專利名稱：用于制備碳代青霉烯抗菌素的氮雜環(huán)丁酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及系列新的氮雜環(huán)丁酮衍生物，它們可在某些碳代青霉烯抗菌素的制備中被用做中間體。
碳代青霉烯類化合物共有一個可由式(A)表示的基本結(jié)構(gòu)
那些在1-位上不帶有取代基的碳代青霉烯抗菌素可能是一組非常有用的化合物，它們具有非常有效的抗真菌活性。然而，遺憾的是它們在化學上是不穩(wěn)定的，并且，它們在體內(nèi)對脫氫肽酶Ⅰ敏感。脫氫肽酶Ⅰ是一種能水解碳代青霉烯抗菌素中β-內(nèi)酰胺環(huán)的酶，存在于哺乳動物的組織中，例如腎皮質(zhì)中。這就造成了許多其他有用的β-內(nèi)酰胺類抗菌素在動物體內(nèi)，包括人體內(nèi)的擴大代謝作用，因而大大降低了它們的價值。盡管存在這些缺陷，人們?nèi)栽趯ふ疫@些碳代青霉烯抗菌素在細菌感染的治療中的擴大使用。另一方面，那些具有1β-取代基的碳代青霉烯抗菌素在化學上是穩(wěn)定的，并且是抗脫氫肽酶Ⅰ酶的。但是，在自然界中尚未發(fā)現(xiàn)一個這類化合物，因此，這類化合物必須通過化學合成來制備。正如許多具有生物活性的化合物一樣，這些化合物的分子中一些原子的空間構(gòu)型是重要的，大多數(shù)有意義的化合物具有多環(huán)結(jié)構(gòu)，其骨架可由式(B)表示
其中每個R符號表示任意種類的取代基基團，其中一些可以相當復雜，在這個結(jié)構(gòu)式中由R表示的不同基團可以相同或不同，不過它們通常是彼此不相同的。在該結(jié)構(gòu)式中表示的編號體系是現(xiàn)有技術中這類化合物命名法中通常使用的，本文也如此使用。
在這些化合物的制備中，合成具有不同取代基基團，最好是以所需最終構(gòu)型形式存在的氮雜環(huán)丁酮環(huán)系是非常必要的。一般來說這是很困難，盡管已做了多種嘗試。例如，序號為4，895，939和4，772，683的美國專利說明書中描述了式(C)化合物的制備
(其中tBu表示叔-丁基，Me表示甲基)，其方法是在有堿的存在下，使式(D)化合物
與結(jié)構(gòu)式為CF3COOSi(CH3)2tBu的叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟乙酸酯進行反應，得到式(E)和(F)化合物的混合物(75∶25)
然后，在有路易斯酸的存在下，該混合物與式(G)化合物進行反應，得到需要的式(C)化合物。
文獻中已報導了式(H)化合物的2R-異構(gòu)體
它是合成1β-甲基碳代青霉烯抗菌素的關鍵中間體，可以通過由S-苯基硫代丙酸酯制備的甲硅烷基烯醇醚與(3R，4R)-3-〔(1R)-1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮或其1-三甲基甲硅烷基衍生物進行反應來合成〔T.Shibata等，Tetrahedron Letters，26，4793(1985);C.U.Kim等，Tetrahedron Letters，28，507(1987);A.Martel等，Can.J.Chem.，66，1537(1988)〕。
但是，在這些報告中描述的合成方法中，式(H)的硫代丙酸衍生物的2R-和2S-異構(gòu)體是分別以1.6∶1、1∶19和1∶9的比例生產(chǎn)的。這樣的話需要的2R-異構(gòu)體制備量相當?shù)男?，在大多?shù)情況下，它是以與大量的其基本無用的2S-異構(gòu)體形成混合物的形式生產(chǎn)的，或者，至少是與相當大量的2S-異構(gòu)體形成混合物，從混合物中將其分離是困難，昂貴且效率低的。
因此，需要一種制備所需碳代青霉烯抗菌素前體的方法，該方法能使所需化合物以較好的產(chǎn)率獲得，并且所需的異構(gòu)體是主要產(chǎn)物，而不是與相當大量的不需要的異構(gòu)體形成混合物。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一系列的新的氮雜環(huán)丁酮衍生物，它們可在多種碳代青霉烯衍生物，包括一些有用的抗菌素的制備中被用作中間體。
其他的目的和優(yōu)點將在描述過程中體現(xiàn)。
本發(fā)明化合物是式(Ⅰ)化合物
其中
R1表示氫原子或羥基保護基;
R2表示具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6碳原子的烷氧基，鹵素，未取代的苯基，未取代的苯氧基，或至少帶有一個選自取代基(a)(在下文定義)的取代基的取代苯基或苯氧基;
R3表示未取代的或至少被一個選自取代基(a)(在下文定義)的取代基取代的吡啶基;未取代的或至少被一個選自取代基(a)(在下文定義)的取代基取代的喹啉基;或者帶有一個式-CYNR5R6取代基的，不再帶有其它取代基或帶有至少一個選自取代基(a)(在下文定義)的取代基的苯基;其中的Y表示氧或硫原子;R5和R6分別選自帶有1至6個碳原子的烷基，如下文定義的芳基，和芳烷基，其中烷基部分帶有1至6個碳原子，芳基部分如下文定義，或者R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-基團，其中m和n分別選自0和整數(shù)1至5，只要(m+n)大于1;l是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基團，其中的R7表示具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的脂肪族羧酸?；蚍枷阕弭人狨；?，其中的芳基部分如下文定義;
R4表示氫原子或氨基保護基;
Z表示硫原子或氧原子;
所說的芳基基團和所說的芳烷基及芳香族羧酸酰基基團的芳基部分是碳環(huán)芳基基團，其在至少一個芳香環(huán)上帶有6至10個碳原子，并且是未取代的或至少被一個選自取代基(a)(在下文定義)的取代基取代;
所說的取代基(a)選自具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基，鹵素，氰基，硝基，羥基，氨基，烷基氨基，其中的烷基部分具有1至4個碳原子，二烷基氨基，其中的每個烷基部分具有1至4個碳原子，以及具有1至3個碳原子的亞烷基二氧基。
本發(fā)明還提供了制備這些化合物的方法，及用它們制備碳代青霉烯衍生物的方法，這些將在下文中更詳細地描述。
這些化合物的空間構(gòu)型是重要的，因此一般我們更喜歡那些其構(gòu)型如式(Ⅰa)所示的式(Ⅰ)化合物
由于本發(fā)明化合物是制備其它化合物的中間體，而不是它們本身被用作藥物，因此化合物中某些基團的性質(zhì)并不是關鍵，其唯一的功能是保護分子的一個基團或一個部分在制備其他化合物的過程中免受攻擊。這些基團是羥基保護基，可由R1表示，以及氨基保護基，可由R4表示。
當R1表示羥基保護基時，該基團的性質(zhì)對本發(fā)明來說并不重要，它可以從寬范圍的已知基團中選擇，這些基團滿足現(xiàn)有技術中常用的標準，對普通專業(yè)人員來說是熟知的，沒有任何特殊的限制。這些基團的例子包括脂肪族?；鶊F，優(yōu)選的是具有1至25個碳原子的烷酰基，較優(yōu)選1至20碳原子，進一步較優(yōu)選1至6個碳原子，最優(yōu)選1至4個碳原子(例如甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、新戊?；?、戊酰基、異戊酰基、己酰基、庚?；?、辛酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十三烷?；?、十六烷?；褪送轷；?，其中乙?；亲顑?yōu)選的);鹵代的烷?；?，優(yōu)選2至6個碳原子，特別是鹵代的乙酰基(例如，氯代乙?；⒍却阴；?、三氯代乙酰基和三氟乙?；?;低碳烷氧基烷?；?，其中烷氧基部分有1至5個碳原子，優(yōu)選1至3，烷?；糠钟?至6個碳原子，優(yōu)選乙酰基(例如甲氧基乙?；?;以及這些基團的不飽和的類似物，尤其是具有3至6個碳原子的鏈烯?；蜴溔蝉；?例如丙烯?；惗∠；⒈蝉；?、丁烯酰基、異丁烯?；?E)-2-甲基-2-丁烯?；?;
芳香族?；鶊F，優(yōu)選芳基羰基，其中芳基部分具有6至14個環(huán)碳原子，較優(yōu)選6至10個，進一步較優(yōu)選6或10個，最優(yōu)選6個，并且該芳基部分是碳環(huán)芳香基團，是未取代的或帶有1至5個，優(yōu)選1至3個選自取代基(b)(在下文定義并舉例)的取代基，優(yōu)選的是未取代基團(例如苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲?；?;鹵代的芳基羰基(例如2-溴代苯甲?；?-氯代苯甲?；?;低碳烷基取代的芳基羰基，其中的烷基或每個烷基取代基具有1至5個碳原子，優(yōu)選1至4個(例如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯?；?;低碳烷氧基取代的芳基羰基，其中的烷氧基或每個烷氧基取代基最好具有1至5個碳原子，優(yōu)選1至4個(例如4-甲氧苯甲酰基);硝基取代的芳基羰基(例如4-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；?;低碳烷氧羰基取代的芳基羰基，其中的烷氧羰基或每個烷氧羰基取代基優(yōu)選具有2至6個碳原子(例如2-(甲氧基羰基)苯甲?；?;以及芳基取代的芳基羰基，其中的芳基取代基如上文定義，只是當其被另一個芳基取代時，該芳基本身不再被芳基取代(例如4-苯基苯甲酰基);
具有5或6環(huán)原子的雜環(huán)基團，其中1個或2個環(huán)原子是選自氧、硫和氮的雜原子，優(yōu)選氧或硫原子，該基團可以是未取代的或可以帶有至少一個選自取代基(b)(在下文定義并舉例)的取代基和氧原子;例子包括四氫吡喃基，它可以被取代或未被取代，例如四氫吡喃-2-基，3-溴代四氫吡喃-2-基和4-甲氧基四氫吡喃-4-基;四氫噻喃基，它可以被取代或未被取代，例如四氫噻喃-2-基和4-甲氧基四氫噻喃-4-基;四氫呋喃基，它可以被取代或未被取代，例如四氫呋喃-2-基;以及四氫噻吩基，它可以被取代或未被取代，例如四氫噻吩-2-基;
三取代的甲硅烷基，其中的所有三個或兩個或一個取代基是具有1至5個，優(yōu)選1至4個碳原子的烷基，對應地，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如上文定義，但優(yōu)選苯基或取代的苯基，優(yōu)選的是三(低碳烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基);以及其中的一個或兩個烷基已被芳基置換的三(低碳烷基)甲硅烷基(例如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基和苯基二異丙基甲硅烷基);
烷氧基烷基基團，其中烷氧基和烷基部分各自具有1至5個，優(yōu)選1至4個碳原子，尤其是烷氧基甲基和烷氧基乙基，更特別的是烷氧基甲基，該基團至少帶有一個，優(yōu)選1至5個，較優(yōu)選1至3個，最優(yōu)選1個取代基，優(yōu)選的是低碳烷氧基甲基基團和其它的烷氧基烷基基團(例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基);低碳烷氧基取代的低碳烷氧基甲基(例如2-甲氧基乙氧基甲基);鹵代的低碳烷氧基甲基(例如2，2，2-三氯代乙氧基甲基和雙(2-氯代乙氧基)甲基)，以及低碳烷氧基取代的乙基(例如1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基和1-異丙氧基乙基);
被其它基團取代的乙基，優(yōu)選的是鹵代的乙基(如2，2，2-三氯代乙基);以及芳基氧硒基取代的乙基，其中的芳基部分如上文定義(例如2-(苯基氧硒基)乙基);
芳烷基基團，優(yōu)選具有1至4個，較優(yōu)選1至3個，最優(yōu)選1個或2個碳原子的可被1至3個芳基取代的烷基(其中的芳基具有6至14個環(huán)碳原子，其它的如上文定義)，該基團可以是未取代的(例如芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基)，或者該基團在芳基部分可以被低碳烷基(“低碳”意味著“具有1至6個碳原子”)，低碳烷氧基、硝基、鹵素、氰基，或具有1至3個碳原子的亞烷基二氧基，優(yōu)選亞甲二氧基取代(例如4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯代芐基、4-溴代芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯基甲基，雙(2-硝基苯基)甲基和3，4-亞甲二氧芐基);
烷氧羰基基團，尤其是具有2至7個，較優(yōu)選2至5個碳原子的這類基團，它可以未被取代(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和異丁氧羰基)，或被鹵素原子或三-取代的甲硅烷基(如上文定義)，例如三(低碳烷基甲硅烷基)取代(例如2，2，2-三氯代乙氧羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基);
鏈烯氧基羰基基團，其中的鏈烯基部分具有2至6個，優(yōu)選2至4個碳原子(例如乙烯氧基羰基和烯丙基氧基羰基);
磺基基團;以及芳烷氧基羰基基團，其中的芳烷基部分如上文定義和舉例，但優(yōu)選芐基或苯乙基，較優(yōu)選苯乙基，其中的芳環(huán)，如果被取代，優(yōu)選帶有一個或兩個低碳烷氧基或硝基取代基(例如芐氧羰基，4-甲氧基芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基和4-硝基芐氧羰基)。
上文列出的保護基中，我們優(yōu)選三-取代的甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基;任意取代的芐氧羰基，如芐氧羰基和4-硝基芐氧羰基;以及脂肪族?；缫阴；?，氯代乙?；图籽趸阴；?。進一步較優(yōu)選的是三-取代的甲硅烷基，尤其是叔丁基二甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基，尤其特別的是叔丁基二甲基甲硅烷基。
然而，由本發(fā)明化合物制備的相應的碳代青霉烯通常在相應于式-OR1基團的位置上具有一個羥基，即R1最好是氫，所以，所得化合物在用于治療前將除去保護基。因此，保護基的作用僅僅是在制備本發(fā)明化合物的過程中和將那些化合物轉(zhuǎn)化成所需碳代青霉烯化合物的過程中保護羥基。
當R2表示具有1至6個碳原子的烷基時，它可以是具有1至6個，優(yōu)選1至5個碳原子的直鏈或支鏈基團，例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和異己基。其中我們優(yōu)選那些具有1至4個碳原子的烷基，優(yōu)選的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基，較優(yōu)選的是甲基或乙基，最優(yōu)選的是甲基。
當R2表示具有1至6個碳原子的烷氧基時，它可以是具有1至6個，優(yōu)選1至5個碳原子的直鏈或支鏈基團，例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、己氧基和異己氧基。其中我們優(yōu)選那些具有1至4個碳原子的烷氧基基團，優(yōu)選的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，最優(yōu)選的是甲氧基。
當R2表示鹵素原子時，它可以是氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選的是氟或氯原子，最優(yōu)選的是氯原子。
當R2表示苯基或苯氧基時，它可以是一個被取代的或未被取代的基團。如果被取代，取代基最好選自上文定義的，并在下文舉例的取代基(a)，這些被取代的基團的例子包括2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、2，4，5-三氯代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二氯代-3-甲基苯基、4-氨基苯基、4-甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-氯代苯氧基、4-氰基苯氧基、4-硝基苯氧基、2，4-二氯代苯氧基、2，5-二氯代苯氧基、2，4，5-三氯代苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2，4-二氯-3-甲基苯氧基、4-氨基苯氧基、4-甲基氨基苯氧基、4-二甲基氨基苯氧基、4-羥基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、2-甲氧基苯氧基和胡椒基(3，4-亞甲二氧芐基)。但是，未取代的苯基和苯氧基是優(yōu)選的。
上文列出的基團和原子中，R2優(yōu)選表示甲基、乙基、甲氧基或氯原子，最優(yōu)選的是甲基。
當R3表示吡啶基時，它可以是未取代的，或者它可以被至少一個選自取代基(a)(在上文定義且在下文舉例)的取代基取代。吡啶基本身可以是2-、3-或4-吡啶基，如果它是被取代的，取代基的數(shù)目僅受可取代的位置(4個)的數(shù)目的限制，并且可能受空間約束。一般取代基的數(shù)目優(yōu)選是1或2，較優(yōu)選的是1。吡啶基，是未取代的還是被取代的，優(yōu)選是2-吡啶基。雖然該基團可以被任意的一個或多個取代基(a)(在下文舉例)取代，但優(yōu)選的被取代的基團的例子包括3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、4-甲基-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、5-甲基-4-吡啶基、3-乙基-2-吡啶基、4-乙基-2-吡啶基、5-乙基-2-吡啶基、2-乙基-3-吡啶基、4-乙基-3-吡啶基、5-乙基-3-吡啶基、2-乙基-4-吡啶基、3-乙基-4-吡啶基、5 乙基-4-吡啶基、3-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、5-氯-4-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-甲氧基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、5-甲氧基-4-吡啶基、3-硝基-2-吡啶基、4-硝基-2-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、2-硝基-3-吡啶基、4-硝基-3-吡啶基、5-硝基-3-吡啶基、2-硝基-4-吡啶基、3-硝基-4-吡啶基和5-硝基-4-吡啶基，其中3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基和5-甲基-2-吡啶基是較優(yōu)選的。
