專利名稱：取代的苯氧基乙酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯氧基乙酸和包含該類化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物在治療或預(yù)防由糖尿病引起的慢性并發(fā)癥中的用途。
相關(guān)技術(shù)描述用于治療慢性糖尿病并發(fā)癥的醛糖還原酶(ARIs)是公知的。由于組織如神經(jīng)、腎、視網(wǎng)膜和晶狀體中葡萄糖水平升高會造成并發(fā)癥，所述葡萄糖進入多元醇途徑并經(jīng)醛糖還原酶轉(zhuǎn)化成山梨醇。由于山梨醇難于穿越細(xì)胞膜，其會在某些細(xì)胞中積聚，導(dǎo)致滲透壓變化，從而改變吡啶核苷酸的氧化還原態(tài)(即增加NADH/NAD+比)并減少肌醇的細(xì)胞內(nèi)含量。這些與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的生物化學(xué)變化可通過醛糖還原酶抑制劑進行控制。
已有許多文獻綜述了采用醛糖還原酶抑制劑用來治療慢性糖尿病并發(fā)癥，參見；(a)糖尿病教科書(Textbook of Diabetes)，第2版；Pickup，J.C.和Williams，G.(Eds.)；Blackwell Science，Boston，MA 1997.；(b)Larson，E.R.；Lipinski，C.A.和Sarges，R.，Medicinal ResearchReviews，1988，8(2)，159-198；(c)Dvornik，D.醛糖還原酶抑制(Aldose Reductase Inhibition).Porte，D.(ed)，BiomedicalInformation Corp.，New York，NY.Mc Graw Hill 1987；(d)Petrash，J.M.，Tarle，I.，Wilson，D.K.Quiocho.F.A.糖尿病透視(Perspectives in Diabetes)，醛糖還原酶催化和結(jié)晶學(xué)(AldoseReductase Catalysis和Crystalography)酶結(jié)構(gòu)和功能的最新進展，糖尿病(Insights From Recent Advances in Enzyme Structure和Function，Diabetes)，1994，43，955；(e)Aotsuka，T.；Abe，N.；Fukushima，K.；Ashizawa，N.和Yoshida，M.，Bioorg. & Med.Chem.Letters，1997，7，1677，(f)，T.，Nagaki，Y.；Ishii，A.；Konishi，Y.；Yago，H；Seishi，S.；Okukado，N.；Okamoto，K.，J.Med.Chem.，1997，40，684；(g)Ashizawa，N.；Yoshida，M.；Sugiyama，Y.；Akaike，N.；Ohbayashi，S.；Aotsuka，T.；Abe，N.；Fukushima，K.；Matsuura，A，Jpn.J.Pharmacol.1997，73，133；(h)Kador，P.F.；Sharpless，N.E.，Molecular Pharmacology，1983，24，521；(I)Kador，P.F.；Kinoshita，J.H.；Sharpless，N.E.，J.Med.Chem.1985，28(7)，841；(j)Hotta，N.，Biomed. & Pharmacother.1995，5，232；(k)Mylar，B.；Larson，E.R.；Beyer，T.A.；Zembrowski，W.J.；Aldinger，C.E.；Dee，F(xiàn).D.；Siegel，T.W.；Singleton，D.H.，J.Med.Chem.1991，34，108；(1)Dvornik，D.Croatica Chemica Acta 1996，69(2)，613。
下述專利公開了一些具有醛糖還原酶抑制劑活性的化合物U.S.專利5,700,819；4,868,301；和4,734,419。雖然已開發(fā)了許多醛糖還原酶抑制劑，但還未找到一種在人體的臨床試驗中具有充分的功效且無顯著副反應(yīng)。因此，在美國還沒有醛糖還原酶抑制劑被批準(zhǔn)作為治療劑，所以，仍希望開發(fā)出新的有效且安全的用于治療糖尿病并發(fā)癥的藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了與醛糖還原酶相互作用并抑制醛糖還原酶的化合物。因此，廣義上說，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽 其中A為共價鍵，C1-C4亞烷基，其可被C1-C2烷基取代或未取代或被鹵素，優(yōu)選氟或氯單或二取代；X為氧、硫或NR6，其中，每一個R6為氫，氰基或具有1-6個碳原子烷基(其可被一個或多個鹵素取代)；R1、R2、R3和R4彼此獨立地為氫，鹵素，硝基或具有1-6個碳原子烷基(其可被一個或多個鹵素取代)；OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、C(O)N(R7)2或N(R7)2，其中，每一個R7獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)或芐基，其中，苯基部分被至多三個取代基取代或未取代，取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每一個苯基或雜芳基被至多三個取代基取代或未取代，取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中，苯基部分可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；或下式的基團 其中J為單鍵、CH2、氧或氮；和每一個r獨立地為2或3；R5為羥基或前藥基團；和Ar表示芳基或雜芳基，每一個基團可被至多5個基團取代或未取代。
另一方面，本發(fā)明提供了制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的化合物可抑制醛糖還原酶。由于醛糖還原酶對于糖尿病患者個體中產(chǎn)生高含量山梨醇來說是關(guān)鍵所在，因此，醛糖還原酶抑制劑可用于預(yù)防和/或治療各種與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。因此，本發(fā)明的化合物可有效地治療糖尿病并發(fā)癥，因其能夠抑制醛糖還原酶。
所以，另一方面，本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防與糖尿病相關(guān)的慢性并發(fā)癥的方法，包括糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。
另一方面，本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防與糖尿病相關(guān)的慢性并發(fā)癥的方法，包括糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、角膜病、創(chuàng)傷愈合、糖尿病性眼色素層炎、糖尿病性心肌病、腎病和神經(jīng)病。
本發(fā)明的化合物可促進哺乳動物創(chuàng)傷愈合。在優(yōu)選的方面，本發(fā)明的化合物可用于促進患有糖尿病的哺乳動物創(chuàng)傷愈合。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療哺乳動物，特別是人類，更優(yōu)選糖尿病患者的創(chuàng)傷。
另一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物在制備用于治療如上所列出的疾病或異常(a)或(b)相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥的藥物中的用途。
ACE抑制劑以治療有效長期給藥可能有害于或會造成某些患者的副作用，例如，可能會導(dǎo)致腎功能的顯著衰退，造成血鉀過高，中性白細(xì)胞減少癥，血管神經(jīng)病性水腫，皮疹或腹瀉或引起干咳。本發(fā)明提供了聯(lián)合治療方法，包括使式I的化合物與血管舒張藥，優(yōu)選ACE抑制劑一起給藥。這種給藥方式降低了給藥血管舒張劑如ACE抑制劑相關(guān)可能產(chǎn)生的問題，所述問題是由于單獨給藥這些試劑中的一種造成的。因此，糖尿病并發(fā)癥涉及了復(fù)雜或大量的機理，其開始于生物化學(xué)交替的級聯(lián)，其又會造成結(jié)構(gòu)變化。這些可導(dǎo)致變化多的患者人口。因而，本發(fā)明提供了其它的優(yōu)選，允許對特定的患者人口進行人體治療。
在此方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含通式I的化合物和血管舒張劑，優(yōu)選ACE抑制劑，以及一種可藥用載體和/或稀釋劑。此外，本發(fā)明還提供了治療與葡萄糖升的血漿水平有親的疾病或異常的方法，包括與糖尿病和高血壓和/或充血性心力衰竭有并的并發(fā)癥。
這些方法包括向需要此種治療的患者，如患有糖尿病或高血壓的患者或可能感染這些疾病的患者給藥有效量的式I的化合物與血管舒張化合物，優(yōu)選ACE抑制劑。
在相關(guān)的方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)與損害神經(jīng)元的傳導(dǎo)速率有關(guān)的疾病的發(fā)展的方法。這些方法包括向患有或證實發(fā)展這種疾病的患者給藥有效量的式I化合物及有效量的血管舒張化合物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
進而，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)病的方法，包括向患有或證實發(fā)展這種疾病的患者給藥有效量的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了包含式I的化合物的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于制備式I化合物的中間體以及用于制備這種化合物和中間體的合成方法。發(fā)明詳述式I化合物的編號方式如下 如上所述，本發(fā)明提供了可用于治療和/或預(yù)防與患有糖尿病的患者中與葡萄糖水平升高相關(guān)或由其引起的并發(fā)癥的新的取代的苯氧基乙酸。
這些化合物由如上的式I表示。
在式I的優(yōu)選化合物中，以及在式II和III的化合物中，X為氧。
在式I的化合物中，由Ar表示的芳基和雜芳基包括苯基，其中(i)苯基可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素，具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)，硝基，OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、C(O)N(R7)2或N(R7)2，其中，每一個R7獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)或芐基，其中，苯基部分被至多三個取代基取代或未取代，取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；(ii)如上(i)所述苯基被選擇性地單取代和被C1-C5亞烷基二取代，形成與苯基稠合的環(huán)烷基，其中，C1-C5亞烷基進一步被下述基團單或二取代羥基、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、氨基或單或二(C1-C2)烷氨基，其中，C1-C5亞烷基選擇性地包含一個或兩個選自氧、氮和硫的雜原子；或(iii)如上(i)所述苯基被至多三個基團選擇性地取代和進一步與苯并基團稠合，其中、苯并基團被下述一個或兩上基團取代或未取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷酰基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；浑s環(huán)5-元環(huán)，其具有一個氮、氧或硫，兩個氮，其中之一可被氧或硫代替，或三個氮，其中之一可被氧或硫代替，所述的雜環(huán)5-元環(huán)被下述基團取代一或兩個氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基，或與苯并基團稠合，或者被下述基團之一取代吡啶基、呋喃基或噻吩基，所述的苯基或苯并基團可被下述基團取代或未取代碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙?；?C1-C6)烷酰基，一個或兩個氟、氯、溴、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三氟甲基，或兩個氟或兩個三氟甲基與一個羥基羥基或一個(C1-C6)烷氧基，或一個，或優(yōu)選兩個氟和一個三氟甲基，或三個氟，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在3-位上被下述基團取代或未取代氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；雜環(huán)6-元環(huán)，其具有1-3個氮原子，或者1個或2個氮原子，和1個氧或硫，所述的雜環(huán)6-元環(huán)被1或2個(C1-C6)烷基或苯基取代，或與苯并基團稠合，或被吡啶基、呋喃基或噻吩基之一取代，所葶苯基或苯并基團被下述基團之一取代或未取代碘或三氟甲硫基，或1個或2個氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；蛉谆龅倪拎せ?、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基團取代或未取代氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；所述的苯并基團稠合的雜環(huán)5-元或6-元環(huán)在其雜環(huán)5-元或6-元環(huán)上被下述取代基之一取代或未取代氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基；惡唑或噻唑，與包含1或2個氮原子的6-元芳族基團稠合，與噻吩或與呋喃稠合，每一種被下述基團之一取代或未取代氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺?；?；咪唑并吡啶或三唑并吡啶，被下述基團之一取代或未取代三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基，或被氟或氯中的兩個取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，被下述基團之一取代或未取代氟、氯或三氟甲基；噻吩并三唑，被下述基團之一取代或未取代氯或三氟甲基；萘并噻唑；萘并惡唑；或噻吩并異噻唑。
