含氨基葡萄糖1,3,4-噻二唑衍生物及其制備方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種含氨基葡萄糖1，3, 4-噻二唑衍生物及 其制備方法和作為乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease,AD)是一種以獲得性記憶減退、認(rèn)知功 能障礙等為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床癥狀包括：認(rèn)知障礙、記憶障礙、時(shí) 間和空間定向能力障礙、性格孤僻淡漠、精神行為障礙等。據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)估算， 2010年全世界約有3600萬(wàn)癡呆患者，預(yù)計(jì)到2050年癡呆的患病人數(shù)將達(dá)到1. 15億。在我 國(guó)，AD將嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，65歲以上老年人AD總患病率為5. 9%，而且隨著年齡 的增長(zhǎng)，AD的患病率呈明顯增加趨勢(shì)。阿爾茨海默病死亡率高，僅次于心血管疾病、腦血管 疾病、癌癥。同樣，阿爾茨海默病致殘率也高。因此，阿爾茨海默病將成為21世紀(jì)威脅人類(lèi) 健康的最嚴(yán)重疾病之一。
[0003]AD的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全研究透徹，有多種假說(shuō)，包括膽堿能神經(jīng)元假說(shuō)、 A0毒性假說(shuō)、Tau蛋白假說(shuō)、胰島素假說(shuō)、自由基損傷假說(shuō)等。這些假說(shuō)都被證明只是AD 發(fā)生中后期的一種病理表現(xiàn)，并不能全面清楚地闡述AD發(fā)生的原因和內(nèi)在機(jī)制。目前比較 公認(rèn)的是膽堿能神經(jīng)元假說(shuō)，腦中膽堿能系統(tǒng)與人的學(xué)習(xí)、記憶功能是密切相關(guān)的。研究發(fā) 現(xiàn)阿爾茨海默病人的腦膽堿能系統(tǒng)受到了損害，導(dǎo)致突觸部位乙酰膽堿含量的下降，從而 對(duì)病人的學(xué)習(xí)、記憶能力產(chǎn)生影響。因此，針對(duì)提高阿爾茨海默病人腦中的乙酰膽堿含量， 促進(jìn)膽堿能神經(jīng)功能的藥物應(yīng)運(yùn)而生。膽堿酯酶抑制劑（AChEI)主要通過(guò)抑制膽堿酯酶的 活性，阻止內(nèi)源性乙酰膽堿的降解，而間接的提高乙酰膽堿的含量，因此，臨床上把乙酰 膽堿酯酶抑制劑作為治療AD的首選藥物，如：他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏等。
[0004]雖然現(xiàn)有的AChE抑制劑已經(jīng)成為治療AD的主流藥物，但是現(xiàn)有的AChE抑制劑普 遍存在著藥物選擇性差、生物利用度不高、胃腸刺激性大副作用、治療范圍窄以及嚴(yán)重的肝 細(xì)胞毒性等缺點(diǎn)。這些都限制了它們?cè)谂R床上的應(yīng)用，因此，尋找并開(kāi)發(fā)不良反應(yīng)小且能阻 止膽堿能神經(jīng)元進(jìn)行性退化的新型AChE抑制劑已經(jīng)成為藥物研究的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含氨基葡萄糖 1，3, 4-噻二唑衍生物。
[0006]本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供了一種快速，高效，高產(chǎn)合成含氨基葡 萄糖1，3, 4-噻二唑衍生物的方法。
[0007]本發(fā)明所要解決的再一個(gè)技術(shù)問(wèn)題在于提供上述含氨基葡萄糖1，3, 4-噻二唑衍 生物在乙酰膽堿酯酶抑制方面的應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明是一種含氨基 葡萄糖1，3, 4-噻二唑衍生物，其特點(diǎn)是：其結(jié)構(gòu)式如式所示：
其中，所述的R選自C9H19-，C6H5-，2-CH3C6H4-，3-CH3C6H4-，4-CH3C6H4-，4-CH30C6H 4-，2-CH30C6H4-，3-N02C6H4-，4-N02C6H4-，2-0HC6H4-，3-0HC6H4_, 4-〇HC6H4-, 3-BrC6H4-, 4-BrC6H4-，3-ClC6H4-，4-ClC6H4-，3-FC6H4-，4-FC6H4-，2, 3-Cl2C6H3-，2, 4-Cl2C6H3-，C1QH7-。