當R3表示喹啉基時，它可以是未取代的，或者它可以被至少一個選自取代基(a)(在上文定義且在下文舉例)的取代基取代。喹啉基本身可以是2-、3-或4-喹啉基，如果它被取代，取代基的數(shù)目僅受可取代的位置(4個)的數(shù)目限制，并且可能受空間約束。一般取代基的數(shù)目優(yōu)選是1或2，較優(yōu)選的是1。喹啉基，是未取代的還是被取代的，優(yōu)選是2-喹啉基。雖然該基團可以被任意的一個或多個取代基(a)(在下文舉例)取代，但優(yōu)選的被取代的基團的例子包括3-甲基-2-喹啉基、4-甲基-2-喹啉基、5-甲基-2-喹啉基、2-甲基-3-喹啉基、4-甲基-3-喹啉基、5-甲基-3-喹啉基、2-甲基-4-喹啉基、3-甲基-4-喹啉基、5-甲基-4-喹啉基、3-乙基-2-喹啉基、4-乙基-2-喹啉基、5-乙基-2-喹啉基、2-乙基-3-喹啉基、4-乙基-3-喹啉基、5-乙基-3-喹啉基、2-乙基-4-喹啉基、3-乙基-4-喹啉基、5-乙基-4-喹啉基、3-氯-2-喹啉基、4-氯-2-喹啉基、5-氯-2-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、4-氯-3-喹啉基、5-氯-3-喹啉基、2-氯-4-喹啉基、3-氯-4-喹啉基、5-氯-4-喹啉基、3-甲氧基-2-喹啉基、4-甲氧基-2-喹啉基、5-甲氧基-2-喹啉基、2-甲氧基-3-喹啉基、4-甲氧基-3-喹啉基、5-甲氧基-3-喹啉基、2-甲氧基-4-喹啉基、3-甲氧基-4-喹啉基、5-甲氧基-4-喹啉基、3-硝基-2-喹啉基、4-硝基-2-喹啉基、5-硝基-2-喹啉基、2-硝基-3-喹啉基、4-硝基-3-喹啉基、5-硝基-3-喹啉基、2-硝基-4-喹啉基、3-硝基-4-喹啉基和5-硝基-4-喹啉基，其中3-甲基-2-喹啉基，4-甲基-2-喹啉基和5-甲基-2-喹啉基是較優(yōu)選的。
但是，未取代的吡啶基和喹啉基是優(yōu)選的，吡啶基是最優(yōu)選的。
當R3表示苯基時，它被氨基甲酰基或式-CONR5R6的雜環(huán)羰基或(硫代氨基甲?；?或式-CSNR5R6的雜環(huán)(硫代羰基)取代，其中的R5和R6如上文定義。另外，苯基可以任意地被一個或多個另外的選自取代基(a)(在上文定義且在下文舉例)的取代基取代。
當R5或R6表示烷基時，它具有1至6個碳原子，并且可以是直鏈或支鏈基團。該基團的例子已在上文中關于可以由R2表示的基團中給出。其中，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和戊基是優(yōu)選的，甲基、乙基和丙基是較優(yōu)選的，乙基是最優(yōu)選的。
當R5或R6表示芳基時，它具有6至10個，優(yōu)選6個或10個碳原子，可以是，例如，苯基或萘基(1-或2-萘基)。該基團可以是未取代的，或者它可以被一個或多個選自取代基(a)(在上文中定義且在下文舉例)的取代基取代。該被取代的芳基的例子包括2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-氯-1-萘基、1-氯-2-萘基、1-甲基-2-萘基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、2，4，5-三氯代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二氯-3-甲基苯基、4-氨基苯基、4-甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基和胡椒基，其中2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯代苯基、4-氟代苯基、4-甲基苯基和4-氯代苯基是優(yōu)選的。但是，未取代的苯基和萘基是較優(yōu)選的，苯基是最優(yōu)選的。
當R5或R6表示芳烷基時，芳基可以是那些上文中關于可由R5和R6表示的芳基所例舉的基團中的任何一個。烷基部分可以是那些上文中關于可由R2表示的烷基所例舉的烷基中的任何一個。該基團優(yōu)選的例子包括芐基、苯乙基(即2-苯基乙基)、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(2-萘基)乙基、二苯甲基(即二苯基甲基)和三苯甲基(即三苯基甲基)以及這些基團其中的苯基和萘基被上文中關于R5和R6所例舉的被取代的基團所置換的類似物。它們中芐基和苯乙基是優(yōu)選的，芐基是最優(yōu)選的。
當R5和R6表示獨立的基團時，它們可以相同或不同，盡管在一般情況下當它們相同時是最方便的。
另一種情況，R5和R6可一起表示式-(CH2)m-(X)l-(CH2)n-基團，其中的m和n分別選自0和整數(shù)1至5，只要(m+n)大于1，l是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基團，其中的R7表示具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的脂肪族羧酰基或芳香族羧?；?，其中的芳基部分如上文定義。在這個基團中，(m+n)必須大于1，當l是0時，最好總數(shù)是4、5、6或7，與同它們連接的氮原子分別形成吡咯烷基，哌啶基，吖庚因基或吖辛因基。當l是1時，(m+n)的總數(shù)最好是3、4、5或6，而(m-n)最好是-1、0或+1;較優(yōu)選的是m和n各自是2。當X表示式＝NR7基團，且R7表示具有1至6個碳原子的烷基時。它們可以是上文中關于可由R2表示的烷基所例舉的烷基中的任何一個，但是甲基和乙基是優(yōu)選的。可由R7表示的脂肪族?；头枷阕艴；睦影ㄉ衔闹嘘P于可由R1表示的羥基保護基所例舉的相應的基團，其中具有1至4個碳原子的烷?；?特別是甲?；⒁阴；?、丙酰基和丁?；?和苯甲酰基以及被甲基取代的苯甲?；?特別是對-甲苯甲?；?是優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-基團包括下式那些基團
-(CH2)2-;
-(CH2)3-;
-(CH2)4-;
-(CH2)5-;
-(CH2)6-;
-(CH2)7-;
-(CH2)8-;
-(CH2)2O(CH2)2-;
-(CH2)2O(CH2)3-;
-(CH2)3O(CH2)3-;
-(CH2)4O(CH2)4-;
-(CH2)2S(CH2)2-;
-(CH2)3S(CH2)3-;
-(CH2)2S(CH2)3-;
-(CH2)2NMe(CH2)2-;
-(CH2)2NBoz(CH2)2-;
-(CH2)2NAc(CH2)2-;
-(CH2)2NAc(CH2)3-;和-(CH2)2NEt(CH2)3-，其中Ac表示乙?；?，Boz表示苯甲?；?，Et表示乙基，Me表示甲基。它們中較優(yōu)選的基團是下式的基團-(CH2)4-;
-(CH2)5-;
-(CH2)6-;和
-(CH2)2O(CH2)2-。
當R4表示氨基保護基時，它的性質(zhì)對本發(fā)明來說不是關鍵，它可以選擇滿足現(xiàn)有技術中常用的標準，且普通專業(yè)人員熟知的基團，沒有任何特殊的限制。這些基團的例子包括三-取代的甲硅烷基，其中所有三個或兩個或一個取代基是具有1至5個，優(yōu)選1至4個碳原子的烷基，而沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基(如上文定義)，但較好的是苯基或取代的苯基。優(yōu)選的是三(低碳烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、和三異丙基甲硅烷基);以及其中的一個或兩個烷基已被芳基置換了的三(低碳烷基)甲硅烷基(例如二苯基甲基甲硅烷基、三苯基丁基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基和苯基二異丙基甲硅烷基);
脂肪族?；鶊F，優(yōu)選的是具有1至25個碳原子，較優(yōu)選1至20個碳原子，進一步較優(yōu)選1至6個碳原子，最優(yōu)選1至4個碳原子的烷?；?例如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、新戊?；?、戊?；?、異戊酰基、己酰基、庚?；?、辛?；?、十二烷酰基、十四烷?；?、十三烷?；?、十六烷?；褪送轷；?，其中乙?；亲顑?yōu)選的);具有2至6個碳原子的鹵代烷酰基，尤其是鹵代乙酰基(例如氯代乙?；⒍却阴；?、三氯代乙?；腿阴；?;低碳烷氧基烷?；?，其中烷氧基部分具有1至5個，優(yōu)選1至3個碳原子，烷?；糠志哂?至6個碳原子，且乙酰基優(yōu)選(例如甲氧基乙?；?;以及這些基團不飽和的類似物，尤其是具有3至6個碳原子的鏈烯?；蜴溔蝉；?例如丙烯?；?、異丁烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基，異丁烯?；?E)-2-甲基-2-丁烯?；?，以及芳香族酰基基團，優(yōu)選芳基羰基基團，其中芳基部分具有6至14個，較優(yōu)選6至10個，進一步較優(yōu)選6個或10個，最優(yōu)選6個環(huán)碳原子，并且是碳環(huán)基團，它是未取代的或帶有1至5個，優(yōu)選1至3個選自取代基(b)(在下文定義并舉例)的取代基，優(yōu)選的是未取代基團(例如苯甲?；?，α-萘甲?；挺?萘甲?；?;鹵代的芳基羰基(例如2-溴代苯甲?；?-氯代苯甲?；?;低碳烷基取代的芳基羰基，其中的烷基或每個烷基取代基具有1至5個，優(yōu)選1至4個碳原子(例如2，4，6-三甲基苯甲?；?-甲苯甲?；?;低碳烷氧基取代的芳基羰基，其中的烷氧基或每個烷氧基取代基最好具有1至5個，優(yōu)選1至4個碳原子(例如4-甲氧苯甲酰基);硝基取代的芳基羰基(例如4-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；?;低碳烷氧羰基取代的芳基羰基，其中的烷氧羰基或每個烷氧羰基取代基最好具有2至6個碳原子〔例如2-(甲氧羰基)苯甲酰基〕;以及芳基取代的芳基羰基，其中的芳基取代基如上文定義，只是如果基團被另一個芳基取代，那么該芳基本身不再被芳基取代(例如4-苯基苯甲酰基)。
上述基團中三-取代的甲硅烷基是優(yōu)選的，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基是最優(yōu)選的。
可以包括在取代基(a)中的基團和原子的例子是具有1至6個碳原子的烷基，例如上文中關于R2所例舉的那些基團;
具有1至6個碳原子的烷氧基，例如上文中關于R2所例舉的那些基團;
鹵素原子，例如上文中關于R2所例舉的那些原子;
氰基、硝基、羥基和氨基;
烷基氨基，其中烷基部分具有1至4個碳原子，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基和叔丁基氨基;
二烷基氨基，其中每個烷基部分具有1至4個碳原子，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、甲基乙基氨基和甲基丁基氨基;以及具有1至3個碳原子的亞烷基二氧基，例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、1，3-亞丙基二氧基和1，2-亞丙基二氧基，其中亞甲基二氧基是最優(yōu)選的。
可以包括在取代基(b)中的基團和原子的例子是那些上文中關于取代基(a)所例舉的基團和原子，以及烷氧羰基，尤其是具有2至7個，較優(yōu)選2至5個碳原子的基團，它可以是未取代的(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和異丁氧羰基)或被鹵素原子或三-取代甲硅烷基，例如三(低碳烷基甲硅烷基)取代(例如2，2，2-三氯代乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基);以及芳基，例如上文中關于R5和R6所例舉的基團。
本發(fā)明化合物中，一組優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)和式(Ⅰa)的化合物;其中R1表示氫原子或羥基保護基;
R2表示具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基，鹵素原子，未取代的苯基或未取代的苯氧基;
R3表示吡啶基，其未被取代或至少被一個選自取代基(a′)(在下文定義)的取代基取代;或喹啉基，其未被取代或至少被一個選自取代基(a′)(在下文定義)的取代基取代;
R4表示氫原子或氨基保護基;以及Z表示硫原子;
所說的取代基(a′)選自具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基和鹵素原子。
上述化合物中，較優(yōu)選的一組發(fā)明化合物是式(Ⅰ)和式(Ⅰa)化合物，其中R1表示氫原子;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如上文定義;具有1至6個碳原子的脂肪族?；?具有2至6個碳原子的鹵代烷?；?烷氧基烷?；?，其中的烷氧基部分具有1至5個碳原子，烷酰基部分具有2至6個碳原子;或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如上文定義，烷基部分具有1至4個碳原子;
R2表示甲基、乙基、甲氧基或乙氧基;
R3表示吡啶基，其未被取代或至少被一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代;或喹啉基，其未被取代或至少被一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代;
R4表示氫原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如上文定義;以及Z表示硫原子;
所說的取代基(a″)選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
上述化合物中最優(yōu)選的一組發(fā)明化合物是式(Ⅰ)和式(Ⅰa)化合物，其中R1表示氫原子;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如上文定義;具有1至6個碳原子的脂肪族?；?具有2至6個碳原子的鹵代烷酰基;烷氧基烷?；渲械耐檠趸糠志哂?至5個碳原子，烷?；糠志哂?至6個碳原子;或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如上文定義，烷基部分具有1至4個碳原子;
R2表示甲基或乙基;
R3表示吡啶基，其未被取代或至少被一個甲基取代;或喹啉基，其未被取代或至少被一個甲基取代;
R4表示氫原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如上文定義;以及Z表示硫原子。
另一組優(yōu)選的發(fā)明化合物是式(Ⅰ)和式(Ⅰa)化合物，其中R1表示氫原子或羥基保護基;
R2表示甲基;
R3表示帶有式-CYNR5R6取代基的苯基，其不帶有其它取代基或帶有至少一個選自取代基(a′)(在下文定義)的取代基，其中的Y表示氧或硫原子;以及R5和R6分別選自具有1至6個碳原子的烷基，芳基(如上文定義)和芳烷基，其中的烷基部分具有1至6個碳原子，芳基部分如上文定義，或R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-的基團，其中m和n分別選自0和整數(shù)1至5，只要(m+n)大于1，l是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基團，其中的R7表示具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的脂肪族羧酸?；蚍枷阕弭人狨；?，其中的芳基部分如上文定義;
R4表示氫原子或氨基保護基;以及Z表示硫原子;
所說的取代基(a′)選自具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基和鹵素原子。
另一組較優(yōu)選的發(fā)明化合物是式(Ⅰ)和式(Ⅰa)化合物，其中R1表示氫原子;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如上文定義;具有1至6個碳原子的脂肪族?；?具有2至6個碳原子的鹵代烷?；?烷氧基烷?；?，其中的烷氧基部分具有1至5個碳原子，烷?；糠志哂?至6個碳原子;或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如上文定義，烷基部分具有1至4個碳原子;
R2表示甲基;
R3表示帶有式-CONR5R6取代基的苯基，其不再帶有其它取代基或帶有至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基，其中的R5和R6分別選自具有1至3個碳原子的烷基，未取代的或被至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代的苯基，以及芳烷基，其中的烷基部分具有1個或2個碳原子，芳基部分是未取代的或被至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代的苯基;或者R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-的基團，其中m和n分別選自0和整數(shù)1至5，只要(m+n)大于1，l是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基團，其中的R7表示甲基，乙基，具有2至4個碳原子的脂肪族羧酸酰基或未取代的或被至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代的苯甲?；?
