一種甲氧基苯乙酸、其中間體及其鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種甲氧基苯乙酸、其中間體及其鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芳基乙酸類化合物廣泛的用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料及染料等領(lǐng)域，對烷氧基苯乙酸是 目前國際上廣泛使用的燃油添加劑，也是合成醫(yī)用殺蟲劑、消炎劑、緩痙藥物、低熔點(diǎn)液晶 材料的必須中間體；其中對甲氧基苯乙酸是合成新一代抗抑郁藥文拉法辛（Ven1afaxine) 的中間體，也是合成葛根素、異黃酮類等多種心血管藥物的關(guān)鍵中間體；傳統(tǒng)的合成方法因 區(qū)域選擇性使原子利用率低且嚴(yán)重污染環(huán)境。
[0003] 目前國內(nèi)外報道合成對甲氧基苯乙酸的方法如下：
[0004] 1、氰化法：一般以對甲氧基芐氯為原料，與氰化鈉反應(yīng)，得到對甲氧基苯乙腈；再 水解，得到對甲氧基苯乙酸。反應(yīng)式如下：
[0005]
[0006] 2、Willgerodt-kindler法：該法常以苯甲醚為原料，進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)， 得到對甲氧基苯乙酮，再與與硫磺和哌嗪反應(yīng)，經(jīng)過重排及水解得到對甲氧基苯乙酸。反應(yīng) 式如下：
[0007]
[0008] 3、黃鳴龍還原法：該方法以苯甲醚為原料，與草酰氯單乙酯發(fā)生Friedel-Crafts 反應(yīng)，生成對甲氧基苯乙酮酸乙酯，再經(jīng)過水合肼發(fā)生黃鳴龍反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)式如 下：
[0010] 4、其他方法：如酰胺水解法、羰基合成法、三氯乙酸法等不普遍的合成方法。
[0011] 上述各反應(yīng)的不足在于：（1)氰化法，原料對甲氧基芐氯市場上不易獲得，價格昂 貴；且反應(yīng)過程使用劇毒品氰化鈉，產(chǎn)生劇毒氰化鈉廢水，對設(shè)備要求嚴(yán)格，環(huán)境污染大，生 產(chǎn)成本高，工業(yè)化生產(chǎn)難以實(shí)施；（2)Willgerodt-kindler法，首先第一步Friedel-Crafts 反應(yīng)有同分異構(gòu)體產(chǎn)生，難以分離，導(dǎo)致產(chǎn)物純度低；其次，第二步反應(yīng)時，會產(chǎn)生劇毒奇臭 的硫化氫氣體，收率也不高，同樣對設(shè)備要求嚴(yán)格，環(huán)境污染大，產(chǎn)品純度差，生產(chǎn)成本高， 工業(yè)化生產(chǎn)難以實(shí)施；（3)黃鳴龍還原法：草酰氯單乙酯價格昂貴，且第二步黃鳴龍還原的 反應(yīng)條件在200°C以上，對設(shè)備要求極高，反應(yīng)收率低，生產(chǎn)成本高，工業(yè)化生產(chǎn)難以實(shí)施； (4)其他方法，酰胺水解法會產(chǎn)生副產(chǎn)物2-苯乙硫醇，味道奇臭無比，污染環(huán)境；羰基合成 法需要使用昂貴的催化劑，且催化劑易失活，收率不高，生產(chǎn)成本高；三氯乙酸法使用二苯 硒，該物質(zhì)對水體污染極其嚴(yán)重，且原料對甲氧基苯甲醛不易獲得；三者工業(yè)化生產(chǎn)都難以 實(shí)施。綜上所述，上述的合成方法對于環(huán)保地合成廉價的、高純度的對甲氧基苯乙酸，均不 適用，或者不易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 同時，發(fā)明人檢索發(fā)現(xiàn)"對羥基苯乙酸的合成研究"（蔣培華等，精細(xì)石油化工進(jìn) 展，第7期，3卷，53~56頁，2002年7月）記載了在高溫高壓強(qiáng)堿的條件下長時間水解對氯 苯乙腈，制得對羥基苯乙酸。但其反應(yīng)條件過于苛刻，不適于工業(yè)化生產(chǎn)，且收率僅78. 1 %。
