稠環(huán)類(lèi)化合物、制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種稠環(huán)類(lèi)化合物的制備及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 雌激素是維持女性生理與心理健康所必需的內(nèi)源性活性物質(zhì)，因此對(duì)于女性因各 種原因引起的雌激素水平低下及其造成的內(nèi)分泌、生物學(xué)異常變化及各種臨床癥狀的雌激 素補(bǔ)充治療，已成為一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs)可以與雌激 素受體結(jié)合阻止雌激素的結(jié)合，或者與雌激素受體結(jié)合導(dǎo)致其破壞進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)雌激素 受體水平下降。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑主要用于預(yù)防和治療雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌， 女性更年期綜合癥，骨質(zhì)疏松癥等激素相關(guān)的疾病。
[0003] 他莫昔芬是雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌病人內(nèi)分泌治療的一線藥物。他莫昔芬耐藥性 的產(chǎn)生與腫瘤的復(fù)發(fā)是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)，目前尚無(wú)有效治療藥物。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)能 夠抵抗他莫昔芬耐藥的新型預(yù)防和治療藥物，仍是當(dāng)今學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的一個(gè)重要研究領(lǐng) 域。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本部分的目的在于概述本發(fā)明的實(shí)施例的一些方面以及簡(jiǎn)要介紹一些較佳實(shí)施 例。在本部分以及本申請(qǐng)的說(shuō)明書(shū)摘要和發(fā)明名稱中可能會(huì)做些簡(jiǎn)化或省略以避免使本部 分、說(shuō)明書(shū)摘要和發(fā)明名稱的目的模糊，而這種簡(jiǎn)化或省略不能用于限制本發(fā)明的范圍。
[0005] 鑒于上述和/或現(xiàn)有稠環(huán)類(lèi)化合物的制備及其應(yīng)用中存在的問(wèn)題，提出了本發(fā) 明。
[0006] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種全新稠環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，其具有較佳的雌激 素受體抑制活性，能對(duì)一系列激素依賴的腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制作用。
[0007] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：一種稠環(huán)類(lèi)化合物，其特征在 于：其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式I所示，
[0008]
[0009] 其中，
[0010] Rl為氫、鹵素或烷基中的一種；
[0011] R2為取代或未取代的羥基、氨基、酯基或羥胺中的一種；
[0012] M 為 〇12或0;
[0013] Arl和Ar2分別獨(dú)立地選自5~10元芳香或雜芳香基團(tuán)，并且上述基團(tuán)能夠被一 個(gè)或多個(gè)取代基取代。
[0014] 作為本發(fā)明所述的稠環(huán)類(lèi)化合物的一種優(yōu)選方案，其中：所述Rl為氫或氟。
[0015] 作為本發(fā)明所述的稠環(huán)類(lèi)化合物的一種優(yōu)選方案，其中：所述Arl和Ar2分別為苯 環(huán)或吡啶環(huán)，并且苯環(huán)或吡啶環(huán)能夠被一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基、氨基或鹵素所取代。
[0016] 本發(fā)明的另兩個(gè)目的是提供一種稠環(huán)類(lèi)化合物的制備方法。
[0017] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：一種稠環(huán)類(lèi)化合物的制備方 法，其通過(guò)原料A與溶劑混合，在堿的催化下與鹵代炔烴進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物B ;化合 物B與芳基鹵化物在過(guò)渡金屬催化下發(fā)生反應(yīng)，得到中間體C ;中間體C在單質(zhì)碘催化下發(fā) 生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到中間體D-I和D-2 ;中間體D-I和D-2和芳基硼酸，在過(guò)渡金屬催化下發(fā) 生反應(yīng)得到目標(biāo)化合物E-I和E-2 ;其中，
[0018] 所述原料A的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0026] 所述中間體D-2的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0027]
，
[0032] 所述溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜，四氫呋 喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六 環(huán)中的一種或幾種；
[0033] 所述堿包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，為醋酸鈉、醋酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氟化鉀、 氟化銫、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，或其組合物；或者吡啶，三乙胺，N， N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、六甲基二硅基鋰，六甲基 二硅基鈉，二甲基吡啶中的一種或幾種；