R4表示氫原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如上文定義;以及Z表示硫原子;
所說的取代基(a″)選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
另一組最優(yōu)選的發(fā)明化合物是式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物，其中R1表示氫原子;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如上文定義;具有1至6個碳原子的脂肪族?；?具有2至6個碳原子的鹵代烷酰基;烷氧基烷?；渲械耐檠趸糠志哂?至5個碳原子，烷酰基部分具有2至6個碳原子;或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如上文定義，烷基部分具有1至4個碳原子;
R2表示甲基;
R3表示帶有式-CONR5R6取代基的苯基，其不再帶有其他取代基或帶有至少一個選自甲基和甲氧基的取代基，其中的R5和R6分別選自具有1至3個碳原子的烷基，或者R5和R6一起形成下式基團-(CH2)4-;-(CH2)5-;
-(CH2)6-或-(CH2)2-O-(CH2)2-;
R4表示氫原子;以及Z表示硫原子。
本發(fā)明化合物必然含有幾個不對稱的碳原子，因此，能形成旋光異構(gòu)體，包括，例如，上文中如式(Ⅰa)所示的化合物。另外，根據(jù)多種取代基基團的性質(zhì)，可能含有其他的旋光和幾何異構(gòu)體。盡管所有這些異構(gòu)體在本文中是以單一結(jié)構(gòu)式表示的，但本發(fā)明中包含了所有這些異構(gòu)體以及其混合物的使用。當本發(fā)明化合物是以混合物形式得到時，它們可以通過常規(guī)的技術手段分離?；蛘?，在適當情況下，使用異構(gòu)體的混合物。但是，應該記住能夠容易地并以良好收率得到所需的1β-異構(gòu)體是本發(fā)明的一個優(yōu)點。
在下列式(Ⅰ-1)至式(Ⅰ-3)中給出了本發(fā)明化合物的具體實例，其中各種取代基基團如在相應的表1至3中所定義，即表1對應于式(Ⅰ-1)，表2對應于式(Ⅰ-2)，表3對應于式(Ⅰ-3)。在各表中，使用了下列縮寫詞Ac 乙?；鵅oz 苯甲酰基Bu 丁基iBu 異丁基tBu 叔丁基Bz 芐基Et 乙基Me 甲基Ph 苯基Pn 戊基Pr 丙基ipr 異丙基
Prn 丙?；鵓yr 吡啶基Quin 喹啉基
表1化合物 R1R2R3R41-1 tBuMe2Si- Me 2-Pyr H1-2 tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr H1-3 tBuMe2Si- Me 4-Me-2-Pyr H1-4 tBuMe2Si- Me 5-Me-2-Pyr H1-5 tBuMe2Si- Me 2-Quin H1-6 tBuMe2Si- Et 2-Pyr H1-7 tBuMe2Si- Me 3-MeO-2-Pyr H1-8 tBuMe2Si- Cl 2-Pyr H1-9 tBuMe2Si- OMe 2-Pyr H1-10 Me3Si- Me 2-Pyr H1-11 Me3Si- Me 3-Me-2-Pyr H1-12 BzO.CO- Me 2-Pyr H1-13 p-NO2BzO.CO- Me 2-Pyr H1-14 Ac Me 2-Pyr H1-15 ClCH2CO- Me 2-Pyr H1-16 BzO.CO- Me 3-Me-2-Pyr H1-17 p-NO2BzO.CO- Me 3-Me-2-Pyr H1-18 BzO.CO- Me 2-Quin H1-19 Me3Si- Et 2-Pyr H1-20 tBuMe2Si- Me 2-Pyr tBuMe2Si-1-21 tBuMe2Si- Me 2-Pyr Ac1-22 tBuMe2Si- Me 2-Pyr Boz1-23 tBuMe2Si- Me 2-Pyr Prn1-24 tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr tBuMe2Si-1-25 tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr Ac1-26 tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr Boz1-27 tBuMe2Si- Me 3-Me-2-Pyr Prn1-28 H Me 2-Pyr H
表1(續(xù))化合物 R1R2R3R41-29 H Me 3-Me-2-Pyr H1-30 H Me 4-Me-2-Pyr H1-31 H Me 5-Me-2-Pyr H1-32 H Me 2-Quin H1-33 H Et 2-Pyr H1-34 H Me 3-MeO-2-Pyr H1-35 H Cl 2-Pyr H1-36 H OMe 2-Pyr H1-37 H Me 2-Pyr tBuMe2Si-1-38 H Me 2-Pyr Ac1-39 H Me 2-Pyr Boz1-40 H Me 2-Pyr Prn1-41 H Me 3-Me-2-Pyr tBuMe2Si-1-42 H Me 3-Me-2-Pyr Ac1-43 H Me 3-Me-2-Pyr Boz1-44 H Me 3-Me-2-Pyr Prn
表2化合物 R1R3aR5R6Y Z2-1 tBuMe2Si- H Me Me O S2-2 tBuMe2Si- H Et Et O S2-3 tBuMe2Si- H Pr Pr O S2-4 tBuMe2Si- H iPr iPr O S2-5 tBuMe2Si- H Me Et O S2-6 tBuMe2Si- H iBu iBu O S2-7 tBuMe2Si- H Bu Bu O S2-8 tBuMe2Si- H Et Pr O S2-9 tBuMe2Si- H Pn Pn O S2-10 Me3Si- H Et Et O S2-11 Me3Si- H Me Me O S2-12 Me3Si- H Pr Pr O S2-13 Me3Si- H Me Et O S2-14 Me3Si- H Et Pr O S2-15 Me3Si- H iBu iBu O S2-16 tBuMe2Si- H Me Ph O S2-17 tBuMe2Si- H Et Ph O S2-18 tBuMe2Si- H Pr Ph O S2-19 tBuMe2Si- H Bu Ph O S2-20 tBuMe2Si- H Et 2-MePh O S2-21 tBuMe2Si- H Et 4-MeOPh O S2-22 tBuMe2Si- H Et 3-ClPh O S2-23 tBuMe2Si- H Bu 4-FPh O S2-24 tBuMe2Si- H Me 4-MePh O S2-25 tBuMe2Si- H Me 4-ClPh O S2-26 p-NO2BzO.CO- H Me Et O S2-27 p-NO2BzO.CO- H Et Et O S2-28 p-NO2BzO.CO- H Et Pr O S
表2(續(xù))化合物 R1R3aR5R6Y Z2-29 p-NO2BzO.CO- H Me Me O S2-30 p-NO2BzO.CO- H Pr Pr O S2-31 p-NO2BzO.CO- H Et Bu O S2-32 tBuMe2Si- H Et Bz O S2-33 tBuMe2Si- H Et 2-PhEt O S2-34 tBuMe2Si- H Me Bz O S2-35 tBuMe2Si- H Me 2-PhEt O S2-36 tBuMe2Si- H Et Bz O S2-37 tBuMe2Si- 3-Cl Et Et O S2-38 tBuMe2Si- 3-Me Et Et O S2-39 tBuMe2Si- 3-OMe Et Et O S2-40 tBuMe2Si- 6-Me Et Et O S2-41 tBuMe2Si- 6-Cl Et Et O S2-42 tBuMe2Si- 6-OMe Et Et O S2-43 tBuMe2Si- 3-Cl Me Me O S2-44 tBuMe2Si- 3-Me Me Me O S2-45 tBuMe2Si- 3-OMe Me Me O S2-46 tBuMe2Si- 6-Cl Me Me O S2-47 tBuMe2Si- 6-OMe Me Me O S2-48 tBuMe2Si- 6-Me Me Me O S2-49 tBuMe2Si- 3-Cl Me Et O S2-50 tBuMe2Si- 3-Me Me Et O S2-51 tBuMe2Si- 3-OMe Me Et O S2-52 tBuMe2Si- 3-Cl Et Pr O S2-53 tBuMe2Si- 3-Me Et Pr O S2-54 tBuMe2Si- 3-OMe Et Pr O S2-55 tBuMe2Si- 6-Me Et Et O O2-56 tBuMe2Si- H Et Et O O
表2(續(xù))化合物 R1R3aR5R6Y Z2-57 tBuMe2Si- H Me Me O O2-58 tBuMe2Si- H Pr Pr O O2-59 tBuMe2Si- 3-Me Et Et O O2-60 tBuMe2Si- H Et Et S S2-61 tBuMe2Si- H Me Me S S2-62 tBuMe2Si- H Pr Pr S S2-63 tBuMe2Si- 6-Me Et Et S S2-64 tBuMe2Si- 6-Me Pr Pr S S2-65 tBuMe2Si- 6-Me Me Me S S2-66 H H Me Me O S2-67 H H Et Et O S2-68 H H Pr Pr O S2-69 H H iPr iPr O S2-70 H H Me Et O S2-71 H H iBu iBu O S2-72 H H Bu Bu O S2-73 H H Et Pr O S2-74 H H Pn Pn O S2-75 H 3-Me Et Et O S2-76 H 6-Me Et Et O S2-77 H 3-OMe Me Me O S2-78 H 6-OMe Me Me O S2-79 H 3-Cl Et Pr O S2-80 H H Et Et O O2-81 H H Me Me O O2-82 H H Pr Pr O O2-83 H 3-Me Et Et O O2-84 H H Et Et S S
表2(續(xù))化合物 R1R3aR5R6Y Z2-85 H H Me Me S S2-86 H H Pr Pr S S2-87 H 6-Me Et Et S S2-88 H 6-Me Pr Pr S S2-89 H 6-Me Me Me S S
表3化合物 R1R3aA Y Z3-1 tBuMe2Si- H -(CH2)2- O S3-2 tBuMe2Si- H -(CH2)3- O S3-3 tBuMe2Si- H -(CH2)4- O S3-4 tBuMe2Si- H -(CH2)5- O S3-5 tBuMe2Si- H -(CH2)6- O S3-6 tBuMe2Si- H -(CH2)7- O S3-7 tBuMe2Si- H -(CH2)8- O S3-8 tBuMe2Si- H -(CH2)2O(CH2)2- O S3-9 tBuMe2Si- H -(CH2)2O(CH2)3- O S3-10 tBuMe2Si- H -(CH2)3O(CH2)3- O S3-11 tBuMe2Si- H -(CH2)4O(CH2)4- O S3-12 tBuMe2Si- H -(CH2)2S(CH2)2- O S3-13 tBuMe2Si- H -(CH2)3S(CH2)3- O S3-14 tBuMe2Si- H -(CH2)2S(CH2)3- O S3-15 tBuMe2Si- H -(CH2)3S(CH2)3- O S3-16 tBuMe2Si- H -(CH2)2NMe(CH2)2- O S3-17 tBuMe2Si- H -(CH2)2NBoz(CH2)2- O S3-18 tBuMe2Si- H -(CH2)2NAc(CH2)2- O S3-19 tBuMe2Si- H -(CH2)2NAc(CH2)3- O S3-20 tBuMe2Si- H -(CH2)2NEt(CH2)3- O S3-21 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)2O(CH2)2- O S3-22 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)2O(CH2)2- O S3-23 tBuMe2Si- 3-Cl -(CH2)2O(CH2)2- O S3-24 tBuMe2Si- 3-OEt -(CH2)2O(CH2)2- O S3-25 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)2O(CH2)2- O S3-26 tBuMe2Si- 6-OMe -(CH2)2O(CH2)2- O S3-27 tBuMe2Si- 6-Cl -(CH2)2O(CH2)2- O S3-28 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)2- O S3-29 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)2- O S
表3(續(xù))化合物 R1R3aA Y Z3-30 tBuMe2Si- 3-Cl -(CH2)2- O S3-31 tBuMe2Si- 6-OMe -(CH2)6- O S3-32 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)6- O S3-33 tBuMe2Si- 6-Cl -(CH2)6- O S3-34 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)3- O S3-35 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)3- O S3-36 tBuMe2Si- 3-Cl -(CH2)3- O S3-37 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)3- O S3-38 tBuMe2Si- 6-OMe -(CH2)3- O S3-39 tBuMe2Si- 6-Cl -(CH2)3- O S3-40 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)4- O S3-41 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)4- O S3-42 tBuMe2Si- 3-Cl -(CH2)4- O S3-43 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)4- O S3-44 tBuMe2Si- 6-OMe -(CH2)4- O S3-45 tBuMe2Si- 6-Cl -(CH2)4- O S3-46 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)5- O S3-47 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)5- O S3-48 tBuMe2Si- 3-Cl -(CH2)5- O S3-49 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)5- O S3-50 tBuMe2Si- 6-OMe -(CH2)5- O S3-51 tBuMe2Si- 6-Cl -(CH2)5- O S3-52 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)6- O S3-53 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)6- O S3-54 tBuMe2Si- 3-Cl -(CH2)6- O S3-55 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)2S(CH2)2- O S3-56 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)2S(CH2)2- O S3-57 tBuMe2Si- 3-Cl -(CH2)2S(CH2)2- O S
表3(續(xù))化合物 R1R3aA Y Z3-58 tBuMe2Si- 3-Cl -(CH2)2NAc(CH2)2- O S3-59 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)2NAc(CH2)2- O S3-60 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)2NAc(CH2)2- O S3-61 tBuMe2Si- H -(CH2)5- O O3-62 tBuMe2Si- H -(CH2)4- O O3-63 tBuMe2Si- H -(CH2)5- S S3-64 tBuMe2Si- H -(CH2)4- S S3-65 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)5- S S3-66 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)6- S S3-67 tBuMe2Si- H -(CH2)6- O O3-68 tBuMe2Si- 6-Me -(CH2)6- O O3-69 tBuMe2Si- H -(CH2)4- O S3-70 tBuMe2Si- H -(CH2)5- O S3-71 tBuMe2Si- H -(CH2)6- O S3-72 tBuMe2Si- H -(CH2)2O(CH2)2- O S3-73 tBuMe2Si- H -(CH2)2S(CH2)2- O S3-74 tBuMe2Si- H -(CH2)2NBoz(CH2)2- O S3-75 tBuMe2Si- H -(CH2)2NAc(CH2)2- O S3-76 tBuMe2Si- 3-Me -(CH2)2O(CH2)2- O S3-77 tBuMe2Si- 3-OMe -(CH2)2O(CH2)2- O S3-78 H 3-Me -(CH2)4- O S3-79 H 3-OMe -(CH2)4- O S3-80 H 3-Cl -(CH2)4- O S3-81 H 6-Me -(CH2)4- O S3-82 H 6-OMe -(CH2)4- O S3-83 H 6-Cl -(CH2)4- O S3-84 H 3-Me -(CH2)5- O S3-85 H 3-OMe -(CH2)5- O S
表3(續(xù))化合物 R1R3aA Y Z3-86 H 3-Cl -(CH2)5- O S3-87 H 6-Me -(CH2)5- O S3-88 H 6-OMe -(CH2)5- O S3-89 H 6-Cl -(CH2)5- O S3-90 H 3-Me -(CH2)2S(CH2)2- O S3-91 H 3-Me -(CH2)2NAc(CH2)2- O S3-92 H H -(CH2)5- O O3-93 H H -(CH2)4- O O3-94 H H -(CH2)5- S S3-95 H H -(CH2)4- S S3-96 H 3-Me -(CH2)5- S S3-97 H 6-Me -(CH2)6- S S3-98 H H -(CH2)6- O O3-99 H 6-Me -(CH2)6- O O
上文所列化合物中，下面的是優(yōu)選的，即化合物號為1-1，1-5，1-10，1-13，1-14，1-16，1-20，1-22，1-24，1-26，1-28，1-32，1-37，1-39，1-41，1-43，2-1，2-2，2-3，2-6，2-16，2-26，2-27，2-28，2-29，2-30，2-31，2-37，2-38，2-39，2-40，2-41，2-42，2-55，2-56，2-59，2-60，2-63，2-66，2-68，2-69，2-70，2-71，2-75，3-3，3-4，3-5，3-8，3-21，3-25，3-46，3-47，3-48，3-49，3-50，3-51，3-61，3-63，3-65，3-69，3-70，3-71，3-72，3-76，3-84，3-85，3-86，3-87，3-88，3-89，3-92，3-94和3-96，下列是較優(yōu)選的，化合物號為1-1、1-5、1-10，1-13，1-20，1-22，1-24，1-26，1-28，1-32，1-37，1-39，1-41，1-43，2-1，2-2，2-3，2-6，2-16，2-26，2-27，2-28，2-29，2-30，2-31，2-40，2-56，2-60，2-63，2-66，2-68，2-69，2-70，2-71，3-3，3-4，3-5，3-8，3-21，3-25，3-61，3-63，3-65，3-69，3-70，3-71和3-72.
本發(fā)明最優(yōu)選的具體化合物是化合物號為1-1(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;
1-5(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;
1-10(3S，4S)-3-〔(1R)-1-三甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;
1-13(3S，4S)-3-〔(1R)-1-對-硝基芐氧羰基氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;
1-28(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羥基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;
1-32(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羥基乙基〕-4-〔(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;
2-2 2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲?；交?
2-3、2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-二丙基氨基甲酰基苯基酯;
2-56、2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝丙酸2-二乙基氨基甲酰基苯基酯;
2-60、2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-〔二乙基(硫代氨基甲酰基)〕苯基酯;
2-67 2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-羥基乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲?；交?
