一種碳青霉烯類抗生素母核mpp的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領域，具體涉及一種碳青霉烯類抗生素母核MPP的合成方 法。
【背景技術】
[0002] 碳青霉烯類抗生素是20世紀70年代開始研發(fā)探究的一類全新結(jié)構的β -內(nèi)酰胺 類抗生素。該類藥物擁有抗菌活性極強、抗菌譜極廣、且對內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定、毒性較 低等優(yōu)點，基于這些難得的素質(zhì)，如今其已經(jīng)是臨床治療細菌混合性感染，尤其是重癥及術 后細菌嚴重感染的一類甚為有效的抗菌藥物，并在全球抗生素市場上已占據(jù)無法取代的重 要地位。
[0003] 1976年，美國的默克公司研究者從牲畜鏈霉菌發(fā)酵液中提取出硫霉素，這是歷史 上第一個碳青霉烯類抗生素，并發(fā)現(xiàn)它對多種能使人類致病的細菌都有一定的拮抗作用。
[0004] 在當今已知的抗生素當中，碳青霉烯類抗生素是抗菌作用極強、抗菌譜極廣的一 類抗菌藥物。從已經(jīng)上市的幾種碳青霉烯類藥物的臨床應用來看，其所具有的良好的療效 己得到社會及臨床的肯定。但是該類藥物進入我國時間不長，國內(nèi)臨床應用的基本上是進 口藥物，主要原因是其母核難以合成。美羅培南是唯一在國內(nèi)投入了生產(chǎn)的，并且有4家國 內(nèi)藥企已經(jīng)通過國家藥品監(jiān)督管理局的審批，可以進行生產(chǎn)美羅培南的相關產(chǎn)品。如今此 類藥物的市場增長得非常迅猛。其中國際上2009年碳青霉烯類抗生素的世界銷售額約占 抗生素市場的10%份額，達到了 30億美元。在國內(nèi)2005~2008年碳青霉烯類抗生素市場 持續(xù)上升，其中2008年該類藥物銷售金額達22. 46億元，而且還在繼續(xù)增長中。近年來，隨 著我國對抗生素不加限制地大量使用，使得致病菌耐藥性不斷增加，甚至發(fā)生多重耐藥菌 的感染及完全耐藥菌株的產(chǎn)生，對于臨床抗感染治療來說是一種嚴峻的考驗。然而碳青霉 烯類抗生素在國內(nèi)的臨床治療的使用時間并不長，還不足以顯現(xiàn)明顯的耐藥性，加上此類 藥物有對多種耐藥菌都均有很高的活性且抗菌譜廣，不良毒副反應少而輕等顯著特點，使 其成為臨床對抗耐藥菌株有力的武器。
[0005] 隨著我國抗生素工業(yè)的發(fā)展，且當下嚴重存在的臨床耐藥菌問題，碳青霉烯類抗 生素無疑是一種對于重癥感染的治療十分有效的藥物。而合成該類抗生素的關鍵中間體母 核MPP的制備就顯得尤其重要，其生產(chǎn)方法的優(yōu)化改良將會產(chǎn)生巨大的社會經(jīng)濟效益。
[0006] 碳青霉烯類抗生素關鍵中間體母核ΜΡΡ。通過查閱相關文獻資料，目前為止我們可 以將MPP的合成方法歸納成以下幾種：
[0007] 1)以4-ΒΜΑ為反應原料合成，該合成路線主要是經(jīng)過分子內(nèi)Diekmann環(huán)合法合 成。合成步驟相對較多，且最終的收率也比較低，而且合成過程中使用到碘甲烷之類的有特 臭味并帶有毒性的試劑，對環(huán)境污染較嚴重，因此不適合用于工業(yè)生產(chǎn)。
[0008] 2)以4-ΑΑ位反應原料合成該路線對溫度的要求比較高，對反應設備的要求極高， 而且也使用到過柱的方法進行產(chǎn)物的柱層析分離，操作比較繁瑣，因此此條路線不適合用 于工業(yè)生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種碳青霉烯類抗生素母核MPP的合成方法。
[0010] 本發(fā)明的技術方案是：一種碳青霉烯類抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步 驟：
[0011] 1)在氮氣保護的反應容器中加入4-AA、鋅粉、四氫呋喃，然后加熱至60~70°C，攪 拌反應2~3,然后將化合物溴化物M2
溶解在四氫呋喃中，15min內(nèi)逐滴加入 至反應容器中，回流反應30min，冷卻，用二氯甲烷萃取，真空分餾得到粘稠油狀物，即中間 體A ;
[0012] 2)將中間體A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降溫至-10~-15°C，將二（三甲基硅 基）氨基鈉15~20min內(nèi)緩慢加入至THF溶液中，攪拌反應1~2h，用乙酸乙酯萃取，然后 真空分餾得到黃色粘稠油狀物，即中間體B ;