[0013] 發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)" 1- (4-甲氧基）苯基-2-丙胺的合成"（趙冬梅，中國醫(yī)藥工業(yè)雜 志，第8期，32卷，2001年）記載了對羥基苯乙酸使用硫酸二甲酯甲基化，制得對甲氧基苯 乙酸，收率98%。但該反應(yīng)中硫酸二甲酯用量大且反應(yīng)時間長，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014]Synthesis2010,24,4268-4272記載了 2-甲基-8-羥基喹啉與碘化亞銅催化對甲 基氯苯的水解，收率僅10%，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 因此，本領(lǐng)域迫切需要一種甲氧基苯乙酸的制備方法，該方法應(yīng)以工業(yè)上較易購 得的原料進(jìn)行反應(yīng)，工藝簡單，后處理易行，條件相對溫和，對環(huán)境污染相對較小，且應(yīng)能以 較高收率制得較高純度的甲氧基苯乙酸，同時可工業(yè)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的甲氧基苯乙酸的制備方法收率低、 純度低、操作繁瑣、反應(yīng)條件苛刻、對設(shè)備要求嚴(yán)格、催化劑難回收、環(huán)境污染大、生產(chǎn)成本 高、不適于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了一種甲氧基苯乙酸、其中間體及其鹽的制備方法， 該方法收率高、純度高、操作工藝簡單、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時間短、對設(shè)備要求較低、催化 劑可回收利用、后處理簡單、環(huán)保、生產(chǎn)成本低、適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0017] 本發(fā)明提供了一種羥基苯乙酸鹽的制備方法，其為方法一或方法二；
[0018] 所述的方法一包括以下步驟：在水、堿和催化劑的存在下，將化合物1進(jìn)行水解反 應(yīng)，得到化合物3即可；所述的催化劑為如式A所示的化合物，或者，所述的催化劑為如式B 所示的化合物和二價銅鹽，或者，所述的催化劑為如式A所示的化合物、如式B所示的化合 物和二價銅鹽；
[0019]
[0020]
[0021] 其中，X為鹵素；M1為所述的堿的相應(yīng)的陽離子；R\R2和R3獨(dú)立地為氫或C廣C6 烷基；R4、R5和R6獨(dú)立地為氫或CC6烷基；R\Rs和R9獨(dú)立地為氫、硝基或磺酸基；所述 的-X和-0M1均在鄰位或?qū)ξ唬?br>[0022] 所述的方法二包括以下步驟：在水、堿和催化劑的存在下，將化合物2進(jìn)行水解反 應(yīng)，得到化合物3'即可；所述的催化劑為如式A所示的化合物，或者，所述的催化劑為如式 B所示的化合物和二價銅鹽，或者，所述的催化劑為如式A所示的化合物、如式B所示的化合 物和二價銅鹽；
[0023]
[0024] 其中，X為鹵素；M2為堿金屬離子和/或四丁基銨離子;M3為所述的M2和所述的堿 的相應(yīng)的陽離子；R1、R2和R3獨(dú)立地為氫或CC6烷基；R4、R5和R6獨(dú)立地為氫或CC6 烷基；R7、Rs和R9獨(dú)立地為氫、硝基或磺酸基；所述的-X和-0M3均在鄰位或?qū)ξ弧?br>[0025] 在所述的方法一中，所述的鹵素較佳地為氯、溴或碘。
[0026] 在所述的方法一中，當(dāng)所述的R\R2和R3獨(dú)立地為C廣C6烷基時，所述的C廣C6 烷基較佳地為甲基。
[0027] 在所述的方法一中，當(dāng)所述的R4、R5和R6獨(dú)立地為C^C6烷基時，所述的C^C6 烷基較佳地為甲基。
[0028] 在所述的方法一中，所述的堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿，較佳地為含有氫氧根的堿，更 佳地為堿金屬氫氧化物和/或四正丁基氫氧化銨；所述的堿金屬氫氧化物可為本領(lǐng)域常規(guī) 的堿金屬氫氧化物，較佳地為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫中的一種或多種。
[0029] 在所述的方法一中，所述的堿的相應(yīng)的陽離子是指堿的陽離子部分，例如氫氧化 鈉的陽離子部分是鈉離子，四丁基氫氧化銨的陽離子部分是四丁基銨離子。
[0030] 在所述的方法一中，所述的堿與所述的化合物1的摩爾比可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常 規(guī)的摩爾比，較佳地為3. 0~6.0,更佳地為3. 5~4. 0。
[0031] 在所述的方法一中，所述的水與所述的化合物1的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類反 應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，較佳地為1. 〇L/mol~2.OL/mol，例如1. 44L/mol。