3-3 2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-(1-吡咯烷基羰基)苯基酯;
3-4 2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-(1-哌啶基羰基)苯基酯;
3-5 2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-(1-吖庚因基羰基)苯基酯;
3-8 2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-嗎啉代羰基苯基酯。
本發(fā)明化合物可通過種種方法來制備，其一般技術在現(xiàn)有技術同類化合物的制備中是已知的，例如，它們可通過式(Ⅱ)化合物
(其中R2，R3和Z如上文定義，R8，R9和R10可相同或不同，各自表示具有1至4個碳原子的烷基或苯基)與式(Ⅲ)化合物進行反應來制備。
(其中R1和R4如上文定義，R11表示酰氧基，烷基磺?；蓟酋；榛鶃喕酋；蚍蓟鶃喕酋；?，所有這些基團將在下文更明確地定義并舉例)。
較優(yōu)選地是;式(Ⅲ)化合物具有式(Ⅲa)中所示的構(gòu)型
用來制備式(Ⅰa)的化合物。
可由R8、R9和R10表示的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。式SiR8R9R10的優(yōu)選基團的例子包括叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
可由R11表示的酰氧基是羧酸酰氧基，可以是脂肪族的或芳香族的。在脂肪族酰氧基的情況下，它們最好具有1至6個，較優(yōu)選2至4個碳原子，可以是烷酰氧基，鹵代烷酰氧基或鏈烯酰氧基，烷酰氧基是優(yōu)選的。這些基團的例子包括乙酰氧基，丙酰氧基和丁酰氧基。在芳香族酰氧基的情況下，它們是芳基羰氧基，芳基部分可以如上文中所定義并舉例。優(yōu)選的該基團是苯甲酰氧基。在烷基磺?；屯榛鶃喕酋；那闆r下，烷基部分具有1至6個，優(yōu)選1至4個碳原子，這類基團烷基部分的例子包括甲基、乙基、丙基和異丙基。在芳基磺酰基和芳基亞磺?；那闆r下，芳基部分可如上文中所定義并舉例，這類基團芳基部分的例子包括苯基和對-甲苯基。優(yōu)選的R11表示乙酰氧基，苯甲酰氧基，苯基磺?；?，苯基亞磺?；妆交鶃喕酋；蚣谆鶃喕酋；?。
在該反應中，式(Ⅱ)的甲硅烷基烯醇醚與式(Ⅲ)的氮雜環(huán)丁酮衍生物進行反應，該反應通常且最好是在有溶劑和路易斯酸的存在下發(fā)生。
可用于反應中的路易斯酸的例子包括氯化鋅，溴化鋅，碘化鋅和醚合三氟化硼，其中，我們優(yōu)先選用氯化鋅或碘化鋅。
該反應通常且最好是在有溶劑的存在下實現(xiàn)。對于所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，只要它對反應或所涉及的試劑沒有不利的影響，并且它能溶解試劑，至少達某種程度。合適的溶劑的例子包括鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，例如二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷;醚類，例如四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷;以及腈類，例如乙腈。其中，我們優(yōu)先選用二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷。
該反應可在寬范圍的溫度下發(fā)生，精確的反應溫度對本發(fā)明來說并不重要。一般，我們發(fā)現(xiàn)在-10℃至70℃，較優(yōu)選10℃至50℃的溫度下進行反應是合適的。該反應的所需時間也可有很大的變化，依賴于許多因素，主要的是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，倘若反應是在上文概述的優(yōu)選條件下進行的，通常10分至24小時的時間將足夠。
如此得到的式(Ⅰ)化合物可通過任何常規(guī)方法從反應混合物中回收。例如，一種合適的回收步驟包括加入一溶劑，例如二氯甲烷或乙酸乙酯到反應混合物中，分離并用水洗滌有機層，最后用合適的手段分離所需的化合物，例如硅膠薄層色譜法或閃蒸色譜法，或者可用結(jié)晶或重結(jié)晶的手段將其純化。
在該反應中被用作起始物的式(Ⅱ)甲硅烷基烯醇醚可通過式(Ⅳ)化合物
(其中R2，R3和Z如上文定義)與式(Ⅴ)的活性甲硅烷基化合物
(其中R8、R9和R10如上文定義，W表示離去基團，例如鹵素原子，如氯原子，或磺酰氧基，如三氟甲基磺酰氧基)在有堿的存在下進行反應來制備。
該反應通常且最好是在有溶劑的存在下進行。對所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，只要它對反應或所涉及的試劑沒有不利的影響，并且它能溶解試劑，至少達某一程度。合適的溶劑的例子包括醚類;如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃;以及烴類，尤其是脂肪烴類，如己烷或環(huán)己烷;也可以使用這些溶劑的兩種或多種的混合物。
通過向上文所列的一種或多種溶劑中加入一種或多種的下列溶劑可改善本反應的收率。這些補加的溶劑的例子包括六甲基磷酰胺(HMPA)，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基-1，2-亞丙基脲、N-甲基吡咯烷酮和N-甲基哌啶酮。
可用于該反應的堿的例子包括二異丙基胺，六甲基二硅氮烷，二環(huán)己基胺或2，2，6，6-四甲基哌啶的鋰、鈉或鉀鹽。
在某些情況下，添加一種或多種附加的堿和上文所列的堿將會改善式(Ⅱ)化合物的收率。這類堿的例子包括叔胺，如三乙胺。
該反應可在寬范圍的溫度下發(fā)生，精確的反應溫度對本發(fā)明來說并不重要。一般，我們發(fā)現(xiàn)在-90℃至20℃，較優(yōu)選-78℃至-20℃的溫度下進行反應是合適的。該反應所需的時間也可有很大的變化，依賴于許多因素，主要是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，倘若反應是在上文概述的優(yōu)選條件下進行的，通常5分鐘至4小時的時間將足夠，較優(yōu)選的是10分鐘至30分鐘。
然后，生成的式(Ⅱ)化合物可通過常規(guī)手段從反應混合物中回收。例如，通過向反應混合物中加入水，碳酸氫鈉飽和水溶液或三乙胺，并用有機溶劑萃取混合物可以良好的收率回收式(Ⅱ)化合物，然后用柱色譜法或蒸餾等手段將其純化。
當R3表示苯基，R2表示甲基，Z表示硫原子時，生成的式(Ⅳ)化合物是取代的硫代丙酸S-苯基酯，它可用作上述反應的起始化合物。它可以按照下列反應圖A和B中所示的方法制備
反應圖A
步驟B
在上述結(jié)構(gòu)式中，R3a、R5和R6如上文定義，R12表示芳基(如上文定義)，例如苯基或甲苯基，R13表示具有1至6個碳原子，優(yōu)選1至4個碳原子的低碳烷基，例如甲基或乙基。
在反應圖A中，取代的硫代丙酸S-苯基酯，即式(Ⅳa)化合物，可由式(Ⅵ)化合物制備，依次，式(Ⅵ)化合物可通過2，2′-二硫代苯甲酸衍生物與鹵化劑，如亞硫酰氯進行反應而容易地得到。
步驟A1中，一仲胺，R5R6NH，與式(Ⅵ)化合物在有有機胺，如三乙胺，或無機堿，如碳酸鈉的存在下進行反應，生成式(Ⅶ)化合物。步驟A2中，該式(Ⅶ)化合物與丙酸酐在有具有還原活性的金屬，如鋅的存在下進行反應。
另一方法，在反應圖B中，用式(Ⅷ)的硫代水楊酸衍生物作為起始物制備式(Ⅳa)化合物。
在該反應圖的步驟B1中，式(Ⅷ)化合物的硫醇基通過式(Ⅷ)化合物與芳香族酰鹵化物，如苯甲酰氯進行反應得到保護，生成被保護的式(Ⅸ)化合物。
步驟B2中，式(Ⅸ)化合物與仲胺，R5R6NH，在有脫水縮合劑，如碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓的存在下進行反應，生成式(Ⅹ)的酰胺化合物。
步驟B3中，通過用堿，如甲醇鈉處理式(Ⅹ)化合物，除去芳香族酰基保護基，得到式(Ⅺ)化合物。
步驟B4中，通過式(Ⅺ)化合物與丙酸的活性衍生物，如丙酰氯或丙酸酐，在有堿的存在下進行反應，將式(Ⅺ)化合物的硫醇基丙?；?，得到所需的式(Ⅳa)的取代的硫代丙酸S-苯基酯。
另一方法，式(Ⅺ)化合物也可以用常規(guī)手段(例如在Organic Syntheses Coll.Vol.Ⅲ，P809中描述的方法，該文獻在此引用作為參考文獻)通過步驟B5和B6，由式(Ⅻ)的鄰氨基苯甲酸衍生物制備。在步驟B5中，式(Ⅻ)化合物被重氮化，然后再與二硫代碳酸鉀S-乙基酯反應，得到式(ⅩⅢ)化合物。步驟B6中，該式(ⅩⅢ)化合物被堿，如氫氧化鉀水解，生成式(Ⅺ)化合物。
反應圖B說明了其中R3表示取代的苯基，Y表示氧原子，Z表示硫原子的式(Ⅳ)化合物，即式(Ⅳa)化合物的制備。相應的其中Y表示硫原子或Z表示氧原子的化合物可按照下列反應圖C和D中說明的方法制備。
反應圖C
〉
在上述結(jié)構(gòu)式中，R3a，R5和R6如上文定義，Hal表示鹵素原子。
在反應圖C中，式(Ⅳa)化合物2-位上形成酰胺基團的羰基通過與硫化劑，如Lawesson's試劑或五硫化磷進行反應，被轉(zhuǎn)化成硫代羰基。該反應在現(xiàn)有技術中是已知的，并且可以使用常規(guī)的、已知的溶劑、反應溫度和反應時間進行反應。
在反應圖D的步驟D1中，式(Ⅳa)化合物2-位上的羧基被鹵代，最好被氯代，使用常規(guī)的鹵化劑，如草酰氯、草酰溴、亞硫酰氯或亞硫酰溴，并使用常規(guī)的鹵化條件，得到式(ⅩⅥ)化合物。然后，該式(ⅩⅥ)化合物再與式R5R6NH的仲胺，在有有機叔胺，如三乙胺，或無機堿，如碳酸鈉的存在下進行反應，生成所需的式(ⅩⅦ)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，式(Ⅰ)的氮雜環(huán)丁酮衍生物可通過與適當?shù)氖絉14SH硫醇衍生物進行反應被轉(zhuǎn)化成相應的碳代青霉烯化合物。該反應可采用常規(guī)的手段(如日本專利申請Kokai No.Sho60-19764中所描述的方法)進行，生成式(ⅩⅧ)化合物，然后該物再通過常規(guī)手段(如日本專利公布號Sho62-54427中所描述的方法)被環(huán)化，生成式(ⅩⅨ)的碳代青霉烯衍生物，如下列反應圖E和E′所示
反應圖E
在上述結(jié)構(gòu)式中，Z、R1、R2、R3和R4如上文定義，R14表示碳代青霉烯衍生物中指定位置上通用類型的種種有機基團。如反應圖E′所示，氮雜環(huán)丁烷3-位的構(gòu)型和與R2表示的基團相連接的碳原子的構(gòu)型被保留下來，因此它提供了一種生產(chǎn)這些有價值化合物的合適的且有效的方法。
對照之下，上文提到的式(C)化合物(在4895939號和4772683號美國專利說明書中描述)對該反應是不合適的，因為它在反應圖E的第一步驟中不易與式R14SH的硫醇進行反應，因此也就不能容易地形成式(ⅩⅦ)化合物。另一方面，在由T.Shibata等描述的反應〔Tetrahedron Letters，26，4793(1985)〕和C.U.Kim等描述的反應〔Tetrahedron Letters，28，507(1987)〕以及A.Martel等描述的反應〔Can.J.Chem.，66，1537(1988)〕中，所需的2R-異構(gòu)體是以相當?shù)偷氖章噬a(chǎn)的，并且是以與大量不需要的2S-異構(gòu)體的混合物形式，因此分離是困難并昂貴的。
本發(fā)明通過下列非限制性實施例被進一步說明，這些實施例說明了本發(fā)明化合物的制備。隨后的制備例1至12，19至38和41至43說明了這些實施例中所用的起始物的制備，制備例13至18，39和40說明了使用本發(fā)明化合物制備其它的化合物，最終導致所需的碳代青霉烯化合物。
實施例1(3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮(化合物1-1)
1(a)Z(O)-2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-吡啶
在室溫下將22.5ml含1.2當量叔丁基鋰的己烷溶液加到7.5ml六甲基二硅氮烷在50ml四氫呋喃的溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘，得到1.2當量六甲基二硅氮烷鋰。然后將反應混合物冷至-78℃，并依次加入6.25ml(1.2當量)六甲基磷酰三胺，8.37ml(2當量)三乙胺和9.60g(2當量)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物，隨后加入5g 2-丙?；蜻拎?按制備例1所述加以制備)在10ml四氫呋喃中的溶液。然后將反應混合物攪拌10分鐘，隨后將其用乙酸乙酯稀釋。將有機層分離，用水洗滌兩次，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將殘余物進行分餾，得到8.4g標題化合物(產(chǎn)率88%)，沸點130℃/0.1mmHg(13.3Pa)。
1H 核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm
0.09(6H，單峰);
0.88(9H，單峰);
1.73(3H，雙重峰，J＝6.6 Hz);
5.45(1H，四重峰，J＝6.6 Hz);
6.97-7.02(1H，多重峰);
7.32(1H，雙重峰，J＝8.6 Hz);
7.51-7.57(1H，多重峰);
8.42(1H，雙重峰，J＝4 Hz).
重復該方法，只是用下面所示的添加物代替六甲基磷酰三胺。在所有情況中，六甲基二硅氮烷鋰的量是1.2當量，并分別使用2當量三乙胺和叔丁基二甲基甲硅烷氯化物。反應溫度為-78℃。當用1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮作添加物時，反應進行10分鐘，得到產(chǎn)率為88%的標題化合物。當用N，N-二甲基甲酰胺作添加物時，反應進行10分鐘，以80%的產(chǎn)率得到標題化合物。當用N，N-二甲基乙酰胺作添加物時，反應進行1小時，以46%產(chǎn)率得到標題化合物。
1(b)(3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基)-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮將163mg(2當量)無水氯化鋅(新熔融的)加到171mg Z(O)-(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮和337mg(2當量)2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)吡啶(如上面步驟(a)所述來制備)在15ml二氯甲烷的溶液中，將混合物在12℃的浴溫下攪拌15小時。完成攪拌后，將反應混合物與二氯甲烷混合，并將有機層用水洗三次。然后將其用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物在硅膠上進行閃式層析純化，用體積比為1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液，得到170mg(產(chǎn)率72%)的標題化合物，Rf值為0.2，熔點109℃。
紅外吸收光譜(KBr)，νmax cm-11757、1718、1696、1564、3181、3099。
1H核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.07(6H，單峰);
0.87(9H，單峰);
1.19(3H，雙重峰，J＝5.9 Hz);
1.35(3H，雙重峰，J＝7.2 Hz);
3.0-3.05(2H，多重峰);
3.99(1H，雙雙峰，J＝1.98 & 5.28 Hz);
4.19-4.23(1H，多重峰);
5.90(1H，單峰);
7.3-7.32(1H，多重峰);
7.60(1H，雙重峰，J＝7.9 Hz);
7.73-7.93(1H，多重峰);
8.63-(1H，雙重峰，J＝3.9 Hz)。
1(C) (3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮這里提供了制備與上面步驟(b)所制備的相同化合物的另一種方法。
將200mg(5.7mmole)Z(O)-(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-苯基亞硫酰基氮雜環(huán)丁-2-酮(按制備例3所述的相似方法制備)加到160mg(5.7mmole)2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)吡啶(如上述步驟(a)所制備)在18ml二氯甲烷的溶液中，將所得混合物在15℃攪拌4小時。攪拌完成后，將反應混合物與二氯甲烷混合，分出有機層并依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將溶液用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物通過柱層析純化，用體積比為1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到60mg(產(chǎn)率28.7%)標題化合物及其異構(gòu)體的18∶1混合物，其中在氮雜環(huán)丁酮環(huán)的4位上乙基部分中的甲基是α-構(gòu)型，而不是β-構(gòu)型。
實施例2(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮(化合物1-5)
2(a) Z(O)-2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)喹啉
在室溫下將0.9ml含1.2當量丁基鋰的己烷溶液加到0.3ml六甲基二硅氮烷在10ml無水四氫呋喃的溶液中，將所得混合物攪拌30分鐘。然后將反應混合物冷至-78℃，并依次向混合物中加入0.25ml(1.2當量)六甲基磷酰三胺，0.33ml(2當量)三乙胺和360mg(2當量)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物，隨后加入300mg2-丙酰基硫喹啉(按制備例2所述來制備)。然后將反應混合物攪拌10分鐘，隨后將其與乙酸乙酯混合，分出有機層并水洗。減壓下蒸餾除去溶劑，將所得殘余物通過閃式柱層析純化，用體積比為10∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物做洗脫液，得到320mg標題化合物(產(chǎn)率80%)，Rf值為0.8。
1H核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.10(6H，單峰);
0.89(9H，單峰);
1.73(3H，雙重峰，J＝6.9 Hz);
5.53(1H，四重峰，J＝6.9 Hz);
7.43-7.50(2H，多重峰);
7.66-7.73(1H，多重峰);
7.74(1H，雙重峰，J＝8 Hz);
7.96(1H，雙重峰，J＝8.6 Hz);
8.00(1H，雙重峰，J＝8.6 Hz).
2(b) (3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮將120mg(2當量)無水氯化鋅加到126mg·Z(O)-(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮和320mg(2當量)2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)喹啉〔按上述步驟(a)加以制備〕在15ml無水二氯甲烷的溶液中，將所得混合物在28-30℃的浴溫下攪拌3小時。攪拌完成后，將反應混合物與二氯甲烷混合。然后分出有機層，用水洗并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物通過閃式層析純化，用體積比為1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到62mg標題化合物(產(chǎn)率32%)，Rf值為0.2。
1H核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.01(6H，單峰);
0.88(9H，單峰);
1.22(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.40(3H，雙重峰，J＝7.2 Hz);
3.07-3.11(2H，多重峰);
4.04(1H，雙雙峰 J＝2 & 5.28 Hz);
4.22-4.26(1H，多重峰);
5.91(1H，單峰);
7.63-7.68(2H，多重峰);
7.7-7.8(1H，多重峰);
7.87(1H，雙重峰，J＝8.5 Hz);
8.11(1H，雙重峰，J＝8.5 Hz);
8.22(1H，雙重峰，J＝8.58 Hz).
實施例3(3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-｛(1R)-1-〔3-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮(化合物1-2)
3(a) Z(O)-2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-3-甲基吡啶
在-78℃將15.17ml(24.3mmole)1.6M的丁基鋰己烷溶液滴加到5.59ml(26.5mmole)六甲基二硅氮烷在40ml四氫呋喃和4.61ml(26.5mmole)六甲基磷酰三胺混合物的溶液中，然后向所得混合物中加6.65g(44.1mmole)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物和9.25ml(66.3mmole)三乙胺。將反應混合物進一步攪拌10分鐘，之后向反應混合物中滴加4.00g(22.1mmole)2-丙?；?3-甲基吡啶在10ml無水四氫呋喃的溶液。然后將混合物在-78℃攪拌10分鐘，并將反應混合物的溫度升至室溫。將飽和碳酸氫鈉水溶液與混合物混合，并將所得混合物萃取三次，每次用60ml戊烷。將萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物通過鋁柱層析純化，用體積比為5∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液，得到3.38g無色油狀標題化合物(產(chǎn)率52%)。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.04(6H，單峰);
0.85(9H，單峰);
1.74(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.25(3H，單峰);
5.33(3H，四重峰t，J＝7 Hz);
6.95(1H，雙雙峰 J＝7 & 5 Hz);
7.33(1H，雙雙峰 J＝7 & 1 Hz);
8.37(1H，雙雙峰 J＝5 & 1 Hz).