雜環(huán)5-元和6-元環(huán)可如上所述被單取代或未取代，并可進一步用C1-C5亞烷基二取代，形成與雜環(huán)稠合的環(huán)烷基，其中，C1-C5亞烷基進一步選擇性地被下述基團單或二取代羥基、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、氨基或單或二(C1-C2)烷氨基，其中，C1-C5亞烷基選擇性地包含1或2個選自氧、氮和硫的雜原子。
本發(fā)明更具體的化合物為以下的式I化合物，其中，Ar為取代或未取代的苯并噻唑基、苯并惡唑基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，或取代的惡二唑基或吲哚基。其它更具體的式I化合物為以下的化合物，其中，A為共價鍵或CH2，R5為羥基，每一個R1-R4獨立地為氫，鹵素，更優(yōu)選溴，氯或氟，C1-C6，更優(yōu)選，C1-C2烷基，苯氧基，芐氧基，或C1-C6，更優(yōu)選，C1-C2烷氧基。在式I化合物中，R1和R4更優(yōu)選氫或C1-C3烷基，首選氫。同時，更優(yōu)選的式I化合物為以下的化合物，其中，R2和R3獨立地為氫，鹵素，更優(yōu)選氯或氟，C1-C6烷基，更優(yōu)選甲基或乙基，C1-C6烷氧基，更優(yōu)選甲氧基或乙氧基，氨基，單或二(C1-C3)烷氨基，嗎啉基，哌啶-1-基或哌嗪-1-基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為以下的化合物，其中，A為亞甲基，R5為羥基，Ar為取代或未取代的苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并惡唑-2-基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、惡唑并[4，5b]吡啶-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基或噻唑并[4，5b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基或吲哚-2-基、或取代的1，2，4-惡二唑-3-基、1，2，4-惡二唑-5-基，異噻唑-5-基、異噻唑-4-基、1，3，4-惡二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、惡唑-2-基、噻唑-2-基或噻唑-4-基，R1-R4獨立地為氫，鹵素，更優(yōu)選溴，氯或氟，C1-C2烷基，苯氧基，芐氧基或苯基，其中，每一個苯基部分被下述基團取代或未取代C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氨基或單或二(C1-C6)烷氨基。優(yōu)選地，在本發(fā)明的化合物中，R1和R4為氫或C1-C3烷基，更優(yōu)選氫。
本發(fā)明其它更具體的化合物為以下的化合物，其中，A為亞甲基，R5為羥基，Ar為選擇性地4、5、6或7苯并-取代的苯并噻唑基、苯并惡唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，或者Ar為2-苯并噻唑基，在其苯并基團上被1個三氟乙?；蛉琢蚧〈虮幌率龌鶊F之一或之二取代氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基，或者被1個，優(yōu)選2個氟和1個三氟甲基取代，或者被兩個氟或兩個三氟甲基和一個甲氧基取代，或者被3個氟取代，或者被6，7苯并基團取代。優(yōu)選地，在本發(fā)明的化合物中，R1和R4為氫或C1-C3烷基，更優(yōu)選氫。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括以下的化合物，其中，式I中的Ar為取代的苯基，即式II的化合物 其中A為被C1-C2烷基取代或未取代的C1-C4亞烷基；X為氧、硫或NR6，其中，每一個R6為氫、氰基具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)；R1、R2、R3和R4彼此獨立地為氫、鹵素、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、C(O)N(R7)2或N(R7)2，其中，每一個R7獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)或芐基，其中，苯基部分可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每一個苯基或雜芳基可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中，苯基部分可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；或下式的基團 其中J為單鍵、CH2、氧或氮；和每一個r獨立地為2或3；R5為羥基、1-6個碳原子的烷氧基或O-M+，其中，M+為形成可藥用鹽的陽離子；和R8、R9、R10、R11和R12組合表示氫，或1-3個選自氟、氯、溴、三氟甲基或硝基的基團。
本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物為以下的化合物，其中，Ar為取代的苯并噻唑基，即，式III的化合物 其中A為共價鍵，被C1-C2烷基取代或未取代的C1-C4亞烷基；X為氧、硫或NR6，其中，每一個R6為氫、氰基、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)；R1、R2、R3和R4彼此獨立地為氫、鹵素、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、C(O)N(R7)2或N(R7)2，其中，每一個R7獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)或芐基，其中，苯基部分可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每一個苯基或雜芳基可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中，苯基部分可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；或 其中J為單鍵、CH2、氧或氮；和每一個r獨立地為2或3；R5為羥基、C1-C6烷氧基，或-O-M+，其中，M+為形成可藥用鹽的陽離子；和R13、R14、R15和R16獨立地為氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基亞磺?；駽1-C6烷基磺?；?br> 在優(yōu)選的式III化合物中，R13、R14、R15和R16取代基組合表示溴、氰基或硝基之一，氟、氯、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基之一或之二，或兩個氟或兩個甲基與一個羥基或一個(C1-C6)烷氧基，或一個，優(yōu)選兩個氟和一個甲基，或三個氟基團。特別優(yōu)選的R13、R14、R15和R16取代基獨立地為氟、氯、硝基和三氟甲基。
在式II和III的優(yōu)選化合物中，A優(yōu)選為亞甲基，被甲基取代的亞甲基或亞乙基。
按照如上所述式II的優(yōu)選化合物包括以下的化合物，其中，R8為氟，R10為溴和R9，R11和R12為氫；或以下的化合物，其中，R8、R10、R11和R12為氫和R9為硝基。式II的其它優(yōu)選化合物包括以下的化合物，其中，R2和R3獨立地為氫，鹵素，更優(yōu)選氯或氟，C1-C6烷基，更優(yōu)選甲基或乙基，烷氧基，更優(yōu)選甲氧基或乙氧基，氨基，單或二(C1-C3烷基)氨基，嗎啉基，哌啶-1-基，或哌嗪-1-基；R8為氟，R10為溴和R9，R11和R12為氫；或以下的化合物，其中，R2和R3獨立地為氫，鹵素，更優(yōu)選氯或氟，C1-C6烷基，更優(yōu)選甲基或乙基，烷氧基，更優(yōu)選甲氧基或乙氧基，氨基，單或二(C1-C3烷基)氨基，嗎啉基，哌啶-1-基，或哌嗪-1-基；R8、R10、R11和R12為氫，和R9為硝基。
上式III的優(yōu)選化合物為以下的化合物，其中，苯并噻唑部分被下述基團取代，硝基，1、2或3個氟，1或2個氯，或者1個三氟甲基。更優(yōu)選的式II化合物為以下的化合物，其中，A為亞甲基，和R5為羥基或C1-C6烷氧基。其它更優(yōu)選的式III化合物為以下的化合物，其中，R2和R3獨立地為氫，鹵素，更優(yōu)選氯或氟，C1-C6烷基，更優(yōu)選甲基或乙基，烷氧基，更優(yōu)選甲氧基或乙氧基，氨基，單或二(C1-C3烷基)氨基，嗎啉基，哌啶-1-基，或哌嗪-1-基。
更為優(yōu)選的式III化合物為以下的化合物，其中，R13、R14和R16為氟，R15為氫。
術(shù)語“前藥基團”是指會在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式I活性化合物的部分，其中，R5為羥基。該基團通常是現(xiàn)有技術(shù)中公知的，包括成酯基團，形成酯前藥，如芐氧基，二(C1-C6)烷氨基乙氧基，乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，鄰苯二甲酰氧基，乙氧羰基氧基乙基，5甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基和(C1-C8)，優(yōu)選C1-C6，更優(yōu)選C1-C3烷氧基，其選擇性地被N-嗎啉代基團和成酰胺基團如二(C1-C6)烷氨基取代。優(yōu)選的前藥基團包括C1-C6烷氧基，首選C1-C2烷氧基和O-M+，其中，M+表示陽離子。優(yōu)選的陽離子包括鈉、鉀、銨、鎂和鈣。其中，當(dāng)M為二價陽離子如鎂或鈣時，可以理解，這種陽離子將與超過一個，通常為兩個由式I的化合物形成的羧酸根陰離子結(jié)合。
在某些情形下，式I的化合物可包含一個或多個不對稱碳原子，從而化合物可以不同的立體異構(gòu)體形式存在。這些化合物例如可以是外消旋體或旋光形式。在這些情形下，單一的旋光對映體即旋光形式可以純化合物獲得，或者以對稱體過量的方式通過不對稱合成或通過外消旋體拆分的方式獲得。外消旋體的拆分例如可通過常規(guī)方法完成，如在拆分試劑存在下進行結(jié)晶，或者采用例如手性HPLC柱進行色譜處理。
本發(fā)明的代表性化合物包括所述化合物的可藥用酸加成鹽，其中，R5含堿性氮原子，即烷氨基或嗎啉代基團。此外，如果本發(fā)明的化合物或其前藥是以酸加成鹽獲得的，則游離堿可通過對酸性鹽的溶液進行堿化獲得。與此相反，如果前藥為游離堿，則加成鹽，特別是可藥用加成鹽可通過將游離堿溶解于適宜的有機溶劑中，用酸對溶液進行處理，以由堿性化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法生產(chǎn)。
無毒的藥用鹽包括酸如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH的鹽，其中，n為0-4等。無毒藥用堿加成鹽包括堿如鈉、鉀、鈣、銨、鎂等的鹽。本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知各種無毒的可藥用加成鹽。
本文中所述用術(shù)語2-苯并噻唑基和苯并噻唑-2-基是同義的。
下式的代表性基團 包括以下的基團，其中，J為氧和每一個r為2(嗎啉基)，J為氮和每一個r為2(哌嗪基)或一個r為2和另一個為3(高哌嗪基)，或J為CH2和每一個r為2(哌啶基)或一個r為2和另一個為3(高哌啶基)。
該式的優(yōu)選基團為嗎啉基和哌嗪基。這些基團中的任一種可在其碳原子上選擇性地被C1-C6烷基取代。
具有1-3個氮原子，其中之一可被氧或硫代替的雜環(huán)5-元環(huán)包括咪唑基、惡唑基、噻唑基、吡唑基、惡二唑基、噻二唑基和三唑基。
具有1-3個氮原子，其中之一或之二可被氧或硫代替的雜環(huán)6-元環(huán)包括三嗪基、嘧啶基、噠嗪基、惡嗪基和三嗪基。