[0032] 在所述的方法一中，較佳地，所述的堿與所述的水以堿的水溶液的形式加入；所 述的堿的水溶液中堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常規(guī)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，較佳地為5%~ 30%，更佳地為10%~20%。
[0033] 在所述的方法一中，當(dāng)所述的催化劑為如式A所示的化合物時，所述的催化劑與 所述的化合物1的摩爾比較佳地為〇. 03~0. 3,更佳地為0. 05~0. 15,例如0. 1。
[0034] 在所述的方法一中，所述的二價銅鹽即在水中游離出銅離子、與所述的式B化合 物配位的二價銅鹽，例如溴化銅、氯化銅、硫酸銅、硝酸銅、醋酸銅等。
[0035] 在所述的方法一中，當(dāng)所述的催化劑為或如式B所示的化合物和二價銅鹽時，所 述的二價銅鹽與所述的化合物1的摩爾比較佳地為〇. 05~0. 40,更佳地為0. 1~0. 2,例 如0. 15 ;所述的式B化合物與所述的二價銅鹽的摩爾比較佳地為1~2。
[0036] 在所述的方法一中，所述的水解反應(yīng)的溫度可為50°C~150°C，較佳地為50°C~ 115°C。當(dāng)所述的鹵素為氯時，所述的水解反應(yīng)的溫度較佳地為100°C~120°C，例如 105°C~115°C;當(dāng)所述的鹵素為溴時，所述的水解反應(yīng)的溫度較佳地為80°C~120°C，例如 80°C~85°C;當(dāng)所述的鹵素為碘時，所述的水解反應(yīng)的溫度較佳地為50°C~120°C，例如 50°C~55°C。
[0037] 在所述的方法一中，所述的水解反應(yīng)的壓力可OMpaG~1.OMpaG。當(dāng)所述的鹵素為 氯時，所述的水解反應(yīng)的壓力較佳地為〇. 2MpaG~1.OMpaG，更佳地為0. 4MpaG~0. 5MpaG， 例如0. 45MpaG~0. 48MpaG;當(dāng)所述的鹵素為溴或碘時，所述的水解反應(yīng)的壓力可為OMpaG。
[0038] 在所述的方法一中，所述的水解反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測方法 (例如TLC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)測，一般以化合物1不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)時間較佳 地為2h~15h，更佳地為4h~6h，例如5h。
[0039] 在所述的方法一中，較佳地，所述的水解反應(yīng)完成后調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7~8,過濾， 回收催化劑即可；較佳地，用鹽酸調(diào)節(jié)（優(yōu)選質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%的HC1水溶液）?；厥盏拇呋?劑可再次套用到所述的水解反應(yīng)中。當(dāng)所述的催化劑為如式A所示的化合物時，所述的回 收的催化劑為如式A所示的化合物；當(dāng)所述的催化劑為如式B所示的化合物和二價銅鹽時， 所述的回收的催化劑為如式A所示的化合物、如式B所示的化合物和二價銅鹽，其中，如式 A所示的化合物的含量較低。
[0040] 在所述的方法二中，所述的鹵素較佳地為氯、溴或碘。
[0041] 在所述的方法二中，所述的堿金屬離子可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿金屬離子，較佳地為 鈉離子和/或鉀離子。
[0042] 在所述的方法二中，如果所述的M2和所述的堿的相應(yīng)的陽離子均為鈉離子，則所 述的M3為鈉離子；如果所述的M2為鈉離子，所述的堿的相應(yīng)的陽離子為鉀離子，則反應(yīng)體系 中存在鈉離子和鉀離子，所述的M3可能為鈉離子，也可能為鉀離子。
[0043] 在所述的方法二中，較佳地，所述的M2和所述的M3相同。
[0044] 在所述的方法二中，當(dāng)所述的R\R2和R3獨(dú)立地為C廣C6烷基時，所述的CC6 烷基較佳地為甲基。
[0045] 在所述的方法二中，當(dāng)所述的R4、R5和R6獨(dú)立地為C廣C6烷基時，所述的CC6 烷基較佳地為甲基。
[0046] 在所述的方法二中，所述的堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿，較佳地為含有氫氧根的堿，更 佳地為堿金屬氫氧化物和/或四正丁