不對(duì)稱氫化法制備（r）- 3,5-雙三氟甲基苯乙醇的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)制備工藝，尤其涉及一種不對(duì)稱氫化法制備（R)-3, 5雙三氟甲基 苯乙醇的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿瑞吡坦（&?^?^&拉1)，化學(xué)名為5-[[(21?，33)-2-[(11?)-[3,5-二（三氟甲基） 苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2, 4-三唑-3-酮，是 美國(guó)Merck&Co公司研發(fā)的神經(jīng)激肽-I (NK-I)受體拮抗劑，2003年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商 品名Emend。本品主要是用于預(yù)防高止吐性抗腫瘤化療藥物所致的急性和遲發(fā)性惡心、嘔 吐。（下面結(jié)構(gòu)式中的"圖1"我刪除了，說明書中不允許出現(xiàn)附圖，但可以出現(xiàn)結(jié)構(gòu)式）
[0003]
[0004]如上述結(jié)構(gòu)式所示，阿瑞吡坦（1)包含了三個(gè)手性中心。其中兩個(gè)手性中心在嗎 啡啉（2)結(jié)構(gòu)單元上，另一個(gè)手性中心為苯乙醇系列結(jié)構(gòu)單元，是我們常見的手性結(jié)構(gòu)單 元⑶。
[0005] (R)-l_[3, 5-二三氟甲基苯基]苯乙醇（3)作為藥物阿瑞吡坦關(guān)鍵手性中間體， 制備純的對(duì)映體純的是合成阿瑞吡坦關(guān)鍵步驟。近年來光學(xué)活性的1_[3, 5-二三氟甲基苯 基]苯乙醇的合成方法日益受到人們的關(guān)注。
[0006] 利用生物法不對(duì)稱合成制備單一旋光性1_[3, 5-二三氟甲基苯基]苯乙醇主要有 兩種方法：微生物法和酶法。
[0007] 微生物細(xì)胞中含有豐富的具有立體選擇性的酶，使用全細(xì)胞催化不對(duì)稱還原反 應(yīng)，不但可以省去繁雜的酶分離和純化步驟，而且在催化反應(yīng)過程中只需要添加廉價(jià)的碳 源（如蔗糖或葡萄糖）就能使細(xì)胞再生出催化不對(duì)稱還原所需的價(jià)格昂貴的輔酶，同時(shí)所 有的酶和輔酶被保護(hù)在天然的細(xì)胞環(huán)境中，有利于生物催化反應(yīng)的進(jìn)行。張芳等利用紅酵 母胞內(nèi)的羰基還原酶制備光學(xué)純的1_[3, 5-二三氟甲基苯基]苯乙醇，得到了很好的結(jié)果， ee值能達(dá)到96. 3%。Gelo Pujic等利用開菲爾乳桿菌還原3, 5-雙三氟甲基苯乙酮制備高 ee值（99%)產(chǎn)物，但催化過程依賴于反應(yīng)底物的初始濃度，其濃度偏低（5mM)不利于工業(yè) 化生產(chǎn)。微生物法反應(yīng)條件溫和、效率高、速度快，無毒性和環(huán)境污染，具有高度的底物、區(qū) 域和立體特異性。但其生理過程及代謝途徑的研究還有待深入，大規(guī)模的制備技術(shù)還有待 提1?。
[0008] 酶法不對(duì)稱合成手性醇主要是用提取純化后的酶（商品酶），例如醇脫氫酶 等進(jìn)行不對(duì)稱還原。Pollard等報(bào)道了用來自原核微生物紅串紅球菌（Rhodococcus erythropolis)的醇脫氫酶合成1-[3, 5-二三氟甲基苯基]苯乙醇，其在不需要添加有機(jī)輔 助溶劑的條件下底物濃度能達(dá)到580mM，且產(chǎn)率最高可達(dá)97%，ee值大于99. 9%。Zhu等從 赭色擲孢酵母（Sporobolomyces salmonicolor)中分離出羰基還原酶（SSCR)用于不對(duì)稱 還原3, 5-雙三氟甲基苯乙酮，酶催化效率為120nmolmin 1Hig 1產(chǎn)物的光學(xué)純度ee值99%。 酶法的優(yōu)點(diǎn)就是專一性強(qiáng)，副產(chǎn)物少，后續(xù)分離過程簡(jiǎn)單，而且污染更少。但是不對(duì)稱還原 過程中涉及的羰基還原酶需要輔酶（NADPH)的參與，因此酶轉(zhuǎn)化過程中需外加輔酶，并且 提供必需的輔助底物（如葡萄糖、蔗糖等）及其脫氫酶，即需要額外添加輔酶再生系統(tǒng)才能 使還原反應(yīng)順利進(jìn)行。
[0009] 不對(duì)稱催化方法（asymmetric catalysis)是利用手性催化劑C*參與不對(duì)稱催化 反應(yīng)，使反應(yīng)物A生成新的手性化合物B*。[3,5_二三氟甲基苯基]苯乙酮的不對(duì)稱催化 分為兩大類：不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移（ATH)和不對(duì)稱氫化（AH)。