雜環(huán)可與苯并基團稠合，從而所述的環(huán)在兩個鄰的碳原子處連接而形成苯基。這種苯并雜環(huán)可連接至A上，或者通過雜環(huán)基團，或者通過苯并雜環(huán)的苯并基團。其中雜環(huán)為與苯并基團稠合的雜環(huán)的化合物的代表性實例包括苯并惡唑基，喹唑啉-2-基，2-苯并咪唑基，喹唑啉-4-基和苯并噻唑基。包含1個或2個氮原子并與6-元芳族基團稠合的惡唑或噻唑包括位置異構(gòu)體，如惡唑并[4，5-b]吡啶-2-基，噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基，惡唑并[4，5-c]吡啶-2-基，噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基，惡唑并[5，4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，惡唑并[5，4-c]吡啶-2-基和噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基。5-或6-元雜環(huán)優(yōu)選通過在雜環(huán)上的碳原子共價鍵合至A基團，更優(yōu)選通過2個雜原子間的碳原子。
所謂“雜芳基”是指一種芳環(huán)體系，其包含1、2或3個環(huán)，每個環(huán)具有5、6、7或8個原子，至少一個芳環(huán)包含至少一個且至多四個選自氮、氧或硫的雜原子。這種雜芳基的實例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、異惡唑基、惡唑基、吡啶基、嘧啶基、異喹啉基、喹啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和苯并惡唑基。優(yōu)選地，雜芳基通過在雜芳基基團上的碳原子連接至母分子部分上。其中，雜芳基通過氮與母部分相連，相鄰的X基團將為亞烷基。優(yōu)選的雜芳基為單環(huán)基團，其中，環(huán)具有5或6環(huán)原子，并包含1或2個氮原子，或者為二環(huán)，其中，一個環(huán)具有5或6個環(huán)原子，并包含1或2個氮原子，第二個環(huán)具有5、6或7個環(huán)原子，并包含0、1或2個氮原子。優(yōu)選的雜芳基為苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基和咪唑并吡嗪基。
提供以下的本發(fā)明的化合物以使讀者了解本發(fā)明所包含的化合物[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-氯-苯氧基]-乙酸[5-氯-2-(3-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸[5-氯-2-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-酸[5-氯-2-(3，4-二氯-芐基氨基甲酰基)-苯氧基-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-氯-苯氧基]-乙酸[4-溴-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-氟-苯氧基]-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-甲基-苯氧基]-乙酸[4-硝基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-4-甲基-苯氧基]-乙酸[2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-苯氧基]-乙酸-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4，5-二氟-苯氧基]-乙酸[5-氟-2-(3-硝基-芐硫基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲?；?-5-氟-苯氧基]-乙酸[4-溴-2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲?；?-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲?；?-4，5-二氟-苯氧基]-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸[2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸[2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸[2-(3-硝基-芐硫基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基-乙酸[2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-4-溴-5-氟-苯氧基]-乙酸[5-硝基-芐基氨基甲?；?-2-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基]-乙酸[5-(3-硝基-芐硫基氨基甲酰基)-2-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基]-乙酸[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-4-氰基-5-氟-苯氧基]-乙酸[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基]-乙酸{5-氟-2[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)氨基甲?；鵠-苯氧基}-酸{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)硫代氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸{5-氟-2-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸{5-氯-2-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸上述化合物會在實施例和本發(fā)明的其它描述中進一步說明，但它們并非對本發(fā)明范圍的限制。
本發(fā)明的化合物可單獨給藥于需要治療的患者，或者與其它具有類似或不同生理學(xué)活性的化合物一起組合使用。例如，本發(fā)明的化合物可以聯(lián)合治療方式給藥，即以單次或多次劑量形式同時給藥，或者在幾個小時或幾天內(nèi)以多次劑量形式給藥。這種聯(lián)合治療的實例包括使式I的化合物與其它用于治療高血糖、高血脂和糖尿病并發(fā)癥的其它試劑一起給藥。
適用于聯(lián)合治療的化合物包括對高血糖胰島素甲福明曲格列酮吡格列酮羅格列酮(Rosiglitazone)達(dá)格列酮磺?；迦绺窳羞拎汉透窳忻离迦鸶窳心桅?糖苷酶抑制劑如阿卡波糖，米格列醇對糖尿病并發(fā)癥ACE抑制劑卡托普利，賴諾普利，omaprilat血管緊張素II受體拮抗劑(AT1-受體)如坎地沙坦(candesartan)，洛沙坦，埃比沙坦(irbesartan)和纈沙坦MMP抑制劑蛋白激酶C抑制劑對降血脂他汀類藥(Statin)如阿伐他汀(Atorvastatin)，昔伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，舍伐他汀貝特類藥(Fibrates)如非諾貝特，苯扎貝特，環(huán)丙貝特，吉非貝齊這種聯(lián)合治療例如可包括同時以分開的藥物組合物給藥血管舒張藥，優(yōu)選ACE抑制劑和式I的化合物，給藥同時包含血管舒張藥優(yōu)選ACE抑制劑和式I的化合物的藥物組合物，或者在不同的時間給藥兩類化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道實現(xiàn)例如與ACE抑制劑和式I化合物進行聯(lián)合治療的其它方式。
通式I的化合物可采用的給藥方式可以為，口服、局部給藥、非腸道給藥、吸入法或噴霧法給藥或直腸給藥，劑量單元制劑包含常規(guī)無毒可藥用載體、助劑和賦形劑。本文中術(shù)語非腸道包括皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或輸注。此外，也提供了藥物制劑，其包含通式I的化合物和可藥用載體。一種或多種通式I的化合物可與一種或多種無毒可藥用載體和/或稀釋劑和/或助劑一起存在，如果需要的話，還可包含其它活性成分。包含通式I的化合物的藥物組合物可為適用于口服的形式，例如片劑、糖錠、錠劑、水或油懸浮液、分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。
準(zhǔn)備用于口服使用的組合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的生產(chǎn)藥物組合物的方法生產(chǎn)，這種組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供可藥學(xué)上優(yōu)雅和適口的制劑。片劑包含活性成分和適用于生產(chǎn)片劑的無毒可藥用賦形劑。這些的賦形劑的實例可為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠，以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可為未包衣片，或者可按照公知技術(shù)進行包衣以延遲在胃腸中的崩解和吸收，從而在較長的時間內(nèi)提供緩釋作用。例如，可采用延時物質(zhì)如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服制劑也可為硬膠囊，其中，活性成分與惰性的固體稀釋劑混合，所述稀釋劑例如為碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或者為軟膠囊，其中，活性成分與水或油性介質(zhì)混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
含水懸浮液包含活性物質(zhì)和適用于生產(chǎn)含水懸浮液的賦形劑。這種賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或潤滑劑可為天然磷脂，如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯硬脂酸酯或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，如十七烷基亞氧乙基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與來自脂肪酸與己糖醇的部分酯如聚氧亞乙基山梨醇單油酸酯的縮合產(chǎn)物，或環(huán)氧乙烷與來自脂肪酸與己糖醇酸酐的部分酯如聚亞乙基脫水山梨醇單油酸酯的縮合產(chǎn)物。含水懸浮液也可包含一種或多種防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性懸浮液是將活性成分懸浮于植物油或礦物油中配制而成的，所述植物油例如為花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，礦物油例如為液體石蠟。油性懸浮液可包含一種增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。還可加入如上所述的甜味劑和矯味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸進行防腐。
適用于通過加入水而制備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒提供了與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合在一起的活性成分。適宜的分散劑或潤滑劑和懸浮劑的實例為如上提及的那些。也可存在其它賦形劑，如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油乳劑。油相可為植物油如橄欖油、花生油或礦物油如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可為天然膠質(zhì)，如阿拉伯膠或黃芪膠，天然磷脂，如大豆，卵磷脂和來自脂肪酸與己糖醇，酸酐的酯或部分酯，如脫水山梨醇單油酸酯，和所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合物，如聚氧亞乙基脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可包含甜味劑和矯味劑。
糖漿和酏劑可用甜味劑配制，如甘油、聚乙二醇、山梨醇或蔗糖。這種制劑也可包含緩和劑，防腐劑和矯味劑及著色劑。藥物組合物可為無菌注射用水質(zhì)或油質(zhì)懸浮液。這種懸浮液可按照公知常識，采用如上所提及的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌注射制劑也可為在無毒可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的賦形劑和溶劑中，可采用水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。
此外，無菌的固定油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何溫和的固定油可采用，包括合成單或二甘油酸酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制備注射制劑。
通式I的化合物也可以用于藥物直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物的制備過程是，將藥物與適宜的無刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，從而在直腸內(nèi)熔化釋放出藥物。這種物質(zhì)為椰子油和聚乙二醇。