3(b)(3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-｛(1R)-1-〔3-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮將190mg(1.39mmole)氯化鋅加到200mg(0.70mmole)Z(O)-(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮在5ml二氯甲烷中的溶液中，然后向其中加入411mg2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-3-甲基吡啶〔按上面步驟(a)所述制備〕在2ml二氯甲烷中的溶液，同時進行冰冷卻并給予氮氣氛。然后將所得混合物在室溫下攪拌8小時，之后加入50ml二氯甲烷。將有機層用冰-水洗滌并用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物通過硅膠中壓柱層析純化，用體積比為1∶2的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液，得到246mg標題化合物的無色晶體(產(chǎn)率87%)。用于分析的樣品用異丙醚重結(jié)晶，其熔點為120-122℃。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.07(6H，單峰);
0.87(9H，單峰);
1.20(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.35(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.36(3H，單峰);
3.02-3.13(2H，多重峰);
4.00(1H，雙雙峰 J＝4 & 2 Hz);
4.20(1H，多重峰);
5.89(1H，寬單峰);
7.28(1H，雙雙峰 J＝8 & 5 Hz);
7.64(1H，雙雙峰 J＝8 & 1 Hz);
8.50(1H，雙雙峰 J＝5 & 1 Hz).
實施例4(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-｛(1R)-1-〔4-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮(化合物1-3)
4(a) Z(O)-2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-4-甲基吡啶
按照實施例3(a)所述相似的方法，用1.51g(8.33mmole)2-丙酰基硫-4-甲基吡啶，得到1.25g無色油狀標題化合物(產(chǎn)率51%)。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.09(6H，單峰);
0.89(9H，單峰);
1.74(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.30(3H，單峰);
5.43(1H，四重峰，J＝7 Hz);
6.82(1H，雙重峰，J＝5 Hz);
7.14(1H，單峰);
8.27(1H，雙重峰，J＝5 Hz).
4(b) (3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-｛(1R)-1-〔4-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮按照實施例3(b)所述相似的方法，用500mg(1.74mmole)Z(O)-(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮，1.03g(3.49mmole)2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-4-甲基吡啶〔按上面步驟(a)所述制備〕和474mg(3.48mmole)氯化鋅，得到502mg標題化合物的無色晶體(產(chǎn)率71%)。用于分析的樣品用異丙醚重結(jié)晶，其熔點為123-125℃。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.07(6H，單峰);
0.87(9H，單峰);
1.19(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.35(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.40(3H，單峰);
2.95-3.10(2H，多重峰);
3.98(1H，雙雙峰 J＝5 & 2 Hz);
4.21(1H，多重峰);
5.92(1H，寬峰1);
7.13(1H，雙雙峰 J＝5 & 1 Hz);
7.42(1H，雙重峰，J＝1 Hz);
8.48(1H，雙重峰，J＝5 Hz).
實施例5(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-｛(1R)-1-〔5-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮(化合物1-4)
5(a) Z(O)-2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-5-甲基吡啶
按照實施例3(a)所述相似的方法，用1.80g(9.93mmole)2-丙酰基硫-5-甲基吡啶，得到1.50g無色油狀標題化合物(產(chǎn)率51%)。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.09(6H，單峰);
0.88(9H，單峰);
1.72(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.27(3H，單峰);
5.42(1H，四重峰，J＝7 Hz);
7.22(1H，雙重峰，J＝8 Hz);
7.36(1H，雙雙峰 J＝8 & 2 Hz);
8.26(1H，雙重峰，J＝2 Hz).
5(b) (3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-｛(1R)-1-〔5-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮按照實施例3(b)所述相似的方法，用500mg(1.74mmole)Z(O)-(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮，1.03g(3.49mmole)2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-5-甲基吡啶〔按上面步驟(a)所述制備〕和474mg(3.48mmole)氯化鋅，得到583mg標題化合物的無色晶體(產(chǎn)率82%)。用于分析的樣品用異丙醚重結(jié)晶，其熔點為86-88℃。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.07(6H，單峰);
0.87(9H，單峰);
1.19(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.34(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.37(3H，單峰);
2.95-3.08(2H，多重峰);
3.98(1H，雙雙峰 J＝5 & 2 Hz);
4.21(1H，多重峰);
5.90(1H，寬單峰);
7.46(1H，雙重峰，J＝8 Hz);
7.56(1H，雙雙峰，J＝8 & 2 Hz);
8.47(1H，雙重峰，J＝2 Hz).
實施例62(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝-硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲?；交ゼ捌?(S)-異構(gòu)體(化合物2-2)
將330mg(2.42mmole)無水氯化鋅加到911mg(2.40mmole)1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二乙基氨基甲?；?苯基硫代-1-丙烯(按制備例19所述制備)和347mg(1.21mmole)(3R，4R)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-乙酸基-2-氮雜環(huán)丁酮在12ml二氯甲烷的溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌2小時。攪拌完成后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并將混合物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物通過Lobar柱層析純化，用體積比為1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液，得到61mg標題化合物的2S-異構(gòu)體(產(chǎn)率10%)，熔點125-126.5℃(用己烷和乙酸乙酯重結(jié)晶后)，以及487mg標題化合物的2R-異構(gòu)體(產(chǎn)率82%)，熔點130.5-132℃(用異丙醚重結(jié)晶后)。
紅外吸收光譜(KBr)，νmax cm-1(2S-異構(gòu)體)3182、1765、1711、1629、953、774;
(2R-異構(gòu)體)3086、1762、1700、1637、965、829。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm(2S-異構(gòu)體)0.06(3H，單峰);
0.07(3H，單峰);
0.87(9H，單峰);
1.05(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.26(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.26(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.28(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.71-2.83(2H，多重峰);
3.00-3.21(2H，九重樣峰，J＝7 Hz);
3.35-3.80(2H，寬峰1);
3.63(1H，雙重峰，J＝9 Hz);
4.14(1H，五重峰，J＝6 Hz);
7.00-7.30(1H，寬單峰);
7.30-7.35(1H，多重峰);
7.42-7.53(3H，多重峰);
(2R-異構(gòu)體)0.08(6H，單峰);
0.87(9H，單峰);
1.03(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.21(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.25(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.29(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.96-3.15(4H，多重峰);
3.20-3.85(2H，寬峰);
3.96(1H，雙雙峰 J＝2 & 4 Hz);
4.19(1H，五重峰，J＝6 Hz);
5.90-6.10(1H，寬單峰);
7.30-7.35(1H，多重峰);
7.41-7.51(3H，多重峰).
質(zhì)譜(m/z)(2R-和2S-異構(gòu)體)492(M+，C25H40N2O4SSi)。
元素分析C25H40N2O4SSi計算值C，60.94%;H，8.18%;
N，5.69%;S，6.51%。
實測值，2S-異構(gòu)體C，60.72%;H，8.01%;
N，5.70%;S，6.57%。
實測值，2R-異構(gòu)體C，60.85%;H，8.10%;
N，5.62%;S，6.50%。
實施例7到17按照實施例6所述相似的方法，也可以合成下列化合物。
實施例72(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-二甲基氨基甲?；交?化合物2-1)
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率為79%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體產(chǎn)量的比率為4.9∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.08(6H，單峰);
0.88(9H，單峰);
1.21(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.29(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.79(3H，單峰);
2.96-3.08(2H，多重峰);
3.10(3H，單峰);
3.94(1H，雙雙峰 J＝2 & 5 Hz);
4.19(1H，雙雙峰 J＝5 & 6 Hz);
6.10-6.20(1H，寬單峰);
7.31-7.36(1H，多重峰);
7.40-7.70(3H，多重峰).
2R-異構(gòu)體為針狀晶體，熔點99-101℃(經(jīng)乙酸乙酯和己烷混合物重結(jié)晶后)。
實施例82(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-二丙基氨基甲?；交?
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率為74%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為3.5∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.08(6H，單峰);
0.72(3H，三重峰，J＝7 Hz);
0.88(9H，單峰);
1.00(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.22(3H，雙峰，J＝6 Hz);
1.20-1.40(3H，寬峰);
1.46(2H，六重峰，J＝7 Hz);
1.70(2H，六重峰，J＝7 Hz);
2.91-3.06(2H，多重峰);
3.10-3.80(2H，寬峰);
3.96(2H，雙雙峰 J＝2 & 4 Hz);
4.19(1H，雙四重峰J＝5 & 6 Hz);
5.90-6.20(1H，寬單峰);
7.92-7.35(1H，多重峰);
7.40-7.52(3H，多重峰).
2R-異構(gòu)體為針狀晶體，熔點112-113℃(經(jīng)乙酸乙酯和己烷混合物重結(jié)晶后)。
實施例92(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-二異丁基氨基甲酰基苯基酯(化合物2-6)
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率為70%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為4。6∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.08(6H，單峰);
0.74(6H，雙重峰，J＝7 Hz);
0.87(9H，單峰);
1.02(6H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.21(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.20-1.40(3H，寬峰);
1.81(1H，七重峰，J＝7 Hz);
2.12(1H，七重峰，J＝7 Hz);
2.80-3.06(4H，多重峰);
3.20-3.57(2H，寬峰);
3.92-4.05(1H，寬單峰);
4.13-4.28(1H，寬峰);
5.95-6.15(1H，寬峰);
7.29-7.35(1H，多重峰);
7.42-7.50(3H，多重峰).
2R-異構(gòu)體是針狀晶體，熔點144-146℃(用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶后)。
實施例102R-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-(N-甲基-N-苯基氨基甲?；?苯基酯(化合物2-16)
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率為64%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體的產(chǎn)量比是2.6∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.08 & 0.09(共 6H，各為單峰0.88(9H，單峰);
1.23(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.34(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
3.01-3.12(2H，多重峰);
3.49(3H，單峰);
4.00-4.08(1H，寬單峰4.20(1H，雙四重峰J＝6 & 6 Hz);
6.05-6.20(1H，寬單峰6.95-7.63(9H，多重峰
2R-異構(gòu)體是針狀晶體，熔點158-159.5℃(經(jīng)乙酸乙酯和己烷混合物重結(jié)晶后)。
實施例112(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-(1-吡咯烷基羰基)苯基酯(化合物3-3)
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率為85%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為7.1∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.08(6H，單峰);
0.88(9H，單峰);
1.21(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.29(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.75-2.00(4H，多重峰);
2.95-3.06(2H，多重峰);
3.18(2H，三重峰，J＝7 Hz);
3.60(2H，三重峰，J＝7 Hz);
3.96(1H，雙雙峰 J＝2 & 4 Hz);
4.20(1H，雙四重峰J＝5 & 6 Hz);
6.10-6.25(1H，寬單峰7.37-7.53(4H，多重峰2R-異構(gòu)體是泡沫狀物質(zhì)。
實施例122(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-(1-哌啶基羰基)苯基酯(化合物3-4)
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率為75%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為4.8∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.07 & 0.08(共 6H，兩個單峰);
0.87 & 0.88(共 9H，兩個單峰);
1.16-1.25(3H，多重峰);
1.28 & 1.33(共 3H，兩個雙重峰，J＝7 & 7 Hz);
1.37-1.52(2H，寬峰1.54-1.77(4H，寬峰2.95-3.26(4H，多重峰3.47-3.60(1H，寬峰3.80-3.95(1H，寬峰3.97(1H，雙雙峰 J＝2 & 4 Hz);
4.12-4.26(1H，寬峰6.00-6.16(1H，寬峰7.26-7.52(4H，多重峰2R-異構(gòu)體是玻璃狀物質(zhì)。
實施例132(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-嗎啉代羰基苯基酯(化合物3-8)
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率為83%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為7.9∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm
0.08(6H，單峰);
0.88(9H，單峰);
1.21(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.22-1.38(3H，多重峰);
2.97-3.08(2H，多重峰);
3.12-3.32(2H，多重峰);
3.50-3.60(2H，多重峰);
3.70-3.84(4H，寬峰);
3.93-4.01(1H，寬單峰)4.19(1H，雙四重峰J＝5 & 5 Hz);
5.90-6.10(1H，寬峰);
7.20-7.38(1H，多重峰);
7.42-7.55(3H，多重峰).
2R-異構(gòu)體是玻璃狀物質(zhì)。
實施例142(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-(1-吖庚因基羰基)苯基酯(化合物3-5)
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率為87%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為9.5∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.08(6H，單峰);
0.88(9H，單峰);
1.22(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.20-1.40(3H，寬峰);
1.50-1.96(8H，寬峰);
2.97-3.10(2H，多重峰);
3.06-3.32(2H，寬峰);
3.40-3.90(2H，寬峰);
3.96(1H，雙雙峰 J＝2 & 4 Hz);
4.20(1H，雙四重峰 J＝6 & 6 Hz);
6.05-6.25(1H，寬峰);
7.30-7.37(1H，多重峰);
7.42-7.52(3H，多重峰).
2R-異構(gòu)體是玻璃狀物質(zhì)。
實施例152(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲?；?6-甲基苯基酯(化合物2-40)
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率為88%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為12.3∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.06(3H，單峰);
0.86(9/2H，單峰);
0.89(9/2H，單峰);
1.02(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.19-1.29(7.5H，多重峰);
1.35(1.5H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.35(3H，單峰);
2.92-3.16(4H，多重峰);
3.28-3.41(1H，多重峰);
3.74(1H，雙四重峰 J＝14 & 7 Hz);
3.95-4.00(1H，多重峰);
4.17(1H，五重峰，J＝6 Hz);
6.00-6.30(1H，寬單峰);
7.14(1H，雙雙峰 J＝3 & 6 Hz);
7.34-7.41(2H，多重峰).
2R-異構(gòu)體是針狀晶體，熔點150-150.5℃(經(jīng)異丙醚重結(jié)晶后)。
實施例162(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-〔二乙基(硫代氨基甲酰基)〕-6-甲基苯基酯(化合物2-63)
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率為81%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為4.8∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.09(6H，單峰);
0.89(9H，單峰);
1.09(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.22(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.26(3H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.38(3H，三重峰，J＝7 Hz);
2.96-3.06(2H，多重峰);
3.20(1H，雙四重峰 J＝14 & 7 Hz);
3.36(1H，雙四重峰 J＝14 & 7 Hz);
3.76(1H，雙四重峰 J＝14 & 7 Hz);
3.97(1H，雙雙峰 J＝2 & 5 Hz);
4.20(1H，雙四重峰 J＝5 & 6 Hz);
4.46(1H，雙四重峰 J＝14 & 7 Hz);
7.22-7.26(1H，多重峰);
7.33-7.46(3H，多重峰).
2R-異構(gòu)體是針狀晶體，熔點163-165℃(經(jīng)乙酸乙酯和己烷混合物重結(jié)晶后)。
實施例172(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝丙酸S-2-二乙基氨基甲?；交?化合物2-56)
2R-異構(gòu)體的產(chǎn)率是61%，2R-異構(gòu)體與2S-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為6.8∶1。
核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm0.09(6H，單峰);
0.88(9H，單峰);
1.10(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.22(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.25(3H，雙重峰，J＝6 Hz);
1.32(3Hz，雙重峰，J＝7 Hz);
2.95(1H，雙四重峰 J＝4 & 7 Hz);
3.00(1H，雙重峰，J＝6 Hz);
3.22(2H，四重峰，J＝7 Hz);
3.42-3.63(1H，多重峰);
4.08-4.16(1H，多重峰);
4.18(1H，五重峰，J＝6 Hz);
6.45(1H，寬單峰);
7.17(1H，雙重峰，J＝8 Hz);
7.26-7.28(2H，多重峰);
7.38-7.43(1H，多重峰).
2R-異構(gòu)體是玻璃狀物質(zhì)。
制備例12-丙?；虼拎ぴ谑覝叵聦?5.6ml(1.2當量)丙酰氯緩慢地加到20g2-吡啶硫醇和25.1ml(1.2當量)三乙胺在200ml無水二氯甲烷的溶液中，并將所得混合物攪拌1小時。攪拌完成后，減壓蒸餾除去溶劑，并將所得殘余物用乙酸乙酯混合。將這樣得到的有機溶液依次用稀碳酸氫鈉水溶液和水洗滌兩次。分出有機層并用無水硫酸鎂干燥，之后減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物進行真空分餾，得到27g標題化合物(產(chǎn)率90%)，沸點93℃/0.05mmHg(6.7Pa)。
1H核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm1.24(3H，雙重峰，J＝7.5 Hz);
2.74(2H，四重峰，J＝7.5 Hz);
7.30-7.63(1H，多重峰);
7.62(1H，雙重峰，J＝7.9 Hz);
7.70-7.76(1H，多重峰);
8.61-8.63(1H，多重峰).
制備例22-丙?；虼诒鋮s下，將480mg(1.2當量)丙酰氯加到1g2-喹啉硫醇和0.83ml(1.2當量)三乙胺在20ml無水二氯甲烷的溶液中，并將所得混合物攪拌30分鐘。攪拌完成后，減壓蒸餾除去溶劑，并將所得殘余物與乙酰乙酯混合。將該混合物用稀碳酸氫鈉水溶液洗二次，然后用水洗滌。分出有機層并用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物通過硅膠閃式層析純化，用體積比為1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液，得到600mg標題化合物，Rf值為0.4。
1H核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm1.27(3H，三重峰，J＝7.2 Hz);
2.79(2H，四重峰，J＝7.2 Hz);
7.53-7.61(1H，多重峰);
7.67-7.76(2H，多重峰);
7.49(1H，雙重峰，J＝7.9 Hz);
8.09(1H，雙重峰，J＝8.5 Hz);
8.19(1H，雙重峰，J＝8.5 Hz).
