阿立哌唑半乙醇合物新晶型、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及阿立哌唑半乙醇合物的新晶型及其制備方法，以及用阿立哌唑半乙醇合物的新晶型制備低吸濕性阿立哌唑晶型I的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿立哌唑(Aripiprazole, 0PC-14597)是由日本大冢(Otsuka)制藥公司和美國百時美一施貴寶公司聯(lián)合開發(fā)的抗精神病藥物，臨床上用于精神分裂癥的治療，其化學名為7- [4- [4- (2，3- 二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]_3，4- 二氫-2 (IH)-喹啉酮。
[0003]阿立哌唑是一種多晶型物質(zhì)，通過不同的結(jié)晶溶劑和方式可以得到不同的晶型。有關(guān)阿立哌唑的晶型，第四屆日本-韓國分離技術(shù)研討會論文集(1996年10月6?8日)和TO03/026659中指出，用乙醇重結(jié)晶阿立哌唑并在80 V干燥得到阿立哌唑晶型I，其引濕性數(shù)據(jù)為引濕前0.04%，引濕后3.28% ;阿立哌唑晶型I也可以通過用20%乙醇水溶液重結(jié)晶得到阿立哌唑水合物并在80°C干燥制得，其引濕性數(shù)據(jù)為引濕前0.04%，引濕后1.78%。上述2種方法制備的阿立哌唑晶型I具有顯著的吸濕性，由此會帶來以下問題:1)因其易吸濕使它們難以加工，必須采取措施確保它們在加工和配制過程中不與濕氣接觸。2)如果與濕氣接觸,則無水阿立哌唑吸收水轉(zhuǎn)化成含水阿立哌唑,含水阿立哌唑的生物利用度和溶解度均低于無水阿立哌唑；3)每批產(chǎn)品吸收水分的不一致使含量均勻性等質(zhì)量指標達不到要求；4)研磨可能導(dǎo)致產(chǎn)品吸附在設(shè)備上，從而導(dǎo)致成本增加，產(chǎn)率降低；
[0004]由于上述晶型所存在的一些缺陷，W003/026659描述了低吸濕性阿立哌唑晶型B及其制備方法，通過特定的研磨條件研磨常規(guī)水合物得到水合物A，再通過干燥水合物A轉(zhuǎn)化成低吸濕性阿立哌唑晶型B。此工藝雖然可以解決阿立哌唑的吸濕性問題，但工藝繁瑣，過程復(fù)雜，重復(fù)性差，需要消耗大量的動力成本，不利于產(chǎn)品大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]此外，阿立哌唑是一種難溶性藥物，將其做成口服制劑如片劑或其它包括快速溶化配方的固體制劑時，其粒徑大小對其溶出度和生物利用度有較大影響。如采用機械粉碎和/或研磨，平均粒徑一般只能達到100微米左右，制得的固體制劑的溶出度不理想，且機械粉碎處理存在粉塵多、污染環(huán)境和能耗大等缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明要解決的問題是提供一種制備低吸濕性阿立哌唑晶型I的方法。
[0007]為了解決上述問題，本發(fā)明的第一個目的在于提供阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
[0008]本發(fā)明的第二個目的在于提供阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制備方法。
[0009]本發(fā)明的第三個目的在于提供阿立哌唑半乙醇合物β晶型的用途，其可以用于制備低吸濕性阿立哌唑晶型I。
[0010]本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
[0011]阿立哌唑半乙醇合物β晶型，其粉末X射線衍射圖譜中衍射角2Θ在以下值有特征峰:17.5° ±0.2°，19.7° ±0.2°，23.4 ° ±0.2°，24.5 ° ±0.2° 和27.9° ±0.2°。
[0012]優(yōu)選的，所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型具有如圖1所示的粉末X射線衍射光
-1'TfeP曰。
[0013]其差示熱量掃描顯示約在100.00°C和139.95 °C處有吸收峰(升溫速率:10.0O0C /min);如圖 2。
[0014]其紅外光譜(KBr壓片)在以下值左右有主要吸收帶(cm1):2948.6,2823.3,1673.9，1627.6，1446.4，1378.9，1170.6,960.4，和 711.6 ;如圖 3。
[0015]本發(fā)明還提供了所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的制備方法，其過程包括如下步驟:
[0016](I)將阿立哌唑置于無水乙醇中，攪拌加熱至完全溶解得到阿立哌唑乙醇溶液；
[0017](2)在攪拌狀態(tài)下，析出結(jié)晶；
[0018](3)分離結(jié)晶，結(jié)晶經(jīng)干燥得到阿立哌唑半乙醇合物β晶型。
[0019]優(yōu)選的，
[0020]步驟(I)阿立哌唑與無水乙醇的投料比為lg:5ml?lg:20ml,優(yōu)選Ig:8ml?lg:15ml ο
[0021]步驟(I)中所述的加熱溫度通常為50°C至無水乙醇的沸點，最優(yōu)選為無水乙醇的沸點。
[0022]步驟(I)的阿立哌唑乙醇溶液中若含有不溶物，則趁熱過濾，濾液繼續(xù)加熱至完全溶解。
[0023]步驟(I)視情況需要，也可在溶液中加入活性炭脫色，活性炭的用量一般為阿立哌唑重量的1%?5%，脫色過程約5?60分鐘，趁熱濾除活性炭，濾液繼續(xù)加熱至完全溶解。