[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題還可以通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明還 公開(kāi)了一種如以上技術(shù)方案所述的含氨基葡萄糖的1，3, 4-噻二唑衍生物的合成方法，其 特點(diǎn)是，其步驟如下： (1 )2_脫氧_2_異硫氛酸酯-1，3, 4, 6-四-〇-芐基-0 -D-吡喃匍萄糖制備：先將2-脫 氧-2-氨基-1，3, 4, 6-四-0-芐基-f-D-吡喃糖鹽酸鹽、二硫化碳與三乙胺進(jìn)行反應(yīng)，再 與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3, 4, 6-四-0-芐基-f-D-吡喃葡萄 糖；反應(yīng)以乙腈為溶劑，2-脫氧-2-氨基-1，3, 4, 6-四-0-芐基-々-D-吡喃糖鹽酸鹽與二 硫化碳、三乙胺、對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比為（1-1. 2): (1-1.2): (3. 0-3. 5): (1-1. 2)，反 應(yīng)溫度為〇°C，反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)； (2)N-(1，3,4,6-四-0-芐基-2-脫氧-f-D-吡喃葡萄糖-2-基）-N'-氨基硫脲 制備：將2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3, 4, 6-四-0-芐基-0-D-吡喃葡萄糖與水合聯(lián)氨 反應(yīng)得到N-(1，3, 4, 6-四-0-芐基-2-脫氧-f-D-吡喃葡萄糖-2-基）-N' -氨基硫脲； 2_脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3, 4, 6-四-0-芐基-0 -D-吡喃葡萄糖與水合聯(lián)氨的摩爾比為 (1-1. 2) :(1-2)，反應(yīng)以甲醇為溶劑，反應(yīng)溫度為50-80°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5-1小時(shí)； (3 )N- (1，3, 4, 6-四-0-芐基-f-D-吡喃葡萄糖-2-基）-2-氨基-5-取代-1，3, 4-噻 二唑制備：先將N-(l，3, 4, 6-四-0-芐基-2-脫氧-f-D-吡喃葡萄糖-2-基）-N' -氨基硫脲 與不同取代基醛反應(yīng)，再與Fe3+化合物反應(yīng)得到N-(1，3, 4, 6-四-0-芐基-f-D-吡喃葡萄 糖-2-基）-2-氨基-5-取代-1，3, 4-噻二唑；N- (1，3, 4, 6-四-0-芐基-2-脫氧-f-D-吡喃 葡萄糖-2-基）-N' -氨基硫脲與取代醛、Fe3+化合物的摩爾比為（1-1. 2): (1-1. 2): (3-4)， 反應(yīng)溫度為50-70°C，反應(yīng)時(shí)間為4-5小時(shí)；醛的取代基選自C9H19-，C6H5-，2-CH3C6H4-， 3-CH3C6H4-, 4-CH3C6H4-, 4-CH30C6H4-, 2-CH30C6H4-, 3-N02C6H4-, 4-N02C6H4-, 2-〇HC6H4-, 3-0HC6H4-，4-0HC6H4-，3-BrC6H4-，4-BrC6H4_, 3-ClC6H4-，4-ClC6H4-，3-FC6H4-，4-FC6H4-，2, 3-Cl2C6H3-, 2, 4-Cl2C6H3-,C10H7-〇
[0010]本發(fā)明所述的合成方法的步驟（1)所述的原料2-脫氧-2-氨 基-1，3, 4, 6-四-0-芐基-f-D-吡喃糖鹽酸鹽的優(yōu)選的制備方法如下：先將氨基葡萄糖鹽 酸鹽與氫氧化鈉反應(yīng)得到氨基葡萄糖，反應(yīng)溫度為10-30°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5-2小時(shí)，氨基 葡萄糖鹽酸鹽與氫氧化鈉摩爾比為1:1-1. 5 ;再與對(duì)甲氧基苯甲醛反應(yīng)得到對(duì)甲氧基苯甲 醛縮-f-D-氨基葡萄糖稀夫堿，反應(yīng)溫度為10-30°C，反應(yīng)時(shí)間為2-8小時(shí)，氨基葡萄糖鹽 酸鹽與對(duì)甲氧基苯甲醛的摩爾比為1:1-2 ;繼而與溴化芐、氫化鈉在N，N-二甲基甲酰胺溶 劑下反應(yīng)制得對(duì)甲氧基苯甲醛縮-f-D-氨基葡萄糖四芐基醚；希夫堿與溴化芐、氫化鈉的 摩爾比為1:4-10:4~10,反應(yīng)溫度為0-15°C，反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)；最后在丙酮溶劑中與 濃鹽酸反應(yīng)制得2-脫氧-2-氨基-1，3, 4, 6-四-0-芐基-f-D-吡喃糖鹽酸鹽，對(duì)甲氧基 苯甲醛縮-f-D-氨基葡萄糖四芐基醚與濃鹽酸的摩爾比為1:1. 2-2,反應(yīng)溫度為50-80 °C， 反應(yīng)時(shí)間為0. 5-1小時(shí)。