制備例3(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-苯基亞硫?；s環(huán)丁-2-酮
3(ⅰ)(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-苯基硫-2-氮雜環(huán)丁酮在冰冷卻下，將0.7g苯硫酚鈉加到2g(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮在20ml乙醇的溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌3小時。攪拌完成后，將反應混合物與50ml乙酸乙酯混合，分出有機層并依次用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。然后將其用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到2g標題化合物的無色晶體，熔點110-112.5℃。
Rf＝0.5(通過硅膠薄層層析;展開溶劑體積比為3∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物)。
1H核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.06(6H，單峰);
0.87(9H，單峰);
1.20(3H，雙重峰，J＝6.6 Hz);
3.02-3.04(1H，多重峰);
4.18-4.26(1H，多重峰);
5.07(1H，雙重峰，J＝2.6 Hz);
6.05(1H，單重峰);
7.33-7.48(5H，多重峰).
3(ⅱ)(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-苯基亞硫酰基氮雜環(huán)丁-2-酮在冰冷卻下，將1.5g3-氯過氧苯甲酸加到2g(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-苯基硫-2-氮雜環(huán)丁酮〔按上面步驟(ⅰ)所述制備〕在30ml二氯甲烷的溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌6小時。攪拌完成后，將反應混合物與30ml二氯甲烷混合，分出有機層并依順序用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。然后將其用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物通過閃式層析純化，用體積比為1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液，得到1.9克含兩個非對映異構(gòu)體(其不同點在于亞砜基的構(gòu)型)的標題化合物的無色晶體，熔點65-70℃)。
Rf＝0.4(展開溶劑體積比為1∶1的環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物)。
1H核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.02-0.04(6H，多重峰);
0.82-0.84(9H，多重峰);
1.43(3H，單峰);
3.35-3.36(0.4H，多重峰);
3.51(0.6H，單峰);
4.16-4.25(1H，多重峰);
4.53(1H，單峰);
6.57(0.4H，單峰);
6.69(0.6H，單峰);
7.51-7.72(5H，多重峰).
制備例42-羥基-3-甲基吡啶在室溫下將2.30g(33.3mmole)硝酸鈉在5ml水中的溶液滴加到3.60(33.3mmole)2-氨基-3-甲基吡啶在65ml水和4ml濃硫酸混合物的溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌2小時。攪拌完成后，向反應混合物中加入碳酸鈉使其pH值調(diào)至7，并減壓蒸餾除去水。然后將混合物萃取3次，每次用80ml溫乙醇。然后通過減壓蒸餾使萃取液脫去乙醇，并將所得殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到3.38g標題化合物的無色晶體(產(chǎn)率93%)，熔點137-139℃。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm2.18(3H，單峰);
6.22(1H，雙雙峰，J＝7 & 7Hz);
7.3-7.4(2H，多重峰);
13.14(1H，單峰)。
制備例52-羥基-4-甲基吡啶按照制備例4所述相似的方法，用3.60g(33.3mmole)2-氨基-4-甲基吡啶，得到2.32g標題化合物的無色晶體(產(chǎn)率64%)，熔點121-123℃。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm2.28(3H，單峰);
6.14(1H，雙重峰，J＝6Hz);
6.39(1H，單峰);
7.27(1H，雙重峰，J＝6Hz);
13.24(1H，單峰)。
制備例62-羥基-5-甲基吡啶按照制備例4所述相似方法，用3.60g(33.3mmole)2-氨基-5-甲基吡啶，得到2.56g標題化合物的無色晶體(產(chǎn)率71%)，熔點175-177℃。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm2.10(3H，單峰);
6.53(1H，雙重峰，J＝9Hz);
7.16(1H，寬單峰);
7.33(1H，雙雙峰，J＝9 & 3Hz);
13.35(1H，單峰)。
制備例72-巰基-3-甲基吡啶將2.00g(18.3mmole)2-羥基-3-甲基吡啶(按制備例4所述制備)和2.17g(9.76mmole)五硫化磷的混合物在160℃加熱4小時。加熱完成后，將反應混合物用200ml水稀釋，并通過加入硫酸鉀將混合物的pH調(diào)至6。將混合物萃取2次，每次用100ml氯仿。將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物用苯重結(jié)晶得到2.15g標題化合物的黃色晶體(產(chǎn)率94%)，熔點163-165℃。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm2.44(3H，單峰);
6.74(1H，雙雙峰，J＝7 & 7Hz);
7.45(1H，寬雙峰，J＝7Hz);
7.53(1H，寬雙峰，J＝7Hz);
13.82(1H，單峰)。
質(zhì)譜 m/e125(M+)。
制備例82-巰基-4-甲基吡啶按照與制備例7所述相似的方法，用2.26g(20.7mmole)2-羥基-4-甲基吡啶(按制備例5所述制備)，得到2.01g標題化合物的黃色晶體(產(chǎn)率78%)，熔點174-176℃。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm2.27(3H，單峰);
6.63(1H，雙重峰，J＝6Hz);
7.42(1H，單峰);
7.51(1H，雙重峰，J＝6Hz);
13.69(1H，單峰)。
制備例92-巰基-5-甲基吡啶按照與制備例7所述相似的方法，用2.48g(22.7mmole)2-羥基-5-甲基吡啶(按制備例6所述制備)，得到2.43g標題化合物的黃色晶體(產(chǎn)率86%)，熔點178-181℃。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm2.20(3H，單峰);
7.26(1H，雙雙峰，J＝9 & 2Hz);
7.43(1H，寬單峰);
7.49(1H，雙重峰，J＝9Hz);
13.89(1H，單峰)。
制備例102-丙酰基硫-3-甲基吡啶在冰冷卻及氮氣氛下，將1.21ml(13.9mmole)丙酰氯滴加到1.46g(11.7mmole)2-巰基-3-甲基吡啶(按制備例7所述制備)和1.94ml(13.9mmole)三乙胺在15ml二氯甲烷的溶液中，將所得混合物攪拌1小時。攪拌完成后，將反應混合物與50ml二氯甲烷混合并將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。然后將其用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物通過硅膠中壓柱層析純化，用體積比為5∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到1.89g標題化合物的淺黃色油(產(chǎn)率89%)。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm1.24(3H，三重峰，J＝7Hz);
2.37(3H，單峰);
2.73(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.25(1H，雙雙峰，J＝8 & 5Hz);
7.61(1H，雙重峰，J＝8Hz);
8.48(1H，雙重峰，J＝5Hz)。
質(zhì)譜 m/e182(M++H)。
制備例112-丙?；?4-甲基吡啶按照與制備例10所述相似的方法，用1.20g(9.59mmole)2-巰基-4-甲基吡啶(按制備例8所述制備)，得到1.62g標題化合物的淺黃色油(產(chǎn)率93%)。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm1.24(3H，三重峰，J＝7Hz);
2.38(3H，單峰);
2.72(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.10(1H，雙重峰，J＝5Hz);
7.44(1H，單峰);
8.47(1H，雙重峰，J＝5Hz)。
制備例122-丙?；?5-甲基吡啶按照與制備例10所述相似的方法，用1.40g(11.2mmole)2-巰基-5-甲基吡啶(按制備例9所述制備)，得到1.97g標題化合物的淺黃色油(產(chǎn)率97%)。
1H核磁共振譜(CDCl3)，δ ppm1.23(3H，三重峰，J＝7Hz);
2.35(3H，單峰);
2.71(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.47(1H，雙重峰，J＝8Hz);
7.54(1H，雙雙峰，J＝8 & 2Hz);
8.45(1H，雙重峰，J＝2Hz)。
質(zhì)譜 m/e181(M+)。
制備例13(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基氧乙基〕-4-｛2(S)-4〔2-對硝基芐氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕硫代羰乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮
在冰冷卻及氮氣氛下，將0.75ml(5.38mmole)三乙胺加到1.76g(4.47mmole)(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔1(R)-2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮(按實施例1所述制備)和2.79g(4.52mmole)(2S，4S)-2-｛4-〔2-(對硝基芐氧羰氧基)乙基-1-哌嗪基羰基｝-4-巰基-1-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷在40ml二氯甲烷的溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌7小時。攪拌完成時，將反應混合物與100ml二氯甲烷混合，并將有機混合物洗滌兩次，每次用50ml冷的1N氫氧化鈉水溶液，之后將其用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將其用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物用40ml乙酸乙酯重結(jié)晶，得到3.03g標題化合物的無色晶體(產(chǎn)率75%)，熔點141-143℃。
制備例14(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-｛2(S)-〔4-(2-對硝基芐氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(對-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕-硫代羰乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮
在冰冷卻下將24ml 3N鹽酸水溶液滴加到8.1g(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基氧乙基〕-4-｛2(S)-〔4-(2-對硝基芐氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基-1-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕硫代羰乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮(按制備例13所述制備)在80ml甲醇的溶液中，加完后將所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘然后將其在冰箱中放置過夜。放置完成后，在冰冷卻下加入碳酸氫鈉將反應混合物的pH值調(diào)至5到6。然后將混合物減壓蒸發(fā)濃縮，并將濃縮物與小量水混合并用乙酸乙酯萃取。分出水溶液層，用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液并在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物通過150g硅膠閃式層析(Merck Art No.9385)純化，用體積比從20∶1到10∶1的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脫液進行梯度洗脫，得到5.9g標題化合物的無色泡沫。
紅外吸收光譜(CDCl3)，νmax cm-1
1752、1710、1650、1607、1522、1443、1405、1347、1263。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm1.27(3H，雙重峰，J＝6.83Hz);
1.28(3H，雙重峰，J＝6.35Hz);
1.82-1.99(1H，多重峰);
2.10-2.18(1H，多重峰);
2.40-2.95(7H，多重峰);
3.03(1H，雙雙峰，J＝1.95和6.35Hz);
3.37-3.80(5H，多重峰);
3.78(1H，雙雙峰，J＝1.95和6.84Hz);
3.95-4.48(6H，多重峰);
4.68和4.73(共1H，兩個三重峰，J＝8.06和7.33Hz);
5.06和5.32(共1H，兩個雙重峰，J＝13.43和13.43Hz);
5.21(1H，單峰);
5.26(2H，單峰);
5.99(1H，寬的單峰);
7.45和7.50(共2H，兩個雙重峰，J＝8.30和8.79Hz);
7.56(2H，雙重峰，J＝8.79Hz);
8.18-8.26(4H，多重峰)。
制備例15(3S，4S)-3-〔(1R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-｛2(S)-〔4-(2-對硝基芐氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-對硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕硫代羰乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮
在冰冷卻及氮氣流下先后將3.6g三乙胺和2.76g氯三甲基硅烷滴加到4.0g(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-｛2(S)-〔4-(2-對硝基芐氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕-硫代羰乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮(按制備例14所述制備)在40ml二氯甲烷的溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后將反應混合物冷卻，并向其中加入25ml甲醇和3.3g硅膠(Merck Art No.7734)，之后將其在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下蒸發(fā)濃縮，將濃縮物與水混合并用乙酸乙酯萃取。然后將萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥，之后減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物通過40g硅膠閃式層析(Merck Art No.9385)純化，用體積比從40∶1到20∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脫液進行梯度洗脫，得到3.63g標題化合物的無色泡沫。
紅外吸收光譜(KBr)，νmax cm-11756、1713、1656、1529、1443、1405、1347、1251。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.11(9H，單峰);
1.18(3H，雙重峰，J＝6.34Hz);
1.23(3H，雙重峰，J＝6.84Hz);
1.84-1.92(1H，多重峰);
2.30-2.80(8H，多重峰);
2.82-2.92(1H，多重峰);
3.01和3.03(共1H，兩個雙重峰，J＝1.71和5.13Hz);
3.35-3.65(4H，多重峰);
3.77和3.79(共1H，兩個雙重峰，J＝1.71和5.86Hz);
3.93-4.03(1H，多重峰);
4.09-4.17(2H，多重峰);
4.22-4.37(2H，多重峰);
4.64-4.77(1H，多重峰);
5.06和5.32(共1H，兩個雙重峰，J＝13.67和13.67Hz);
5.22(1H，雙重峰 J＝1.95Hz);
5.26(2H，單峰);
5.86(1H，寬的單峰);
7.44和7.50(共2H，兩個雙重峰，J＝8.79和8.79Hz);
7.55(2H，雙重峰，J＝8.79Hz);
8.15-8.27(4H，多重峰)。
制備例16(3S，4S)-3-〔(1R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-｛2(S)-〔4-(2-對硝基芐氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕硫代羰乙基｝-1-(4-硝基芐氧草酰基)氮雜環(huán)丁-2-酮
在冰冷卻及氮氣流下，將1.39g三乙胺滴加到3.94g(3S，4S)-3-〔(1R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-｛2(S)-〔4-(2-對硝基芐氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕硫代羰乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮(按制備例15所述制備)在30ml二氯甲烷的溶液中。然后在低于5℃的溫度下在15分鐘內(nèi)向混合物中加入3.35g對硝基芐氧草酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液，并將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。之后，滴加1.04ml異丙醇，將混合物繼續(xù)攪拌10分鐘。攪拌完成后，減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘余物用50ml乙酸乙酯稀釋。將混合物依次用冷水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機層并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到6.89g油狀標題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmax cm-11809、1754、1708、1524、1348、1253。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.03(9H，單峰);
1.20(3H，雙重峰，J＝6.35Hz);
1.28(3H，雙重峰，J＝6.83Hz);
1.81-1.92(1H，多重峰);
2.25-2.39(1H，多重峰);
2.40-2.75(6H，多重峰);
3.35-3.60(6H，多重峰);
3.63-3.75(1H，多重峰);
3.85-4.02(1H，多重峰);
4.05-4.18(1H，多重峰);
4.20-4.40(4H，多重峰);
4.63和4.71(共1H，兩個三重峰，J＝7.81和7.81Hz);
5.05和5.31(共1H，兩個雙重峰，J＝13.18和13.18Hz);
5.22(1H，雙重峰，J＝2.44Hz);
5.25(2H，單峰);
5.35和5.43(共2H，兩個雙重峰，J＝12.90和12.90Hz);
7.44和7.50(共2H，兩個雙重峰，J＝8.79和8.79Hz);
7.54(2H，雙重峰，J＝8.06Hz);
7.57(2H，雙重峰，J＝8.06Hz);
8.15-8.28(6H，多重峰)。
制備例17(1R，5S，6S)-2-｛2(S)-〔4-(2-4′-硝基芐氧羰基氧乙基)-1-哌嗪羰基〕-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基硫｝-6〔(R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
在攪拌及氮氣氛下將6.89g(3S，4S)-3-〔(1R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-｛2(S)-〔4-(2-對硝基芐氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕-硫代羰乙基｝-1-(4-硝基芐氧草?；?氮雜環(huán)丁-2-酮(按制備例16所述制備)和11.2ml新蒸亞磷酸三乙基酯的均勻混合物在60℃加熱4小時。加熱完成后，在低于30℃的溫度及減壓下蒸餾除去過量的亞磷酸三乙酯。將殘余物洗滌三次，每次用50ml己烷，然后再洗三次，每次用50ml二異丙醚。最后潷析除去溶劑，并將混合物減壓蒸發(fā)干燥，得到6.68g褐色油狀內(nèi)鎓鹽。
將5.18g內(nèi)鎓鹽溶解在350ml新蒸1，3，5-三甲基苯中，將溶液在攪拌及氮氣氛下在保持在170-175℃的油浴上加熱7小時。加熱完成后，將反應混合物冷至室溫并依次用冰水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將所得混合物用無水硫酸鎂干燥并用活性碳處理;在低于45℃的溫度及減壓下蒸餾除去溶劑。將殘余物用二異丙醚洗滌并通過減壓蒸發(fā)干燥，得到4.18g褐色泡沫狀標題化合物。
紅外吸收光譜(KB r)，νmax cm-11771、1751、1712、1657、1607、1522、1442、1404、1377、1347、1321。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.12(9H，單峰);
1.26(3H，雙重峰，J＝6.35Hz);
1.27(3H，雙重峰，J＝6.35Hz);
1.81-2.00(1H，多重峰);
2.32-2.78(6H，多重峰);
3.20-3.27(1H，多重峰);
3.27-3.75(8H，多重峰);
4.00-4.37(5H，多重峰);
4.63-4.78(1H，多重峰);
5.07和5.30(共1H，兩個雙重峰，J＝13.67和13.67Hz);
5.22(1H，單峰);
5.26(2H，單峰);
5.25和5.47(共2H，兩個雙重峰，J＝14.15和14.15Hz);
7.44和7.51(共2H，兩個雙重峰，J＝8.79和8.79Hz);
7.55(2H，雙重峰，J＝8.79Hz);
7.65(2H，雙重峰，J＝8.79Hz);
8.18-8.25(6H，多重峰)。
制備例18(1R，5S，6S)-2-｛2(S)-〔4-(2-4′-硝基芐氧羰基氧乙基)-1-哌嗪羰基〕-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基-硫｝-6-〔(R)-1-羥乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯在冰冷卻下依次將0.704g氟化鉀在11.6ml水中的溶液和1.61ml乙酸加到4.18g(1R，5S，6S)-2-｛2(S)-〔4-(2-4′-硝基芐氧羰基氧乙基)-1-哌嗪羰基〕-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基硫｝-6-〔(R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按制備例17所述制備)在39ml丙酮的溶液中，將所得混合物攪拌45分鐘。攪拌完成后，減壓蒸餾將溶劑從反應混合物中除去。將所得殘余物與乙酸乙酯混合，并將混合物依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將混合物干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用乙醚洗滌三次，得到2.87g粉末狀標題化合物。
紅外吸收光譜(KB r)，νmax cm-11769、1751、1710、1653、1607、1521、1443、1347。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm1.27和1.28(共3H，兩個雙重峰，J＝7.33和7.33Hz);
1.37(3H，雙重峰，J＝6.35Hz);
1.78-1.98(1H，多重峰);
2.31-2.80(7H，多重峰);
3.27(1H，雙雙峰，J＝6.83和2.44Hz);
3.31-3.76(8H，多重峰);
4.01-4.33(5H，多重峰);
4.68和4.74(共1H，兩個三重峰，J＝7.81和7.81Hz);
5.04-5.52(6H，多重峰);
7.44和7.51(共2H，兩個雙重峰，J＝8.79和8.79Hz);
7.55和7.65(共4H，兩個雙重峰，J＝8.79和8.79Hz);
8.17-8.25(6H，多重峰)。
通過用常規(guī)方法將羥基和羧基保護基脫保護可以將所得化合物轉(zhuǎn)化為具有優(yōu)異抗菌活性的已知碳代青霉素衍生物。
制備例19Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二乙基氨基甲?；交?-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體將729mg(2.75mmole)S-2-二乙基氨基甲酰基苯基硫代丙酸酯(按制備例30所述制備)，832mg(5.52mmole)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物和621mg(3.47mmole)六甲基磷酰三胺在6ml四氫呋喃中的溶液冷至-78℃，在7分鐘內(nèi)將3.0ml(3.0mmole)雙(三甲基甲硅烷)氨化鋰在四氫呋喃中的1.0M溶液滴加到混合物中。將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，之后通過加入2ml飽和碳酸氫鈉水溶液中止該反應。然后將反應混合物與己烷混合并用水洗滌以除去四氫呋喃和六甲基磷酰三胺。然后減壓蒸餾除去溶劑，并將所得殘余物通過20g鋁柱層析純化，用體積比為1∶1的二氯甲烷和己烷混合物作洗脫液，得到922mg無色油狀標題化合物(產(chǎn)率88%)。通過核磁共振譜(270MHz)分析，產(chǎn)品為Z(O)-和E(O)-異構(gòu)體的4∶1混合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm
0.10(1.2H，單峰);
0.11(4.8H，單峰);
0.80(7.2H，單峰);
0.89(1.8H，單峰);
1.07(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.27(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.70(0.8H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.78(0.2H，雙重峰，J＝7 Hz);
3.16(1.6H，四重峰，J＝7 Hz);
3.18(0.4H，四重峰，J＝7 Hz);
3.46-3.65(2H，寬峰);
5.35(1H，四重峰，J＝7 Hz);
7.11-7.20(2H，多重峰);
7.22-7.32(1H，多重峰);
7.37-7.45(1H，多重峰).