[0034] 所述過(guò)渡金屬為三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd2(dba)3)、四（三苯基膦）鈀 (Pd(PPh 3)4)、醋酸鈀、氯化鈀、二氯二（三苯基膦）鈀、三氟醋酸鈀、三苯基膦醋酸鈀、 [1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀、雙（三鄰苯甲基膦）二氯化鈀、1，2-二（二 苯基膦基）乙烷二氯化鈀中的一種或幾種。
[0035] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：一種稠環(huán)類(lèi)化合物的制備方 法，其通過(guò)原料F在溶劑中經(jīng)過(guò)多步官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)得到中間體G ;中間體G在單質(zhì)碘催化 下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體H-I和Η-2 ;中間體H-I和Η-2和芳基硼酸，在過(guò)渡金屬催化下 發(fā)生反應(yīng)得到目標(biāo)化合物I-I和1-2 ;其中，
[0036] 所述原料F的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0037]
[0046] 所述目標(biāo)化合物1-2的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0047]
[0048] 作為本發(fā)明所述的稠環(huán)類(lèi)化合物的制備方法的一種優(yōu)選方案，其中：所述溶劑為 水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜，四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)中的一種或幾種。
[0049] 作為本發(fā)明所述的稠環(huán)類(lèi)化合物的制備方法的一種優(yōu)選方案，其中：所述過(guò)渡金 屬為三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd 2(dba)3)、四（三苯基膦）鈀（Pd(PPh3)4)、醋酸鈀、氯化 鈀、二氯二（三苯基膦）鈀、三氟醋酸鈀、三苯基膦醋酸鈀、[1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氯化鈀、雙（三鄰苯甲基膦）二氯化鈀、1，2_二（二苯基膦基）乙烷二氯化鈀中的一 種或幾種。
[0050] 本發(fā)明還一個(gè)目的是提供一種藥物組合物。
[0051] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：一種藥物組合物，其包括，稠 環(huán)類(lèi)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化 物、多晶型物或前藥；以及，藥學(xué)上可接受的載體。
[0052] -種稠環(huán)類(lèi)化合物在制備預(yù)防或治療與雌激素受體活性或表達(dá)量相關(guān)的疾病的 藥物，特別是現(xiàn)有雌激素受體調(diào)節(jié)劑耐藥相關(guān)疾病的預(yù)防和治療方面的應(yīng)用。
[0053] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明制備了一類(lèi)具有式I所示結(jié)構(gòu)的全新稠環(huán)結(jié)構(gòu)的化合 物，并發(fā)現(xiàn)其具有較佳的雌激素受體抑制活性，能對(duì)一系列激素依賴的腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生 抑制作用，并且能夠較好的克服他莫昔芬產(chǎn)生的耐藥。
【具體實(shí)施方式】
[0054] 為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì) 本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】做詳細(xì)的說(shuō)明。
[0055] 在下面的描述中闡述了很多具體細(xì)節(jié)以便于充分理解本發(fā)明，但是本發(fā)明還可以 采用其他不同于在此描述的其它方式來(lái)實(shí)施，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不違背本發(fā)明內(nèi)涵的 情況下做類(lèi)似推廣，因此本發(fā)明不受下面公開(kāi)的具體實(shí)施例的限制。
[0056] 其次，此處所稱的"一個(gè)實(shí)施例"或"實(shí)施例"是指可包含于本發(fā)明至少一個(gè)實(shí)現(xiàn) 方式中的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性。在本說(shuō)明書(shū)中不同地方出現(xiàn)的"在一個(gè)實(shí)施例中"并非均 指同一個(gè)實(shí)施例，也不是單獨(dú)的或選擇性的與其他實(shí)施例互相排斥的實(shí)施例。
[0057] 應(yīng)理解、在本發(fā)明范圍內(nèi)中、本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合、從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅、在 此不再一一累述。
[0058] 下面結(jié)合具體實(shí)施例、進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解、這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法、通常按照常規(guī)條 件、或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明、否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量 份數(shù)。
[0059] 本發(fā)明的反應(yīng)原理：
[0060] 1)
[0066] 第一步：將I-Ar2-R(lmmol),二（三苯基膦）二氯化鈀（0· Immol)、碘化亞銅 (0. 05mmol),三乙胺（3mmol)和四氫咲喃（5mL)置于兩口瓶中，混合均勾，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件 下，緩慢滴加吲唑炔（Imm