通式I的化合物可以無菌培養(yǎng)基經(jīng)非腸道給藥。根據(jù)所采用的賦形劑和濃度，藥物可懸浮或溶解于賦形劑中。有利地，可在賦形劑中溶解助劑如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑。
在治療上述疾病中可采用的劑量水平大體為約0.1-140mg/kg體重/天(約0.5mg-7g/患者/天)?？膳c載體物質(zhì)合并以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量取決于治療的疾病和具體的給藥方式。單次劑量通常包含約1mg-1000mg的活性成分。
但是，可以理解，對于特定的患者來說，具體的劑量可取決于各種因素，包括所采用的具體化合物的活性，年齡，體重，健康狀況，性別，膳食，給藥時間，給藥方式和排泄率，藥物組合及所治療具體疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明的化合物可采用常規(guī)化學(xué)反應(yīng)和過程制備。以下給出合成合成化合物的一般方法?？梢岳斫猓瑢λ谕哪繕?biāo)化合物所需的取代基的性質(zhì)經(jīng)常決定了合成的優(yōu)選方法。如果未進行具體說明的話，這些方法的所有可變基團均在一般描述中說明。在以下的實驗部分顯示出對具體實施例更詳細(xì)的過程。
制備方法通常，其中X為氧或硫的式I的化合物可便利地采用以下給出的一般反應(yīng)路線A由取代的水楊酸制備。 反應(yīng)路線A在該方法中，取代的水楊酸部分IV被活化和與胺偶聯(lián)。活化方法的實例對本領(lǐng)域的技術(shù)人中來說是公知的，包括形成酰氯或混合酸酐，并使用偶聯(lián)劑如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)。該方法的綜述性文章可參看下述文獻Bodanszky，M.肽合成原理(Principles of PeptideSynthesis)；Springer-VerlagNew York，1984?？梢岳斫猓x擇所采用的偶聯(lián)方法將取決于諸如官能團相容性和所需規(guī)模等因素。通常，當(dāng)采用未保護的水楊酸時，采用亞硫酰氯來形成酰氯是便利的。隨后，在胺堿如三乙胺或吡啶存在下，在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷存在下加成胺V，得到酰胺VI?；蛘撸刹捎煤蚨嘈缘姆磻?yīng)條件，采用無機堿如氫氧化鈉或碳酸鉀。這種被稱之為蕭頓-包曼反應(yīng)的反應(yīng)在下述文獻中有說明Bioorg.Med.Chem.Letters 1994，4，335。引入乙酸部分以提供苯氧基乙酸衍生物VII通常是采用烷基化試劑如溴代乙酸乙酯或2-氯乙酸鈉在具有堿如碳酸鉀的含水丙酮溶液中完成的。其它采用無水反應(yīng)條件的方法也可采用，有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員對此也是公知的。如果希望酰胺產(chǎn)物VIII，可將酯中間體VII水解成酸，可采用含水酸或堿條件。硫代酰胺衍生物X可由相應(yīng)的酰胺IX制備，即在質(zhì)子惰性溶劑如甲苯中用諸如五硫代磷的試劑進行處理。硫代酰胺產(chǎn)物X可以與酰胺產(chǎn)物VIII類似的方式獲得。酯中間體IX可水解成酸，采用含水酸或堿條件。
如果所需的取代的水楊酸難于獲得，可采用公知方法制備。一種有用的方法示于反應(yīng)路線B，其中，2-氟苯甲酸XI用一種堿如氫氧化鈉在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)中在升高的溫度下(優(yōu)選約135℃)處理。 反應(yīng)路線B通常，中間體化合物IV，其中R1-4為芳基或雜芳基，可采用公知的過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki and Stille反應(yīng)進行合成。應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)所采用的具體化學(xué)，可能需要保護基團P。這些一般方法的應(yīng)用在下述文獻中有述有機合成中的保護基團(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第二版，T.W.Green和P.G.M.Wuts，John Wiley和Sons，New York，1991。
在Suzuki反應(yīng)中，如反應(yīng)路線C所示，取代或未取代的芳基鹵化物XII可用芳基或雜芳基硼酸和鈀催化劑處理，以提供取代的水楊酸衍生物XIII。這些反應(yīng)經(jīng)常在醚或醇溶劑與含水堿的混合物中，在鈀催化劑存在下進行，所述催化劑如如Pd(OAc)2、Pd(OAc)2w/PPh或Pd(PPh3)4，如下述文獻所述Tetrahedron Lett.1998，39，4467，J.Org.Chem.1999，64，1372和Heterocycles 1992，34，1395。如果需要的話，采用公知的方法進行脫保護以得到中間體XIV。有關(guān)硼酸與芳基鹵化物進行Suzuki交聯(lián)反應(yīng)的一般性綜述參見下述文獻Miyaura，N；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457。 反應(yīng)路線C此外，Stille反應(yīng)也用作用于取代水楊酸中間體XIV的區(qū)位控制合成的一般方法，如以下的反應(yīng)路線D所示。在該方法中，水楊酸部分可用作有機錫部分或芳基鹵化物。錫烷基水楊酸衍生物XV可方便地由相應(yīng)的芳基溴化物Ar-Br(XII)制備，即用六甲基二錫(HMDT)和鈀催化劑如Pd(PPh3)4進行處理。隨后，將這種錫中間體用各種合作試劑(即乙烯基/烯丙基鹵，三氟甲磺酸乙烯基酯，芳基/雜芳基鹵化物和酰鹵，XVI)在鈀催化劑存在下處理，得到所需的芳基或雜芳基偶聯(lián)的水楊酸中間體(XIII)。相反，鹵代的水楊酸衍生物(XII)可用各種錫試劑在Stille條件下處理，得到所需的取代的水楊酸(XIII)。有關(guān)的綜述性文獻可參見(a)Heterocycles 1988，27，1585，(b)Synth.Comm 1992，22，1627，(c)Synnlett1993，771，(d)Helv.Chim.Acta 1993，76，2356(e)J.Org.Chem.，1994，59，4250和Farina，V.；Krishnamurthy，V；Scott，W.，Organic Rections，1998，50，1-652。 反應(yīng)路線D過渡金屬催化的反應(yīng)也可用于偶聯(lián)芳基或雜芳基鹵化物與胺、醇和含硫化合物，從而形成相應(yīng)的芳基和雜芳基苯胺，醚和硫醚衍生物。以下的反應(yīng)路線E給出了合成中間體化合物的一般過程，其中，R1-4之一為-N(H)R7。通常，芳基溴或氯XII用含雜原子的中間體XV，堿如叔丁醇鉀或碳酸銫，鈀催化劑如Pd2(dba)3或(DPPF)PdCl2和配位體如BINAP或DPPF在甲苯或四氫呋喃中，在升高的溫度(通常為50-150℃)下處理，產(chǎn)生所需的中間體XVI。 反應(yīng)路線E有關(guān)該化學(xué)過程的更詳細(xì)描述可參見(a)J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，1998，2615，(b)Acc.Chem.Res.1998，31，805，(c)Tetrahedron Letters，1997，38，6359。
除了合成取代的水楊酸中間體外，過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)也可用來由高級中間體制備目標(biāo)化合物。例如，如反應(yīng)路線F所示，用芳基或雜芳基硅酸或錫中間體，R-M，處理中間體溴化物XVII，采用Pd-介層的偶聯(lián)條件，得到所需的芳基和雜芳基產(chǎn)物XVIII。通常，該方法的實用性是由易于合成XVII型高級中間體及可獲得芳基和雜芳基硼酸和錫衍生物來確定的。 反應(yīng)路線F通過下述實施例的說明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，可以改變原料和反應(yīng)條件，改變反應(yīng)的順序，用于產(chǎn)生本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物。在某些情形下，對一些活潑官能團進行保護可能是必要的，以實現(xiàn)上述中的某些轉(zhuǎn)化。通常，有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員公知這種保護基的需求以及必須連接或除去這些基團的條件。
在本申請中提及的所有文章和參考文獻包括專利在內(nèi)均引入本文作為參考。
本發(fā)明化合物的制備進一步通過下述實施例說明，但這些實施例并非對本發(fā)明保護范圍的限制。
實施例1[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸 步驟1N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氯-2-羥基-苯甲酰胺將5-氯-2-羥基-苯甲酸(20.0g，116mmol)的庚烷(232mL，0.5M)溶解用亞硫酰氯(25.4mL，348mmol)處理，并在60℃下加熱6小時。在冷卻至室溫后，將溶液進行減壓濃縮，得到5-氯-2-羥基苯甲酰氯，為一種渾濁的黃色油(22g)，其不進行純化即可使用。
將5-氯-2-羥基-苯甲酰氯(4.00g，23.2mmol)的二氯甲烷(46mL，0.5M)溶液用三乙胺(6.46mL，46.4mmol)和4-溴-2-氟芐基胺(6.10g，30.1mmol)處理。在室溫下攪拌16小時后，將溶液依次用2N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。用MPLC純化(10-50％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，70分鐘)，給出N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氯-2-羥基-苯甲酰胺，為一種白色結(jié)晶固體(4.4g，53％)mp159-161？；Rf0.49(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ12.56(br s，1H)，9.28(br t，J＝5.4Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，7.50(dd，J1＝9.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.37(dd，J1＝8.4Hz，J1＝1.8Hz，1H)，7.33(dd，J1＝15.9Hz，J2＝8.1Hz，1H)，6.99-6.93(m，2H)，4.50-4.46(m，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C14H10BrClFNO2358.6；實測值360.0(M+1)+。分析計算值C14H10BrClFNO2C，46.89；H，2.81；N，3.91；Cl，19.78。實測值C，46.89；H，2.81；N，3.90；Cl，19.73。 步驟2[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-氯-苯氧基]-乙酸乙酯將N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氯-2-羥基-苯甲酰胺(3.25g，9.06mmol)的丙酮(45mL，0.2M)溶液用碳酸鉀水溶液(2M，6.8mL，14mmol)和溴乙酸乙酯(1.2mL，11mmol)處理。在50℃下加熱8小時后，將溶液冷卻至室溫和減壓濃縮，直至除去大多數(shù)丙酮。將溶液酸化至pH1-2，采用2N鹽酸，用乙酸乙酯稀釋和用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。用MPLC純化(10-60％乙酸乙酯的庚烷溶液，23 mL/分鐘，70分鐘)，給出[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸乙酯，為一種白色結(jié)晶固體(3.78g，94％)mp 126-127？；Rf0.61(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.90(t，J＝6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，5.00(s，2 H)，4.49(d，J＝6Hz，2 H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18(t，J＝6.6Hz，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C18H16BrClFNO4444.7；實測值446.0(M+1)+。分析計算值C18H16BrClFNO4C，48.62；H，3.63；N，3.15；Cl，15.95；實測值C，48.57；H，3.63；N，3.11；Cl，16.00。