制備例20到29按照與制備例19所述相似的方法，也可以制備下列化合物。
制備例20Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二甲基氨基甲?；交?-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體。
Z(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)率為85%，Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為4∶1。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm
0.10(1.2H，單峰);
0.11(4.8H，單峰);
0.79(1.8H，單峰);
0.89(7.2H，單峰);
1.70(2.4H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.78(0.6H，雙重峰，J＝7 Hz);
2.88(3H，單峰);
3.12(3H，單峰);
5.33(0.2 H，四重峰，J＝7 Hz);
5.35(0.8H，四重峰，J＝7 Hz);
7.15-7.20(2H，多重峰);
7.24-7.33(1H，多重峰);
7.40-7.47(1H，多重峰).
制備例21Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二丙基氨基甲?；交?-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體Z(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)率為88%，Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為2∶1。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.10(2H，單峰);
0.11(4H，單峰);
0.73(3H，三重峰，J＝7Hz);
0.81(3H，單峰);
0.89(6H，單峰);
1.00(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.43-1.60(2H，多重峰);
1.62-1.80(2H，多重峰);
1.70(2H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.77(1H，雙重峰，J＝7 Hz);
3.05(1.3H，三重峰，J＝7 Hz);
3.08(0.7H，三重峰，J＝7 Hz);
3.46-3.60(2H，寬的單峰);
5.35(0.67H，四重峰，J＝7 Hz);
5.37(0.33H，四重峰，J＝7 Hz);
7.10-7.19(2H，多重峰);
7.22-7.31(1H，多重峰);
7.36-7.44(1H，多重峰).
制備例22Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二異丁基氨基甲?；交?-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體Z(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)率為58%，Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為7∶1。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.11(6H，單峰);
0.75(5.3H，雙重峰，J＝7 Hz);
0.77(0.7H，雙重峰，J＝7 Hz);
0.82(1.1H，單峰);
0.90(7.9H，單峰);
1.03(6H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.71(2.6H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.76(0.4H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.80-1.95(1H，多重峰);
2.07-2.25(1H，多重峰);
2.99(1.75H，雙重峰，J＝8 Hz);
3.02(0.25H，雙重峰，J＝8 Hz);
3.10-3.70(2H，寬的單峰);
5.36(0.88H，四重峰，J＝7 Hz);
5.42(0.12H，四重峰，J＝7 Hz);
7.09-7.22(2H，多重峰);
7.23-7.30(1H，多重峰);
7.34-7.42(1H，多重峰).
制備例23Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苯基硫)-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體Z(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)率為87%，Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為9∶1。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.10(0.6H，單峰);
0.15(5.4H，類峰);
0.84(0.9H，單峰);
0.92(8.1H，單峰);
1.69(2.7H，雙重峰，J＝7Hz1.79(0.3H，雙重峰，J＝7Hz3.35-3.55(3H，寬的單峰)5.34(0.9H，四重峰，
5.39(0.1H，四重峰)，J＝7Hz);
6.85-7.27(8H，寬峰);
7.31-7.38(1H，寬峰)。
制備例24Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-〔2-(1-吡咯烷基)羰基苯基硫〕-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體Z(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)率為94%，Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為5∶1。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.10(6H，單峰);
0.79(1.5H，單峰);
0.88(7.5H，單峰);
1.69(2.5H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.79(0.5H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.80-2.02(4H，多重峰);
3.25(2H，三重峰，J＝7 Hz);
3.65(2H，三重峰，J＝7 Hz);
5.33(0.17H，四重峰，J＝7 Hz);
5.36(0.83H，四重峰，J＝7 Hz);
7.12-7.33(3H，多重峰);
7.39-7.47(1H，多重峰).
制備例25Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-〔2-(1-哌啶基)羰基苯基硫〕-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體
Z(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)率為94%，Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為3∶1。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.10(1.5H，單峰);
0.11(4.5H，單峰);
0.80(2.3H，單峰);
0.89(6.7H，單峰);
1.40-1.73(6H，寬峰);
1.69(2.25H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.77(0.75H，雙重峰，J＝7 Hz);
3.15-3.28(2H，寬峰);
3.55-3.95(2H，寬峰);
5.34(0.25H，四重峰，J＝7 Hz);
5.35(0.75H，四重峰，J＝7 Hz);
7.10-7.19(2H，多重峰);
7.22-7.32(1H，多重峰);
7.38-7.46(1H，多重峰).
制備例26Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-嗎啉代羰基苯基硫〕-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體Z(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)率為99%，Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為5∶1。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm
0.10(1H，單峰);
0.11(5H，單峰);
0.79(1.5H，單峰);
0.89(7.5H，單峰);
1.70(2.5H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.78(0.5H，雙重峰，J＝7 Hz);
3.18-3.40(2H，寬峰);
3.52-3.85(2H，寬單峰);
3.65-3.90(4H，寬單峰);
5.34(0.17H，四重峰，J＝7 Hz);
5.35(0.83H，四重峰，J＝7 Hz);
7.13-7.21(2H，多重峰);
7.25-7.36(1H，多重峰);
7.40-7.47(1H，多重峰).
制備例27Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-〔2-(1-吖庚因基)羰基苯基硫〕-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體Z(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)率為86%，Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為3∶1。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.10(1.5H，單峰);
0.12(4.5H，單峰);
0.79(2.3H，單峰);
0.90(6.7H，單峰);
0.90(6.7H，單峰);
1.53-1.72(6H，寬峰);
1.69(2.25H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.78(0.75H，雙重峰，J＝7 Hz);
1.75-1.90(2H，寬峰);
3.19-3.35(2H，寬峰);
3.55-3.80(2H，寬峰);
5.33(0.25H，四重峰，J＝7 Hz);
5.34(0.75H，四重峰，J＝7 Hz);
7.10-7.19(2H，多重峰);
7.21-7.33(1H，多重峰);
7.38-7.46(1H，多重峰).
制備例28Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二乙基氨基甲?；?6-甲基苯基硫)-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體Z(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)率為76%，Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為11∶1。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.21(3H，單峰);
0.23(3H，單峰);
0.96(9H，單峰);
1.03(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.27(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.49(3H，雙重峰，J＝7Hz);
2.51(3H，單峰);
3.08(1H，雙四重峰，J＝14和7Hz);
3.11(1H，雙四重峰，J＝14和7Hz);
3.43(1H，雙四重峰，J＝14和7Hz);
3.70(1H，雙四重峰，J＝14和7Hz);
4.12(1H，四重峰，J＝7Hz);
7.08-7.13(1H，多重峰);
7.25-7.32(2H，多重峰)。
制備例29Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-〔2-二乙基(硫代氨基甲?；?-6-甲基苯基硫)-1-丙烯及其E(O)-異構(gòu)體Z(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)率為100%，Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的產(chǎn)量比為20∶1。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm0.12(3H，單峰);
0.14(3H，單峰);
0.80(9/21H，單峰);
0.90(180/21H，單峰);
1.11(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.40(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.70(60/21H，雙重峰，J＝7Hz);
1.78(3/21H，雙重峰，J＝7Hz);
3.29(1H，雙四重峰，J＝7和14Hz);
3.44(1H，雙四重峰，J＝7和14Hz);
3.67(1H，雙四重峰，J＝7和14Hz);
4.57(1H，雙四重峰，J＝7和14Hz);
5.37(1H，四重峰，J＝7Hz);
7.10-7.25(3H，多重峰);
7.31-7.40(1H，多重峰)。
制備例30硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯方法A在1小時內(nèi)將34.84g(0.476mole)二乙胺和70.0ml(0.502mole)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液滴加到冰冷卻下的71.62g(0.209mole)2，2′-二硫代苯甲酰氯在300ml二氯甲烷的懸浮液中，將所得混合物在相同溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。攪拌完成后，減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘余物用乙酸乙酯稀釋。將所得有機溶液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。再次蒸餾掉溶劑得到酰胺化合物。將大約4g該酰胺化合物與14.36g(0.220mmol)鋅粉和80.0ml(0.624mole)丙酸酐混合，并將混合物在100℃下加熱5分鐘。在該反應過程中，反應混合物中的鋅粉被活化。將酰胺化合物的殘余物溶解在100ml苯中，將所得溶液在相同溫度及20分鐘內(nèi)滴加到反應混合物中。然后將所得混合物加熱迴流90分鐘，之后將其冷卻。過濾收集分離出的晶體并用乙酸乙酯洗滌。將濾液和洗液合并，并將所得混合物用水洗滌;然后減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物進行減壓分餾，得到106.97g標題化合物，沸點167-170℃/0.95-1.1mmHg(12.7-14.7Pa)，上面兩步的總產(chǎn)率為96%。
紅外吸收光譜(液態(tài))，νmax cm-11710、1635、1292、932。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δ ppm1.02(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.20(3H，三重峰，J＝7 Hz);
1.23(3H，三重峰，J＝7 Hz);
2.66(2H，四重峰，J＝7 Hz);
2.90-3.20(2H，寬峰);
3.10-4.00(2H，寬峰);
7.29-7.36(1H，多重峰);
7.40-7.52(1H，多重峰).