[0024]步驟(2)將阿立哌唑乙醇溶液冷卻至室溫或室溫以下，優(yōu)選-10?25°C，最優(yōu)選O?10°C。步驟(2)所述冷卻采用自然降溫法或梯度降溫法；所述自然降溫法是指將反應(yīng)裝置暴露在自然環(huán)境中，使阿立哌唑乙醇溶液的溫度降到環(huán)境溫度，當環(huán)境溫度高于25V時，再借助冰浴等冷卻方式使阿立哌唑乙醇溶液的溫度進一步降至25°C或25°C以下。所述梯度降溫法的降溫幅度為3?15°C /小時，優(yōu)選5?10°C /小時。
[0025]步驟⑵達到冷卻溫度后，繼續(xù)保溫攪拌5分鐘?5小時，優(yōu)選0.5?3小時。
[0026]步驟(2)必要時可向阿立哌唑乙醇溶液中加入所述晶體I的晶種誘導(dǎo)析晶；步驟
(I)和⑵是一個連續(xù)攪拌的過程，轉(zhuǎn)速為5?200轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選50?150轉(zhuǎn)/分鐘；機械攪拌可以為漿式攪拌、錨式攪拌、框式攪拌或渦輪式攪拌等，但不僅僅只限于以上幾種。
[0027]步驟(3)所述分離即按照本領(lǐng)域常規(guī)方法進行分離，如過濾、甩干等。
[0028]步驟(3)所述干燥的方式為環(huán)境溫度下自然晾干或借助干燥設(shè)備如烘箱進行干燥；干燥時間與干燥方式和溫度相關(guān)，環(huán)境溫度下自然晾干的時間為15?30小時，通常我們所述的環(huán)境溫度為10°C?30°C;借助干燥設(shè)備如烘箱進行干燥的溫度為10°C?70°C，優(yōu)選30°C?60°C，干燥時間為3?15小時，優(yōu)選6?10小時。借助干燥設(shè)備干燥時可以在常壓下也可在減壓下進行，即相對真空度的數(shù)值介于O?-95千帕之間。
[0029]本發(fā)明還提供了所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的用途，其可以用于制備低吸濕性阿立哌唑晶型I,所述方法是:阿立哌唑半乙醇合物β晶型在90?110°C干燥4?24小時，優(yōu)選6?10小時。干燥時可以在常壓下也可在減壓下進行，即相對真空度的數(shù)值介于O?-95千帕之間。
[0030]本發(fā)明方法制備的低吸濕性阿立哌唑晶型I，其特征在于:
[0031]I)其粉末X射線衍射圖譜中衍射角2Θ在以下值有特征峰:11.1° ±0.2°，12.1° ±0.2° ,14.4° ±0.2°，16.7 ° ±0.2°，19.4 ° ±0.2°，20.5 ° ±0.2° 和22.2° ±0.2° ;如圖 4;
[0032]2)其差示熱量掃描顯示約在140.47°C處有吸收峰(升溫速率:10.00°C /min);如圖5 ；
[0033]3)其紅外光譜(KBr壓片)在以下值左右有主要吸收帶(cm 3:2944.8,2811.7,1677.8，1627.6，1446.4，1376.9，1172.5，960.4 和 779.1 ;如圖 6 ；
[0034]4)其粒徑大小分布D (0.5)為15?30微米；優(yōu)選地，粒徑大小分布D (0.5)為15?25微米；
[0035]5)其吸濕性數(shù)據(jù)，保持在60°C溫度且在100%濕度水平的干燥器中放置24小時后，其引濕性不大于0.20%，優(yōu)選不大于0.15%。
[0036]原料阿立哌唑可以是粗品、純品、溶劑合物和無定形阿立哌唑，還可以是其他各種晶型，包括但不限于阿立哌唑晶型I，II，C，D，E和F。
[0037]本發(fā)明提供的制備阿立哌唑半乙醇合物β晶型和低吸濕性的阿立哌唑晶型I的方法適應(yīng)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，對環(huán)境友好。
[0038]本發(fā)明所述室溫是指25 °C。
[0039]有益效果
[0040]I)本發(fā)明方法在于工藝操作簡單，制備時間短，重現(xiàn)性好，能耗低，污染小，安全性聞，易于工業(yè)化大生廣；
[0041]2)本發(fā)明方法制備的阿立哌唑晶型I不需要經(jīng)過粉粹和/或研磨過程即可得到粒徑大小分布D (0.5)為15?30微米的微晶；
[0042]3)本發(fā)明方法制備的阿立哌唑晶型I在60°C溫度且在100%濕度水平的干燥器中放置24小時后，其引濕性不大于0.20%，從而不會影響其固體口服制劑的溶出度和生物利用度。
【附圖說明】
[0043]圖1是所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的粉末X射線衍射光譜圖。
[0044]圖2是所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的差示熱量掃描圖。
[0045]圖3是所述阿立哌唑半乙醇合物β晶型的紅外光譜圖。
[0046]圖4是所述低吸濕性的阿立哌唑晶型I的粉末X射線衍射光譜圖。
[0047]圖5是所述低吸濕性的阿立哌唑晶型I的差示熱量掃描圖。
[0048]圖6是所述低吸濕性的阿立哌唑晶型I的紅外光譜圖。
[0049]圖7是所述低吸濕性的阿立哌唑晶型I的粒徑圖譜。
【具體實施方式】
[0050]下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，可以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
[0051]引濕性數(shù)據(jù)測定方法:
[0052]保持60°C溫度且在100%濕度水平的干燥器中放置24小時后，檢測引濕前后的水分。
[0053]制備例1:阿立哌唑粗品的制備
[0054]向裝有溫度計和機械攪拌的IL三口瓶中