步驟3[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸將[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸乙酯(3.20g，7.20mmol)的乙醇(36mL，0.2 M)溶液冷卻至0？和用氫氧化鈉水溶液(1.25M，28.8mL，36.0mmol)處理。在攪拌30分鐘后，將溶液升溫至室溫和再攪拌4小時。然后，將溶液酸化至pH 1-2，采用2N鹽酸，用乙酸乙酯稀釋和用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸，為一種白色結(jié)晶固體(2.9 g，97％)mp 184-185？；Rf0.31(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.40(br s，1H)，9.05，(t，J＝5.7Hz.1H)，7.83，(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝10.5Hz，1Hz)，7.38-7.32(m，2H)，7.26(d，J＝1.8 Hz，1 H)，7.13(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.5Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H12BrClFNO4416.6；實測值418.0(M+1)+。分析計算值C16H12BrClFNO4C，46.13；H，2.90；N，3.36；Cl，17.02；實測值C，46.04；H，2.89；N，3.31；Cl，17.09。
實施例2(2-芐基氨基甲?；?5-氯-苯氧基)-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備(2-芐基氨基甲?；?5-氯-苯氧基)-乙酸，只是芐基胺用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp145-146？；Rf0.48(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300 MHz)δ13.37(s，1H)，9.09(t，J＝6.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.18(m，6H)，7.14(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H14ClNO4319.74；實測值318.0(M-1)-。分析計算值C16H14ClNO4C，60.10；H，4.41；N，4.38；Cl，11.09；實測值C，60.03；H，4，49；N，4.36；Cl，11.05。
實施例3[5-氯-2-(3-氟-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[5-氯-2-(3-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是3-氟芐基胺用于代替步驟1中的4溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 155？；Rf0.43(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.81(br s，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.27(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)，7.05(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.7Hz，1 H)，6.99(dt，J1＝8.3Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.51-4.47(m，4H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H13ClFNO4337.7；實測值336，338.0(M-1，M+1)-。分析計算值C16H15ClFNO5C，54.02；H，4.25；N，3.94；Cl，9.97；實測值C，53.94；H，3.75；N，3.91；Cl，9.99。
實施例4[5-氯-2-(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[5-氯-2-(3-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是3-(三氟甲基)-芐基胺用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 179-181？；Rf0.76(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.36(br s，1H)，9.17(t，J＝6.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.52(m，4 H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.59(d，J＝6Hz，2H)。ESI LC/MS m/z計算值C17H15ClF3NO4387.7；實測值388.0(M+1)+。分析計算值C17H15ClF3NO4C，52.66；H，3.38；N，3.61；Cl，9.14；實測值C，52.57；H，3.39；N，3.55；Cl，9.21。
實施例5[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸，只是3-硝基芐基胺鹽酸鹽用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 200？；Rf0.25(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6300MHz)δ13.35(br s，1 H)，9.21(br t，J＝5.4Hz，1H)，8.18(br s，1H)，8.05-8.07(m，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(t，J＝9.3Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.13(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，4.91(s，2 H)，4.61(d，J＝6.3Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H13ClN2O6364.1；實測值365.0(M+1)+。分析計算值C16H13ClN2O6C，52.96；H，3.59；N，7.68；Cl，9.72；實測值C，52.63；H，3.64；N，7.60；Cl，9.81。
實施例6[5-氯-2-(4-氯-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[5-氯-2-(4-氯-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是4-氯芐基胺用于代替步驟1中的4溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 184-186？；Rf0.49(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.34(br s，1H)，9.10(t，J＝6.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.35(s，4H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1 H)，7.13(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.48(d，J＝6Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H13Cl2NO4354.2；實測值354.0，355.0(M，M+1)+。分析計算值C16H13Cl2NO4C，54.26；H，3.70；N，3.95；Cl，20.02；實測值C，54.30；H，3.74；N，3.90；Cl，20.10。
實施例7[2-(4-溴-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[2-(4-溴-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸，只是4-溴芐基胺鹽酸鹽用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 172173？；Rf0.63(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.10(t，J＝5.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1 H)，7.50-7.46(m，2H)，7.30-7.24(m，3H)，7.13(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H13BrClNO4398.6；實測值399.0(M+1)+，400(M+2)+。分析計算值C16H13BrClNO4C，48.21；H，3.29；N，3.51；Cl，17.79；Br，40.09；實測值C，48.53；H，3.70；N，3.21；Cl，17.89；Br，40.32。
實施例8[5-氯-2-(4-甲氧基-芐基氨基甲?；?-苯氧基1-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[5-氯-2-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸，只是4-甲氧基芐基胺鹽酸鹽用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 178-179？；Rf0.80(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(丙酮-d6300MHz)δ9.02(br s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15(dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)，6.85(dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.1Hz，2H)，5.0(s，2H)，4.54(d，J＝6Hz，2 H)，3.76(s，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C20H22ClNO5349.8；實測值350.0(M+1)+。分析計算值C20H22ClNO5C，58.38；H，4.61；N，4.00；實測值C，58.35；H，4.75；N，3.87。
實施例9[5-氯-2-(4-三氟甲氧基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[5-氯-2-(4-三氟甲氧基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是(4-三氟甲氧基)-芐基胺用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 184-185？；Rf0.41(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.18(t，J＝6Hz，1H)，7.85(J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.32-7.26(m，3H)，7.14(dd，J，＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.53(d，J＝6Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C17H13ClF3NO5403.7；實測值404.0(M+1)+。
實施例10[5-氯-2-(2，6-二氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸
按照與實施例1所述類似的方式制備[5-氯-2-(2，6-二氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是2，6-二氟芐基胺鹽酸鹽用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 188-190？；Rf0.76(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(丙酮-d6300MHz)δ8.86(br s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(dt，J1＝7.2Hz，，J2＝1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝1.5Hz，1H)，7.15(dd，J1＝8.6Hz，J，＝1.5 Hz，1H)，6.99(t，J＝7.8Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.69(d，J＝5.1Hz，2H)。ESI-LC/MSm/z計算值C16H12ClF2NO4355.72；實測值356(M+1)+。分析計算值C16H12ClF2NO4C，54.02；H，3.40；N，3.94；Cl，9.97；實測值C，53.43；H，3.46；N，3.83；Cl，9.82。