質(zhì)譜(m/z)266(M++1)，(M+，C14H19NO2S)。
方法B30B(ⅰ)N，N-二乙基-2-苯甲?；虼郊柞０吩诒鋮s下，將2.85g(20.3mmole)苯甲酰氯滴加到3.13g(20.3mmole)硫代水楊酸和2.46g(24.4mmole)三乙胺在60ml二氯甲烷的溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。攪拌完成后，將反應混合物用0.2N鹽酸水溶液洗兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，減壓蒸餾除去溶劑，以定量產(chǎn)率得到5.24g苯甲酰基硫代苯甲酸粗晶體。將所有產(chǎn)品溶解在100ml二氯甲烷中，并在冰冷卻下向所得溶液中依次加入5.45g(21.3mmole)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘，1.78g(24.4mmole)二乙胺和4.51g(44.7mmole)三乙胺。然后將所得混合物在室溫下攪拌20小時，之后減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物分配在乙酸乙酯和稀鹽酸水溶液中，將有機層用水洗滌。減壓蒸餾除去溶劑，并將殘余物通過120g硅膠柱層析純化，用體積比為4∶1到3∶1的己烷和丙酮混合物作洗脫液進行梯度洗脫，得到4.86g油狀標題化合物，產(chǎn)率76%。
核磁共振譜(CDCl3，60MHz)，δ ppm0.99(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.02(3H，三重峰，J＝7Hz);
3.09(2H，四重峰，J＝7Hz);
3.0-3.9(2H，寬峰);
7.2-7.7(7.5H，多重峰);
7.9-8.2(1.5H，多重峰)。
30B(ⅱ)硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯在冰冷卻下，將0.84g(15.5mmole)甲醇鈉加到4.86g(15.5mmole)N，N-二乙基-2-苯甲酰基硫代苯甲酰胺(按上面步驟(ⅰ)所述制備〕在60ml甲醇的溶液中，將所得混合物攪拌20分鐘。攪拌完成后，通過加入約15滴濃鹽酸水溶液使反應混合物中和。然后加入乙醇并減壓蒸餾除去溶劑。為了去除水份，將殘余物與20ml乙醇和30ml苯混合并減壓蒸餾除去溶劑。將含有N，N-二乙基-2-巰基苯甲酰胺的所得殘余物懸浮在60ml二氯甲烷中，并在冰冷卻的同時加入4.30g(46.5mmole)丙酰氯和6.26g(62.0mmole)三乙胺。將反應混合物攪拌2.5小時，之后加水中止反應。將反應混合物用二氯甲烷稀釋并先用稀鹽酸再用水洗有機層。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘余物通過100g硅膠柱層析純化，得到3.26g標題化合物(產(chǎn)率79%)。由該法所得產(chǎn)品與方法A制備的相同。
制備例31到38按照制備例30(方法A或B)所述方法，制備下列化合物。在這些制備例中，僅報告羰基的紅外吸收。
制備例31硫代丙酸S-2-二甲基氨基甲?；交祟}化合物以兩步78%的總產(chǎn)率得到。
紅外吸收光譜(液態(tài))，νmax Cm-11709，1639。
制備例32硫代丙酸S-2-二丙基氨基甲?；交祟}化合物以兩步93%的總產(chǎn)率得到。
紅外吸收光譜(液態(tài))，νmax Cm-11705，1632。
制備例33硫代丙酸S-2-二異丁基氨基甲?；交祟}化合物以兩步99%的總產(chǎn)率得到。
紅外吸收光譜(液態(tài))，νmax Cm-11712，1635。
制備例34硫代丙酸S-2-(N-甲基-N-苯基氨基甲?；?苯基酯標題化合物以兩步96%的總產(chǎn)率得到。
紅外吸收光譜(液態(tài))，νmax Cm-11705，1645。
制備例35硫代丙酸S-2-(1-吡咯烷羰基)苯基酯標題化合物以兩步74%的總產(chǎn)率得到。
紅外吸收光譜(液態(tài))，νmax Cm-11702，1630。
制備例36硫代丙酸S-2-(1-哌啶羰基)苯基酯標題化合物以兩步98%的總產(chǎn)率得到。
紅外吸收光譜(液態(tài))，νmax Cm-11702，1630。
制備例37硫代丙酸S-2-嗎啉代羰基苯基酯標題化合物以兩步89%的總產(chǎn)率得到。
紅外吸收光譜(液態(tài))，νmax Cm-11702，1635。
制備例38硫代丙酸S-2-(1-吖庚因羰基)苯基酯標題化合物以兩步93%的總產(chǎn)率得到。
紅外吸收光譜(液態(tài))，νmax Cm-11705，1630。
制備例39(3S，4S)-3-〔(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-｛2(S)-〔4-(2-對硝基芐氧羰基氧乙基)-哌嗪-1-基羰基〕-1-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕-硫代羰乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮將99mg(0.20mmole)2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲?；交?按實施例6所述制備)，135mg(0.22mmole)(2S，4S)-2-｛4-〔2-(4-硝基芐氧羰基)氧乙基〕-1-哌嗪羰基｝-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷和30mg(0.30mmole)三乙胺在2ml二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌17小時。攪拌完成后，減壓蒸餾除去溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙酯中。將所得溶液依次用2N 氫氧化鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后減壓蒸餾除去溶劑，并將殘余物通過25g硅膠柱層析純化，用體積比為3∶2的丙酮和己烷混合物作洗脫液，以定量產(chǎn)率得到182mg泡沫狀標題化合物。
制備例40(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-｛2(S)-〔4-(2-對硝基芐氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕-硫代羰乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮在冰冷卻及攪拌下，將24ml 3N鹽酸水溶液滴加到8.1g(3S，4S)-3-〔(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-｛1(R)-｛2(S)-4-(2-4′-硝基芐氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4(S)-基硫代羰基｝乙基｝氮雜環(huán)丁-2-酮(按制備例39所述制備)在80ml甲醇的溶液中，將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然后在冰箱中放置過夜。放置完成后，將反應混合物用冰冷卻并加入碳酸氫鈉使其pH調(diào)節(jié)到5到6。將混合物減壓蒸發(fā)濃縮，將所得殘余物與少量水混合并用乙酸乙酯萃取。將水溶液層用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯萃取。將萃取液合并，然后減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物通過150g硅膠柱層析純化，用體積比為20∶1到10∶1的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脫液進行梯度洗脫，得到5.9g無色泡沫狀標題化合物。
紅外吸收光譜(CHCl3)，νmax Cm-11752，1710，1650，1607，1522，1443，1405，1347，1263。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.27(3H，雙重峰，J＝6.83 Hz);
1.28(3H，雙重峰，J＝6.35 Hz);
1.82-1.99(1H，多重峰);
2.10-2.18(1H，多重峰);
2.40-2.95(7H，多重峰);
3.03(1H，雙雙峰，J＝1.95 & 6.35Hz);
3.37-3.80(5H，多重峰);
3.78(1H，雙雙峰，J＝1.95 & 6.84Hz);
3.95-4.48(6H，多重峰);
4.68和4.73(共1H，兩個三重峰，J＝8.06和7.33Hz);
5.06和5.32(共1H，兩個雙重峰，J＝13.43和13.43Hz);
5.21(1H，單峰);
5.26(2H，單峰);
5.99(1H，寬峰);
7.45和7.50(共2H，兩個雙重峰，J＝8.30和8.79Hz);
7.56(2H，雙重峰，J＝8.79Hz);
8.18-8.26(4H，多重峰)。
制備例41硫代丙酸S-2-二乙基氨基羰基-6-甲苯基酯按照與制備例30(方法A)所述相似的方法，以38%的產(chǎn)率得到標題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，νmax Cm-11703，1635。
制備例42硫代丙酸S-2-二乙基氨基硫代羰基苯基酯將216mg(0.534mmole)Lawesson試劑加到276mg(1.04mmole)硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲?；交?按制備例30所述制備)在5ml甲苯的溶液中，將所得混合物在100℃攪拌20分鐘。將其冷卻，并將所得混合物通過25g硅膠柱層析純化，用體積比從3∶0到3∶1的二氯甲烷和己烷混合物作洗脫液進行梯度洗脫，得到286mg標題化合物，熔點67.5-68.5℃。
紅外吸收光譜(液體石蠟)，νmax Cm-11712，1505，1308，1242，928。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.08(3H，三重峰，J＝7Hz)，1.20(3H，三重峰，J＝7Hz)，1.37(3H，三重峰，J＝7Hz)，2.66(2H，四重峰，J＝7Hz)，3.19(1H，雙四重峰，J＝14和7Hz)，3.38(1H，雙四重峰，J＝14和7Hz)，3.70(1H，雙四重峰，J＝14和7Hz)，4.53(1H，雙四重峰，J＝14和7Hz)，7.25(1H，雙四重峰，J＝7和3Hz)，7.31-7.47(3H，多重峰)。
質(zhì)譜(m/z)281CM+，C14H19NOS2)。
制備例43丙酸2-二乙基氨基甲?；交ピ诒鋮s下，將2.0ml(23mmole)草酰氯和0.050ml N，N-二甲基甲酰胺加到2.40g(12.4mmole)2-丙酰氧基苯甲酸在24ml二氯甲烷的溶液中，將所得混合物攪拌1小時。攪拌完成后，減壓蒸餾除去溶劑和過量草酰氯，并向殘余物中加20ml二氯甲烷。然后在冰冷卻下向所得溶液中加1.36g(13.5mmole)三乙胺和986mg(13.5mmole)二乙胺，并將混合物攪拌1小時。然后將混合物用乙酸乙酯稀釋，并水洗有機層。減壓蒸餾除去溶劑，將殘余物通過25g硅膠柱層析純化，用體積比從10∶1到7∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑進行梯度洗脫，得到3.0g油狀丙酸2-二乙基氨基羰基苯基酯(產(chǎn)率97%)。
紅外吸收光譜(液體膜)，νmax Cm-11765，1638，1430，1293，1142。
核磁共振譜(CDCl3，60MHz)，δppm1.06(3H，三重峰，J＝7Hz)，1.20(6H，三重峰，J＝7Hz)，2.52(2H，四重峰，J＝7Hz)，3.15(2H，四重峰，J＝7Hz)，3.49(2H，四重峰，J＝7Hz)，7.0-7.6(4H，多重峰)。
質(zhì)譜(M/Z)249(M+，C14H19NO3)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，
(其中R1表示氫原子或羥基保護基；R2表示具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基，鹵素原子，未取代的苯基，未取代的苯氧基，或被取代的至少帶有一個選自取代基(a)(在下文定義)的取代基的苯基或苯氧基；R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a)(在下文定義)的取代基取代；喹啉基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a)(在下文定義)的取代基取代；帶有式-CYNR5R6取代基的苯基，其不再帶有其他取代基或帶有至少一個選自取代基(a)(在下文定義)的取代基，其中的Y表示氧或硫原子；R5和R6分別選自具有1至6個碳原子的烷基，芳基(如下文定義)，以及芳烷基，其中的烷基部分具有1至6個碳原子，芳基部分如下文定義，或者R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-的基團，其中m和n分別選自0和整數(shù)1至5，只要(m+n)大于1，l是0或1，X表示氧或硫原子或式=NR7基團，其中的R7表示具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的脂肪族羧酸酰基或芳香族的羧酸?；?，其中的芳基部分如下文定義；R4表示氫原子或氨基保護基；以及Z表示硫原子或氧原子；所說的芳基和所說的芳烷基和芳香族羧酸酰基中的芳基部分是碳環(huán)芳基，其至少一個芳香環(huán)中具有6至10個碳原子，并且其未被取代或被至少一個選自取代基(a)(在下文定義)的取代基取代；所說的取代基(a)選自具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基，鹵素原子，氰基，硝基，羥基，氨基，烷基氨基，其中的烷基部分具有1至4個碳原子，二烷基氨基，其中的每個烷基部分具有1至4個碳原子，和具有1至3個碳原子的亞烷基二氧基)，該方法包括式(Ⅱ)化合物
(其中R2，R3和Z如上文定義，R8，R9和R10相同或不同，各自表示具有1至4個碳原子的烷基或苯基)與式(Ⅲ)的化合物進行反應
(其中R1和R4如上文定義，R11表示酰氧基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，烷基亞磺酰基或芳基亞磺?；?
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其構(gòu)型如式(Ⅰa)所示
其中R1，R2，R3，R4和Z如權(quán)利要求1中定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫原子;具有1至25個碳原子的脂肪族?；?具有2至6個碳原子的鹵代烷?；?烷氧基烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5個碳原子，烷?；糠志哂?至6個碳原子;具有3至6個碳原子的鏈烯酰基或鏈炔?；?芳香族?；?，其中的芳基部分具有6至14個環(huán)碳原子，且是碳環(huán)芳香基團，該基團未被取代或帶有1至5個選自取代基(b)(在下文定義)的取代基;具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基團，其中的1個或2個雜原子選自氧、硫和氮原子，該基團未被取代或被至少一個選自取代基(b)(在下文定義)的取代基和氧原子取代;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，相對應的，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，其中的芳基部分具有6至14個環(huán)碳原子，且是碳環(huán)芳香基團，該基團未被取代或帶有1至5個選自取代基(b)(在下文定義)的取代基;烷氧基烷基，其中的烷氧基和烷基部分各自具有1至5個碳原子;低碳烷氧基取代的低碳烷氧基甲基，其中的每個烷氧基部分具有1至5個碳原子;鹵代的低碳烷氧基甲基，其中的烷氧基部分具有1至5個碳原子;鹵代乙基;芳基氧硒基取代的乙基，其中的芳基部分具有6至14個環(huán)碳原子，且是碳環(huán)芳香基團，該基團未被取代或帶有1至5個選自取代基(b)(在下文定義)的取代基;芳烷基，其中的烷基部分具有1至4個碳原子，且其被1至3個芳基取代，其中的芳基部分具有6至14個環(huán)碳原子，且是碳環(huán)芳香基團，該基團未被取代或帶有1至5個選自取代基(b)(在下文定義)取代基;具有2至7個碳原子的烷氧基羰基，其未被取代或被鹵素原子或三-取代的甲硅烷基(如上文定義)取代;鏈烯氧基羰基，其中的鏈烯基部分具有2至6個碳原子;磺基;或芳烷氧基羰基，其中的烷基部分具有1至4個碳原子，且被1至3個芳基取代，其中的芳基部分具有6至14個環(huán)碳原子且是碳環(huán)芳香基團，該基團未被取代或帶有1至5個選自取代基(b)(在下文定義)的取代基;所說的取代基(b)選自具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基，鹵素原子，氰基，硝基，羥基，氨基，烷基氨基，其中的烷基部分具有1至4個碳原子，二烷基氨基，其中的每個烷基部分具有1至4個碳原子，具有1至3個碳原子的亞烷基二氧基，具有2至7個碳原子的烷氧羰基，且其未被取代或被鹵素原子或三-取代的甲硅烷基取代，以及碳環(huán)芳基，其具有6至14個環(huán)碳原子，且未被取代或帶有1至5個選自取代基(b)而非芳基的取代基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R2表示具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基，鹵素原子，未取代的苯基或未取代的苯氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a′)(在下文定義)的取代基取代;或喹啉基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a′)(在下文定義)的取代基取代;所說的取代基(a′)選自具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基和鹵素原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中Z表示硫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫原子或羥基保護基;R2表示具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基，鹵素原子，未取代的苯基或未取代的苯氧基;R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a′)(在下文定義)的取代基取代;或喹啉基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a′)(在下文定義)的取代基取代;R4表示氫原子或氨基保護基;以及Z表示硫原子;所說的取代基(a′)選自具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基和鹵素原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R′表示氫原子;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如權(quán)利要求1中定義;具有1至6個碳原子的脂肪族?；?具有2至6個碳原子的鹵代烷?；?烷氧基烷?；?，其中的烷氧基具有1至5個碳原子，烷?；糠志哂?至6個碳原子;芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如上文定義，烷基部分具有1至44個碳原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R2表示甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代;或喹啉基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代;所說的取代基(a″)選自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R4表示氫原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如權(quán)利要求1中定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫原子;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如權(quán)利要求1中定義;具有1至6個碳原子的脂肪族?；?具有2至6個碳原子的鹵代烷酰基;烷氧基烷?；?，其中的烷氧基部分具有1至5個碳原子，烷?；糠志哂?至6個碳原子;或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如權(quán)利要求1中定義，烷基部分具有1至4個碳原子;R2表示甲基，乙基，甲氧基或乙氧基;R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代;或喹啉基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代;R4表示氫原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如權(quán)利要求1中定義;以及Z表示硫原子;所說的取代基(a″)選自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫原子;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如權(quán)利要求1中定義;具有1至6個碳原子的脂肪族酰基;具有2至6個碳原子的鹵代烷?；?烷氧基烷?；渲械耐檠趸糠志哂?至5個碳原子，烷?；糠志哂?至6個碳原子;或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如權(quán)利要求1中定義，烷基部分具有1至4個碳原子。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R2表示甲基或乙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一個甲基取代;或喹啉基，其未被取代或被至少一個甲基取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R4表示氫原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如權(quán)利要求1中定義。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中Z表示硫原子。
18.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫原子;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如權(quán)利要求1中定義;具有1至6個碳原子的脂肪族酰基;具有2至6個碳原子的鹵代烷?；?烷氧基烷?；?，其中的烷氧基部分具有1至5個碳原子，烷酰基部分具有2至6個碳原子，或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如權(quán)利要求1中定義，烷基部分具有1至4個碳原子;R2表示甲基或乙基;R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一個甲基取代;或喹啉基，其未被取代或被至少一個甲基取代;R4表示氫原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如權(quán)利要求1中定義;以及Z表示硫原子。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫原子或羥基保護基;R2表示甲基;R3表示帶有式-CYNR5R6取代基的苯基，其不再帶有其他取代基或帶有至少一個選自取代基(a′)(在下文定義)的取代基，其中的Y表示氧或硫原子;R5和R6分別選自具有1至6個碳原子的烷基，芳基(如下文定義)，以及芳烷基，其中的烷基部分具有1至6個碳原子，芳基部分如下文定義，或R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-的基團，其中的m和n分別選自0和整數(shù)1至5，只要(m+n)大于1，1是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基團，其中的R7表示具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的脂肪族羧酸?；蚍枷阕弭人狨；?，其中的芳基部分如下文定義;R4表示氫原子或氨基保護基;以及Z表示硫原子;所說的芳基和所說的芳烷基及芳香族羧酸酰基的芳基部分是碳環(huán)芳基，其至少一個芳香環(huán)中具有6至10碳原子，并且其未被取代或被至少一個選自取代基(a′)(在下文定義)的取代基取代;所說取代基(a′)選自具有1至6個碳原子的烷基，具有1至6個碳原子的烷氧基和鹵素原子。
20.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫原子;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如下文定義;具有1至6個碳原子的脂肪族?；?具有2至6個碳原子的鹵代烷?；?烷氧基烷?；?，其中的烷氧基部分具有1至5個碳原子，烷?；糠志哂?至6個碳原子;或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如下文定義，烷基部分具有1至4個碳原子;R2表示甲基;R3表示帶有式-CONR5R6取代基的苯基，其不再帶有其它取代基或帶有至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基，其中的R5和R6分別選自具有1至3個碳原子的烷基，苯基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代。以及芳烷基，其中的烷基部分具有1個或2個碳原子，芳基部分是苯基，其未被取代或被至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代，或者R5和R6一起形式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-的基團，其中的m和n分別選自0和整數(shù)1至5，只要(m+n)大于1，1是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基團，其中的R7表示甲基，乙基，具有2至4個碳原子的脂肪族羧酸酰基或苯甲?；湮幢蝗〈虮恢辽僖粋€選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代;R4表示氫原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如下文定義;以及Z表示硫原子;所說的芳基和所說的芳烷基及芳香族羧酸?；姆蓟糠质翘辑h(huán)芳基，其在至少一個芳香環(huán)上具有6至10個碳原子，其未被取代或被至少一個選自取代基(a″)(在下文定義)的取代基取代;所說的取代基(a″)選自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備式(Ⅰ)化合物，其中R1表示氫原子;三-取代的甲硅烷基，其中所有的三個或兩個或一個取代基是具有1至5個碳原子的烷基，沒有一個，有一個或兩個取代基是芳基，如權(quán)利要求23中定義;具有1至6個碳原子的脂肪族?；?具有2至6個碳原子的鹵代烷?；?烷氧基烷?；?，其中的烷氧基部分具有1至5個碳原子，烷酰基部分具有2至6個碳原子;或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如權(quán)利要求23中定義，烷基部分具有1至4個碳原子;R2表示甲基;R3表示帶有式-CONR5R6取代基的苯基，其不再帶有其他取代基或帶有至少一個選自甲基和甲氧基的取代基，其中的R5和R6分別選自具有1至3個碳原子的烷基，或者R5和R6一起形成下式基團-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-或-(CH2)2-O-(CH2)2-;R4表示氫原子;以及Z表示硫原子。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件來制備下列化合物(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;(3S，4S)-3-〔(1R)-1-三甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;(3S，4S)-3-〔(1R)-1-對-硝基芐氧羰基氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羥基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羥基乙基〕-4-〔(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基〕氮雜環(huán)丁-2-酮;2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝-硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲?；交?2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-二丙基氨基甲?；交?2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝丙酸2-二乙基氨基甲?；交?2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-〔二乙基(硫代氨基甲?；?〕苯基酯;2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-羥基乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲?；交?2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-(1-吡咯烷基羰基)苯基酯;2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-(1-哌啶基羰基)苯基酯;2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-(1-吖庚因基羰基)苯基酯;2(R)-｛(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸S-2-嗎啉代羰基苯基酯。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中式(Ⅲ)化合物具有式(Ⅲa)所示的構(gòu)型。
24.一種制備式(ⅩⅨ)的碳代青霉烯化合物的方法，
(其中R1，R2，R3和Z如權(quán)利要求1中定義，R14表示有機基基團)，該方法包括使權(quán)利要求1中要求的式(Ⅰ)化合物與式R14SH的硫醇化合物進行反應，然后將產(chǎn)物環(huán)化。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所說的式(Ⅰ)化合物如權(quán)利要求2至22中的任何一個所定義。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物
文檔編號C07D477/04GK1068108SQ9210562
公開日1993年1月20日 申請日期1992年5月30日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月31日
發(fā)明者平井功一, 巖野雄次, 西剛秀, 吉田明, 小田晃造, 小山裕雄 申請人:三共株式會社