[0011] 本發(fā)明所述的合成方法的步驟（1)所述的原料2-脫氧-2-異硫氰酸 酯-1，3, 4, 6-四-0-芐基-0-D-吡喃葡萄糖的優(yōu)選的制備方法如下：用乙腈將2-脫 氧-2-氨基-1，3, 4, 6-四-0-芐基-D-吡喃糖鹽酸鹽溶解，攪拌下滴加三乙胺，與二硫 化碳反應(yīng)，反應(yīng)溫度為〇°C，反應(yīng)時(shí)間為1-1. 5小時(shí)，再向該溶液中滴加對(duì)甲苯磺酰氯的乙 腈溶液，反應(yīng)溫度為〇°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5-1小時(shí)，反應(yīng)液減壓蒸餾，乙醇溶液重結(jié)晶得2-脫 氧-2-異硫氰酸酯-1，3, 4, 6-四-0-芐基-D-吡喃葡萄糖（化合物V)。
[0012] 本發(fā)明所述的合成方法的步驟（2)所述的N_(l，3, 4, 6-四-0-芐基-2-脫 氧-f-D-吡喃葡萄糖-2-基）-N' -氨基硫脲優(yōu)選制備方法如下：用甲醇將2-脫氧-2-異 硫氰酸酯-1，3, 4, 6-四-0-芐基-D-吡喃葡萄糖溶解，向該溶液中滴加水合聯(lián)氨，反 應(yīng)溫度為50-70 °C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5-1小時(shí)，反應(yīng)液冷卻室溫，有白色固體析出，抽濾得 N-(1，3, 4, 6-四-0-芐基-2-脫氧-f-D-吡喃葡萄糖-2-基）-N' -氨基硫脲。
[0013] 本發(fā)明所述的合成方法的步驟（3)所述的N-(l，3,4,6-四-0-芐基-f-D-吡 喃葡萄糖-2-基）_2_氨基-5-取代-1，3, 4-噻二唑優(yōu)選制備方法如下：用甲醇將 N-(1，3, 4, 6-四-0-芐基-2-脫氧-f-D-吡喃葡萄糖-2-基）-N' -氨基硫脲溶解，向該反 應(yīng)液中滴加含有不同取代基醛的甲醇溶液，反應(yīng)溫度為50-70°C，反應(yīng)時(shí)間為2. 5-3小時(shí)， 再向反應(yīng)液中加入Fe3+化合物，反應(yīng)溫度為50-70°C，反應(yīng)時(shí)間為1. 5-2小時(shí)，反應(yīng)液減壓蒸 餾，甲醇溶液重結(jié)晶得N- (1，3, 4, 6-四-0-芐基-f-D-吡喃葡萄糖-2-基）-2-氨基-5-取 代-1,3, 4-噻二唑。
[0014] 本發(fā)明合成方法中：在步驟（1)中，2-脫氧-2-氨基_1，3,4,6_四-0-芐 基-f-D-吡喃糖鹽酸鹽與二硫化碳、三乙胺、對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比優(yōu)選為1:1:3. 3:1 ;在 步驟（2)中，2-脫氧-2-異硫氰酸酯-1，3, 4, 6-四-0-芐基-f-D-吡喃葡萄糖與水合聯(lián)氨 的摩爾比優(yōu)選為1:1. 5 ;在步驟（3)中，N-(l，3, 4, 6-四-0-芐基-2-脫氧-f-D-吡喃葡萄 糖-2-基）-N' -氨基硫脲與取代醛、Fe3+化合物的摩爾比優(yōu)選為1:1. 1: 3。
[0015] 本發(fā)明所述的合成方法的步驟（3)中，所述的Fe3+化合物優(yōu)選為三氯化鐵、硫酸鐵 銨。
[0016] 本發(fā)明所述的一種含氨基葡萄糖1，3, 4-噻二唑衍生物可以在制備治療或者預(yù)防 阿爾茨海默病藥物中得到應(yīng)用。
[0017]
本發(fā)明合成方法的路線(xiàn)如下： 本發(fā)明合成方法的優(yōu)點(diǎn)主要是：本方法采用Fe3+化合物代替了三氯氧磷、磷酸、濃硫酸 等強(qiáng)酸合成含氨基葡萄糖的1，3, 4-噻二唑衍生物，操作簡(jiǎn)便、安全且產(chǎn)率高，反應(yīng)副產(chǎn)物 較少，產(chǎn)物容易分離純化；拓寬了該方法的適用范圍；在氨基葡萄糖結(jié)構(gòu)中引入1，3, 4-噻 二唑結(jié)構(gòu)，有望得到生物活性更高的物質(zhì)；合成的目標(biāo)化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶有強(qiáng)的抑制 活性，最強(qiáng)的活性其IC5。達(dá)到1. 54yM，因此合成的此類(lèi)衍生物在制備抗乙酰膽堿酯酶藥物 方面，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 通過(guò)下述實(shí)施例子將有助于理解本發(fā)明，但并未限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0019] 實(shí)施例1，一種含氨基葡萄糖的1，3, 4-噻二唑衍生物，其分子式如下式：
其中，所述的R選自C9H19-，C6H5-，2-CH3C6H4-，3-CH3C6H4-，