[0013] 3)將中間體B溶解在THF中，然后向其中滴加二（三甲基硅基）氨基鈉 lOmin，之 后，加入三甲基氯硅烷，控制反應溫度-10~-15°C，攪拌反應5min，然后加入二苯氧基磷酰 氯，攪拌反應2min，然后升溫至0°C，攪拌反應2h，反應結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空 分餾得到中間體C。
[0014] 4)將中間體C、甲醇、二氯甲烷加入至反應容器中，降溫至0°C后，滴加15min的2N 鹽酸溶液，然后逐漸升溫至50°C，攪拌反應12h，然后冷卻至室溫，用水洗滌，分層分離，將 有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，最后用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空分餾得到MPP。
[0015] 進一步，步驟1)中4-AA 5~10重量份、鋅粉1~5重量份、四氫呋喃50~100 重量份、溴化物M2
5~10重量份。
[0016] 進一步，步驟2)中溴乙酸烯丙酯1~5重量份、THF30~50重量份、二（三甲基 硅基）氨基鈉10~30重量份。
[0017] 進一步，步驟3)中THF 30~50重量份、二（三甲基硅基）氨基鈉 30~50重量 份、三甲基氯硅烷1~5重量份、二苯氧基磷酰氯1~5重量份。
[0018] 進一步，步驟4)中甲醇100~150重量份、二氯甲烷50~100重量份、2N鹽酸溶 液10~50重量份。
[0019] 本發(fā)明的合成路線是：
[0020]
[0021] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明重新設計了一條MPP的合成路線，提高了合成效率，并且 反應原料價格較低，反應條件不苛刻，相對降低了能耗和成本，同時，收率提高至62 %以上。
【具體實施方式】 [0022] 實施例1
[0023] -種碳青霉烯類抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步驟：
[0024] 1)在氮氣保護的反應容器中加入4-AA、鋅粉、四氫呋喃，然后加熱至70°C，攪拌反 應3,然后將化合物溶解在四氫呋喃中，15min內(nèi)逐滴加入至反應容器中，回流反 應30min，冷卻，用二氯甲烷萃取，真空分餾得到粘稠油狀物，即中間體A ;
[0025] 2)將中間體A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降溫至-10°C，將二（三甲基硅基）氨 基鈉15min內(nèi)緩慢加入至THF溶液中，攪拌反應lh，用乙酸乙酯萃取，然后真空分餾得到黃 色粘稠油狀物，即中間體B ;
[0026] 3)將中間體B溶解在THF中，然后向其中滴加二（三甲基硅基）氨基鈉 lOmin，之 后，加入三甲基氯硅烷，控制反應溫度-15°C，攪拌反應5min，然后加入二苯氧基磷酰氯，攪 拌反應2min，然后升溫至0°C，攪拌反應2h，反應結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空分餾得 到中間體C。
[0027] 4)將中間體C、甲醇、二氯甲烷加入至反應容器中，降溫至0°C，滴加15min的2N鹽 酸溶液，然后逐漸升溫至50°C，攪拌反應12h，然后冷卻至室溫，用水洗滌，分層分離，將有 機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，最后用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空分餾得到MPP。
[0028] 進一步，步驟1)中4-AA 10重量份、鋅粉5重量份、四氫呋喃50重量份、
5重量份。得到的中間體A13. 8重量份，收率為92%。
[0029] 進一步，步驟2)中溴乙酸烯丙酯5重量份、THF50重量份、二（三甲基硅基）氨基 鈉30重量份。得到的中間體B38. 5重量份，收率為78. 9 %。
[0030] 進一步，步驟3)中THF 50重量份、二（三甲基硅基）氨基鈉30重量份、三甲基氯 硅烷5重量份、二苯氧基磷酰氯1重量份。得到的中間體C42. 3重量份，收率為95. 1%