實施例11[5-氯-2-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[5-氯-2-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是3-氟-5-(三氟甲基)-芐基胺用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 160-162？；Rf0.42(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.34(br s，1H)，9.16(t，J＝6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.47(m，3 H)，7.27(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，4.93(s，2 H)，4.59(d，J＝6.3Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C17H12CLF4NO4405.73；實測值406.0(M+1)+。分析計算值C17H12ClF4NO4C，50.32；H，2.98；N，3.45；Cl，8.74；實測值C，50.28；H，3.01；N，3.40；Cl，8.79。
實施例12[2-(3，5-二三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-5-氯-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[2-(3，5-二三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-5-氯-苯氧基]-乙酸，只是3，5-(二三氟甲基)芐基胺用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 191-193？；Rf0.23(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.34(br s，1H)，9.20(t，J＝6Hz，1H)，8.01-7.97(m，3H)，7.80(d，J＝3Hz，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.67(d，J＝6Hz，2H)。ESI LC/MS m/z計算值C18H12ClF6NO4455.7；實測值456.0(M+1)+。分析計算值C18H12ClF6NO4C，47.44；H，2.65；N，3.07；Cl，7.78；實測值C，47.53；H，2.72；N，3.06；Cl，7.86。
實施例13[5-氯-2-(3，5-二甲氧基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸
按照與實施例1所述類似的方式制備[5-氯-2-(3，5-二甲氧基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是3，5-二甲氧基芐基胺用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 163？；Rf0.57(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.39(br s，1H)，9.04(t，J＝6.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝1.9Hz，1H)，7.14(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.9Hz，1H)，6.49(d，J＝2.2Hz，2H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，4.93(s.2H)，4.43(d，J＝6Hz，2H)，3.69(s，6H)。ESI-LC/MS m/z計算值C18H18ClNO6379.8；實測值380.0(M+1)+。分析計算值C18H18ClNO6C，56.92；H，4.78；N，3.69；Cl，9.33；實測值C，56.93；H，4.84；N，3.76；Cl，9.25。
實施例14[5-氯-2-(3，4-二氯-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[5-氯-2-(3，4-二氯-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是3，4-二氯芐基胺用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 177-178？；Rf0.39(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6300MHz)δ9.19(t，J＝6.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55，(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31(dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H12Cl3NO4387.0；實測值388.0(M+1)+。分析計算值C16H12Cl3NO4C，49.45；H，3.11；N，3.60；Cl，27.37；實測值C，49.36；H，3.16；N，3.53；Cl，27.25。
實施例15{2-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5-氯-苯氧基}-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備{2-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5-氯-苯氧基}-乙酸，只是胡椒基胺用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 208-209？；Rf0.25(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.38(br s，1H)，9.02(t，J＝6.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝1.2Hz，1H)，7.13(dd，J1＝8.1Hz，＝0.9Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.83-6.73(m，2H)，5.94(s，2H)，4.9(s，2H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C17H14ClNO6363.1；實測值362.0(M-1)-。分析計算值C17H14ClNO6C，56.13；H，3.88；N，3.85；Cl，9.75；實測值C，56.24；H，3.88；N，3.82；Cl，9.84。
實施例16[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基]-乙酸 步驟13-(4-溴-2-氟-芐基)-7-甲氧基苯并[e][1，3]惡嗪-2，4-二酮將2-羥基-4-甲氧基苯甲酸(2.04g，12.2mmol)的四氫呋喃(20mL，0.6M)溶液冷卻至0？。在用二異丙基胺(4.4mL，25.3mmol)和氯代甲酸乙酯(2.4mL，25.1mmol)處理后，將混合物在室溫下攪拌1小時，隨后再用2-氟-4-溴芐基胺(2.92g，12.1mmol)和二異丙基胺(4.4mL，25.3mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液處理。在室溫下攪拌22小時后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用2N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。將粗固體用庚烷和乙酸乙酯進行重結(jié)晶，得到3-(4-溴-2-氟-芐基)-7-甲氧基苯并[e][1，3]惡嗪-2，4-二酮(1.68g，36％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J1＝10.5Hz，J2＝1.1Hz，1H)，7.33-7.34(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，5.02(s，2H)，3.87(s，3H)。 步驟2N-(4-溴-2-氟-芐基)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酰胺將3-(4-溴-2-氟-芐基)-7-甲氧基苯并[e][1，3]惡嗪-2，4-二酮(1.67g，4.4mmol)的乙醇(80mL，0.06M)溶液冷卻至0？和用氯化鉀水溶液(0.673g，11.9mmol，1.2M)處理。在3小時后，將反應(yīng)物酸化至pH1-2，采用2N HCl，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。將粗固體用庚烷和乙酸乙酯進行重結(jié)晶，得到N-(4-溴-2-氟-芐基)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酰胺，為一種白色結(jié)晶固體(1.10g，71％)mp 128-129.5？；Rf0.28(25％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ12.70(br s，1H)，9.14(brt，J＝5.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.25(m，2H)，6.50-6.48(m，2H)，4.45(d，J＝5.2Hz，2H)，3.75(s，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C15H13BrFNO2353.0；實測值352.0(M-1)-。分析計算值C15H13BrFNO2C，50.87；H，3.70；N，3.95；實測值C，50.70；H，3.73；N，3.91。 步驟3[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-甲氧基-苯氧基-乙酸乙酯將N-(4-溴-2-氟-芐基)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酰胺(2.33g，6.9mmol)的丙酮(35mL，0.2M)溶液用碳酸鉀水溶液(2M，5.0mL，10.0mmol)和溴代乙酸乙酯(0.9mL，8.1mmol)處理。在50？下加熱2.5小時后，將溶液冷卻至室溫和減壓濃縮，直至大多數(shù)的丙酮除去。將溶液酸化至pH1-2，采用2N鹽酸，用乙酸乙酯稀釋和用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。用MPLC純化(10-60％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，70分鐘)，給出[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸乙酯，為一種粗白色固體(2.86g，97％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.85(br t，J＝6.0Hz，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(dd，J1＝9.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.38-7.28(m，3H)，6.68-6.65(m，1H)，4.96(s，2H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2 H)，4.16(q，J2＝14.3Hz，J2＝1.7Hz，2 H)，3.79(s，3H)，1.18(t，J＝6.6Hz，3H)。 步驟4[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-甲氧基-苯氧基]-乙酸將[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸乙酯(1.23g，2.8mmol)的乙醇(16mL，0.18M)溶液冷卻至0？，用氫氧化鈉水溶液(1.25M，7.0mL，8.7mmol)處理。在攪拌2.5小時后，將溶液升溫至室溫，再攪拌24小時。然后，將溶液酸化至pH1-2，采用2N鹽酸，用乙酸乙酯稀釋和用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-甲氧基-苯氧基]-乙酸，為一種白色固體(1.03g，89％)mp 203-204？；Rf0.10(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.02(br t，J＝5.9Hz，1H)，7.84，(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50，(br d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.29(m，2H)，6.69-6.80(m，2H)，4.87(s，2H)，4.49(d，J＝5.8Hz，2H)，3.79(s，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C17H15BrFNO5411.0；實測值412.0(M+1)-。分析計算值C17H15BrFNO5C，49.53；H，3.67；N，3.40；實測值C，49.48；H，3.68；N，3.39。
實施例17[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-氯-苯氧基]-乙酸
