成路線：
[0061]
[0062] 該方法具體步驟步驟為：
[0063] 1)室溫條件下，化合物6和碳酸鉀在乙醇中攪拌，加