[0010] 氫轉(zhuǎn)移（ATH) -般利用醇和甲酸作為氫源進(jìn)行不對(duì)稱反應(yīng)。Noyori體系催化劑 DPEN系列利用甲酸作為氫源用于[3, 5-二三氟甲基苯基]苯乙酮不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移，得到高的 轉(zhuǎn)化率和選擇性，但反應(yīng)速度慢是其制約因素。Kazuya Okano對(duì)其反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn) 在甲酸和三乙胺摩爾比為I : 1的條件下，得到很好的結(jié)果。Hansen等通過研究二氯（對(duì)-甲 基）釕二聚體和二氯戊甲基環(huán)戊二烯銠二聚體形成的催化劑，利用異丙醇作為氫源。發(fā)現(xiàn) 銠聚合物與單甲苯磺酸鹽DPEN配體得到最優(yōu)結(jié)果，ee值達(dá)到94%，并通過重結(jié)晶ee值能 達(dá)到99%。Manfred T. Reetz [15]利用BINOL衍生化的亞磷酸酯作為磷配體，與CT進(jìn)行配 位，異丙醇為氫源和溶劑。得到98%的ee值，但配體和釕的配體很高為2. 5。不對(duì)稱氫轉(zhuǎn) 移反應(yīng)合成手性[3, 5-二三氟甲基苯基]苯乙醇能得到較高的轉(zhuǎn)化率和ee值，但普遍存在 S/C比較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011] 近年來，手性配體與金屬釕形成的催化劑用于不對(duì)稱氫化[3, 5-二三氟甲基苯 基]苯乙酮制備相應(yīng)的手性醇最為常見。Naud等第一次報(bào)道了工業(yè)利用不對(duì)稱氫化生產(chǎn)手 性的[3, 5-二三氟甲基苯基]苯乙醇。其利用RuCl2 (PPh3) 3和手性的磷唑啉形成釕-(磷-唑 啉）絡(luò)合物作為催化劑，ee值最高可達(dá)到95%。張緒穆以TunePhos/diamine_Ru( II )復(fù) 合體為催化劑，其中以[3, 5-二三氟甲基苯基]苯乙酮為底物，轉(zhuǎn)化率和R-醇光學(xué)純度分 別為99. 9%和99. 6%。同樣Grasa利用Xyl-P-Phos為磷配體，二胺為氮配體組成的雙磷 雙氮體系，其光學(xué)純度也能得到96%。但這些體系無一另外都是利用質(zhì)子性的溶劑作為反 應(yīng)條件，除水純化比較困難，而體系水分對(duì)催化劑的影響又比較大，限制了此種技術(shù)的工業(yè) 化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種在非質(zhì)子性溶劑條件下，由3, 5-雙三氟 甲基苯乙酮為原料，利用不對(duì)稱氫化法制備（R)_3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的方法。
[0013] 本發(fā)明的工藝原理是：3, 5雙三氟甲基苯乙酮在堿作用下經(jīng)過手性金屬釕化合物 (BIMAH催化劑）催化氫化得到（R)-3, 5雙三氟甲基苯乙醇。BIMAH催化劑的合成方法可參 閱專利 CN200810038929。
[0014] 利用3, 5雙三氟甲基苯乙酮不對(duì)稱氫化法制備（R)-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的反 應(yīng)式為：
[0015]
[0016] 本發(fā)明所述的一種不對(duì)稱氫化法制備（R)_3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的方法，包括 如下步驟：
[0017]1)提供一高壓反應(yīng)釜，向該高壓反應(yīng)釜中通入惰性氣體（即在惰性氣體氛圍中）， 向該高壓反應(yīng)釜中加入原料反應(yīng)物3, 5-雙三氟甲基苯乙酮和非質(zhì)子性溶劑，并鼓泡除氣。
[0018] 2)向所述通有惰性氣體的高壓反應(yīng)釜中加入催化劑，最后加入堿A，加入完畢后， 迅速緊閉加料口；所述高壓反應(yīng)釜中惰性氣體的壓力約為latm。
[0019] 3)用氫氣置換惰性氣體，向所述高壓反應(yīng)釜中緩緩?fù)ㄈ霘錃庵令A(yù)定壓力，停止通 入氫氣，進(jìn)行攪拌，加熱反應(yīng)，當(dāng)壓力維持不變，視為反應(yīng)停止，取樣送檢。
[0020] 4)將所述高壓反應(yīng)藎中的反應(yīng)液轉(zhuǎn)入蒸饋反應(yīng)藎,加入溶劑B,該溶劑B的重量 為所述反應(yīng)液的1~3倍，開始蒸餾溶劑，當(dāng)無溶劑蒸出，且該蒸餾反應(yīng)釜中的內(nèi)溫竄升至 35°C時(shí)停止加熱，真空條件下繼續(xù)抽拉，直到出現(xiàn)黃色固體，改用高真空抽拉30分鐘得到 粗品。
[0021] 5)往所述蒸餾釜中加入DABC0,所述DABCO的加入質(zhì)量根據(jù)所述反應(yīng)液的體積計(jì) 算，IL反應(yīng)液加入33g DABCO ;再加入溶劑C，所述溶劑C的加入體積根據(jù)反應(yīng)液體積計(jì)算， IL反應(yīng)液加入0. 7L溶劑D ;攪拌加熱到45攝氏度，至固體完全溶解。
[0022] 6)冷卻至室溫，再加入1 %重量的晶種，然后冷卻至_5°C~0析晶，得到 (R)_3, 5-二氟甲基苯乙醇-DABCO復(fù)合物晶體。
[0023] 7)所述得到的（R)-3,5_三氟甲基苯乙醇-DABCO復(fù)合物攪拌溶解在約2.5倍體積 的水中，在4°C~KTC的冰浴條件下，以2mol/L HCl調(diào)至PH = 3~4,然后將體系恢復(fù)至室 溫，以溶劑D分三次萃取合并有機(jī)相，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑D，即得白色產(chǎn) 品。
[0024] 可選地，所述非質(zhì)子性溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、 乙醚或苯。優(yōu)選為甲苯、二甲苯或二氯甲烷。
[0025] 可選地，所述催化劑為