按照與實施例16所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-氯-苯氧基]-乙酸，只是5-氯水楊酸用于代替步驟1中的2-羥基-4-甲氧基苯甲酸Rf0.10(10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.13(br t，J＝5.7Hz，1H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.42-7.30(m，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，4.86(s，J＝6.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)。ESI LC/MS m/z計算值C16H12BrClFNO4415.0實測值416.5(M+1)-。
實施例18[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-氟-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-氟-苯氧基]乙酸，只是5-氟水楊酸用于代替步驟1中的4-氯水楊酸mp 145-146？；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.22(br t，J＝5.7Hz，1 H)，7.56(dd，J1＝9.3Hz，J2＝3.6Hz，1H)，7.49(br dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.41-7.29(m，3H)，7.16(dd，J＝9.3Hz，J2＝4.2Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.50(d，J＝5.4Hz，2H)。ESI LC/MS m/z計算值C16H12BrFNO4399.0；實測值400.0(M+1)+。分析計算值C16H10BrFNO4C，48.02；H，3.02；N，3.50實測值C，48.09；H，3.05；N，3.43。
實施例19[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-氟-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[4-溴-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是5-溴-2-羥基-苯甲酸用于代替步驟1中的4-氯-2-羥基-苯甲酸mp 153-155？；Rf0.29(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.10(t，J＝12.3Hz，1H)，7.88(dd，J1＝1.5Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.64(ddd，J1＝8.7Hz，J2＝2.7Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.51(d，J＝9.3Hz，1H)，7.37-7.53(m，2H)，7.10(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-LC/MS m/z計算值C17H15Br2FNO4458.9.實測值462.0，(M+3)+。分析計算值C17H15Br2FNO4C，41.68；H，2.62；Br，34.66；N，3.04.實測值C，41.82；H，2.71；Br，34.38；N，2.92。
實施例20[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-甲基-苯氧基]-乙酸 按照與實施例16所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-甲基-苯氧基]-乙酸，只是2-羥基-4-甲基苯甲酸用于代替步驟1中的2-羥基-4-甲氧基苯甲酸mp 145-146℃；Rf0.11(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.10(br t，J＝6.0Hz，1H)，7.49(br，dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.26(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，2.25(s，3H).ESI-LC/MS m/z計算值C17H15BrFNO4395.0實測值394.0(M-1)-。分析計算值C17H15BrFNO4C，51.53；H，3.82；N，3.54實測值C，51.06；H，3.88；N，3.47。
實施例21[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-硝基-苯氧基]-乙酸 步驟1N-(4-溴-2-氟-芐基)-2-羥基-5-硝基-苯甲酰胺按照與實施例1所述類似的方式制備該化合物，只是2-羥基-5-硝基苯甲酸用于代替步驟1中的4-氯水楊酸1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.56(br t，J＝5.5Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.26(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.53(br d，J＝9.8Hz，1H)，7.43-7.31(m，2H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1h)，4.52(d，J＝5.5Hz，2H)。 步驟2[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-硝基-苯氧基]-乙酸叔丁酯將N-(4-溴-2-氟-芐基)-2-羥基-5-硝基-苯甲酰胺(0.95g，2.6mmol)的丙酮(15mL，0.2M)溶液用碳酸鉀水溶液(2M，1.9mL，3.8mmol)和溴代乙酸叔丁酯(2.2mL，8.4mmol)處理。在50℃下加熱30小時后，將反應(yīng)的酸化至pH1-2，采用2N HCl，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。將粗油用庚烷和乙酸乙酯結(jié)晶，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸叔丁酯，為一種白色結(jié)晶固體(1.21g，97％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.01(br t，J＝5.7Hz，1H)，8.58(d，J＝3.0Hz，1H)，8.33(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.51(br d，J＝9.6Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.52(d，J＝5.7Hz，2H)，1.40(s，9H)。 步驟3[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-硝基-苯氧基]乙酸將[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸叔丁酯的二氯甲烷(11mL，0.2M)溶液用三氟乙酸(3.0mL，4.44g.39.0mmol)處理，攪拌24小時。將反應(yīng)物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將合并后的有機萃取液用水洗滌2次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到一種粗固體，將其用庚烷和乙酸乙酯進行重結(jié)晶，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-硝基-苯氧基]-乙酸，為一種白色結(jié)晶固體(0.98g，92％)；Rf0.10(10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.14(br t，J＝6.0Hz，1H)，8.58(d，J＝3.3Hz，1H)，8.34(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.52(br dd，J1＝9.3Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.43-7.32(m，3H)，5.02(s，2H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H12BrFN2O6426.0實測值427.0(M+1)+。分析計算值C16H12BrFN2O6C，44.99；H，2.83；N，6.56；實測值C，44.97；H，2.83；N，6.47。
實施例22[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-甲基-苯氧基]-乙酸 按照與實施例16所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲基-苯氧基]-乙酸，只是2-羥基-4-甲基苯甲酸用于代替步驟1中的2-羥基-4-甲氧基苯甲酸mp188-189℃；Rf0.10(10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.89(br t，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(dd，J1＝10.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.20-7.08(m，2H)，6.76(s，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.29(d，J＝6.0Hz，2H)，2.12(s，3H)。ESI LC/MSm/z計算值C17H15BrFNO4395.0實測值394.0(M-1)-。分析計算值C17H15BrFNO4C，51.53；H，3.82；N，3.54；實測值C，51.42；H，3.88；N，3.53。
實施例23[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸 按照與實施例16所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是水楊酸用于代替步驟1中的2-羥基-4甲氧基苯甲酸mp144-145℃；Rf0.10(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.11(br t，J＝6.0Hz，1H)，7.84(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.54-7.43(m，3H)，7.41-7.32(m，1H)，7.08(dd，J1＝14.1Hz，J2＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，4.50(d，J＝5.7Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H13BrFNO4381.0實測值382.0(M+1)-。分析計算值C16H13BrFNO4C，50.28；H，3.43；N，3.66；實測值C，50.36；H，3.49；N，3.62。
實施例24[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸 步驟1N-(4-溴-2-氟-芐基)-2-甲氧基-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺將2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酸(5.0g，25.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷卻至0℃，用草酰氯(6.6mL，75.6mmol)處理。加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，將反應(yīng)混合物加熱至溫和回流2小時。在冷卻至室溫后，將溶液真空濃縮除去過量的草酰氯，用二氯甲烷(53mL)洗滌，冷卻至0℃。將形成的溶液用N，N二異丙基胺(11.6mL，67mmol)和4-溴-2氟芐基胺鹽酸鹽(9.7g，40.2mmol)處理。將形成的溶液在室溫下過夜攪拌，真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，依次用2N HCl和飽和氯化鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。Rf0.43(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.63(t，J＝6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，6.94(br s，1H)，6.89(dd，J，＝5.7Hz，J2＝1.7Hz，1H)，4.46(d，J＝6Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.51(s，3H)。
步驟2N-(4-溴-2-氟-芐基)-2-羥基-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺將N-(4-溴-2-氟-芐基)-2-甲氧基-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺(11g粗品，來自步驟1)溶解于25％HBr的冰醋酸溶液(400mL)中，在100℃下加熱4小時。將溶液用乙酸乙酯稀釋(750mL)和用飽和氯化鈉(500mL)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，75分鐘)，給出N-(4-溴-2-氟-芐基)-2-羥基-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺(5.0g，50％)。Rf0.57(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ12.57(s，1H)，9.22(t，J＝5.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J1＝9.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.40-7.27(m，2H)，6.77-6.71(m，2H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，2.46(s，3H)。 步驟3[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸乙酯將N-(4-溴-2-氟-芐基)-2-羥基-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺(5.0g，13.5mmol)的丙酮(27mL)溶液用2N碳酸鉀(10mL，20.3mmol)和溴代乙酸乙酯(2.2mL，20.3mmol)處理。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱4小時，冷卻至室溫和酸化至pH1，采用2N鹽酸。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取和用飽和氯化鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。將淺褐色固體懸浮于的庚烷和二氯甲烷中。將固體用庚烷洗滌，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸乙酯(5.3g，86％)Rf0.45(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.90(t，J＝6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J，＝9.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.397.29(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，5.0(s，2H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。 步驟4[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸將[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸乙酯(1.0g，2.19mmol)的乙醇(11mL)懸浮液用2N氫氧化鈉(6.6mL，13.2mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，真空濃縮和采用2N HCl水溶液酸化至pH1。將混合物用乙酸乙酯稀釋和用飽和氯化鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸(0.8g，85％)，為一種白色結(jié)晶固體mp196-199℃；Rf0.3(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.16(t，J＝6.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)，6.95-6.90(m，2H)，4.87(s，2H)，4.48(d，J＝3.3Hz，2H)，2.49(s，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C17H15BrFNO4S428.3；實測值427.0(M-1)-。分析計算值C17H15BrFNO4SC，47.68；H，3.53；N，3.27；S，7.49；實測值C，47.70；H，3.47；N，3.22；S，7.38。
實施例25-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-4-甲基-苯氧基]-乙酸，只是5-甲基水楊酸用于代替步驟1中的4-氯水楊酸；和3-硝基芐基胺鹽酸鹽用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 193-194℃；Rf0.48(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.37(br s，1H)，9.26(t，J＝6Hz，1H)，8.18(t，J＝1.8Hz，1H)，8.09(ddd，J1＝8.3Hz，J2＝2.3Hz，J3＝1.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.26(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，J3＝0.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.62(d，J＝6Hz，2 H)，2.25(s，3H)。ESI-LC/MSm/z計算值C17H16N2O6344.3；實測值345.0(M+1)+。分析計算值C17H16N2O6C，59.30；H，4.68；N，8.14；實測值C，59.10；H，4.78；N，7.90。
實施例26[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸 步驟12-羥基-5-三氟甲氧基-苯甲酸向攪拌中的NaOH(8.15g，203.8mmol)水(35mL，5.8M)溶液中加入硝酸銀水溶液(17.3g，101.9mmol，35mL水，2.9M)。形成褐色固體。將燒瓶置于冰浴中，向攪拌中的懸浮液中以500mg一份加入2-羥基-5-三氟甲氧基苯甲醛(10.0g，48.5mmol)。加完后，將反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌10分鐘，將混合物過濾，用熱水洗滌褐色沉淀物。將合并后的洗滌液用濃HCl酸化至pH1，通過真空過濾收集沉淀。然后，將固體溶解于乙酸乙酯。將乙酸乙酯溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。再將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到2-羥基-5-三氟甲氧基-苯甲酸(9.8g，91％)，為一種白色固體Rf0.38(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.30(bs，1H)，7.79(d，J＝3.0Hz，1H)，7.41(dd，J1＝9.3Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)。 步驟2[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸按照與實施例1所述類似的方式制備[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸，只是在步驟1中，2-羥基-5三氟甲氧基-苯甲酸用于代替步驟1中的4-氯-2羥基-苯甲酸和3-硝基芐基胺鹽酸鹽用于代替步驟1中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 154-156℃；Rf0.38(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.30(t，J＝6.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.10(ddd，J1＝8.1Hz，J2＝3.3Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(dd，J1＝3.6Hz，J2＝0.06Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(ddd，J，＝9.6Hz，J2＝3.2Hz，J3＝0.6Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.63(d，J＝6.3Hz，2H)；ESI-LC/MS m/z計算值C17H13F3N2O7414.07。實測值413(M-1)-。分析計算值C17H13F3N2O7C，49.28；H，3.16；N，6.76；實測值C，49.19；H，3.23；N，6.67。
實施例27[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸 步驟14-氟-2-羥基-苯甲酸將2，4-二氟苯甲酸(100g，0.63mol)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(1,400mL，0.45M)溶液用氫氧化鈉(88g，2.2mol)處理和并加熱至135℃，在攪拌4小時后，將溶液冷卻至0℃，溶解于水(100mL)中，轉(zhuǎn)移至5L的錐形瓶中，小心地用HCl水溶液(2,800mL，2N)處理。在濾出粗產(chǎn)物后，將沉淀溶解于乙酸乙酯中，用硫酸鈉和脫色炭干燥，過濾。將溶液進行減壓濃縮和采用乙酸乙酯和庚烷進行重結(jié)晶，得到4-氟水楊酸(2crops，67g，68％)，為一種灰白色針狀物。mp188-189℃；Rf0.26(20％甲醇的二氯甲烷溶液)。 步驟24-氟-2-羥基-苯甲酰氯將4-氟-2-羥基-苯甲酸(15g，96.1mmol)的庚烷(190mL)懸浮液用亞硫酰氯(21mL，288mmol)以滴加的方式處理30分鐘。加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，將溶液在60℃下加熱4小時。減壓濾除過量的亞硫酰氯。將其余的溶液冷卻至室溫，過濾和濃縮，得到4-氟-2-羥基-苯甲酰氯，為一種淺黃色結(jié)晶固體(14.2g，85％)。 步驟34-氟-2-羥基-N-(3-硝基-芐基)-苯甲酰胺將4-氟水楊酰氯(12.3g，70.3mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液冷卻至0℃，用N，N-二異丙基乙基胺(31.0mL，175mmol)和3-硝基芐基胺鹽酸鹽(16g，84.6mmol)處理。在室溫下攪拌24小時后，將溶液真空濃縮和用乙酸乙酯稀釋。有機層依次用2N HCl水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，75分鐘)，得到4-氟-2-羥基-N-(3-硝基-芐基)-苯甲酰胺，為一種黃色固體(13.7g，67％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ12.75(s，1H)，9.43(t，J＝6.0Hz，1H)，8.11(ddd，J1＝8.3，J2＝2.1Hz，J3＝1.2Hz，1H)，8.18(t，J＝1.5Hz，1H)，7.94(dd，J1＝8-9Hz，J2＝6.5Hz，1H)，7.78(td，J1＝7.8Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.72(m，2H)，4.61(d，J＝5.7Hz，2H)。 步驟4[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯將4-氟-2-羥基-N-(3-硝基-芐基)-苯甲酰胺(5.00g，17.2mmol)的丙酮(86.0mL)溶液用2N碳酸鉀(13.0mL，25.8mmol)和溴代乙酸乙酯(1.50mL，9.66mmol)處理，在50℃下加熱2小時。將溶液冷卻至0℃和采用2N鹽酸酸化至pH1。將溶液用乙酸乙酯稀釋和用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，75分鐘)，得到[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯，為-種淺黃色固體(6g，93％)mp 78-80℃；Rf0.26(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.01(t，J＝6Hz，1H)，8.19(t，J＝1.8Hz，1H)，8.10(dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.7 Hz，J2＝6.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.1Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.92(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.0(s，2H)，4.63(d，J＝6.3Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)1.17(t，J 6.5Hz，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C18H17FN2O6376.4；實測值377.0(M+1)+。分析計算值C18H17FN2O6C，57.45；H，4.55；N，7.44；實測值C，57.47；H，4.64；N，7.28。 步驟5[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸將[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯(3.3g，8.77mmol)的乙醇(40mL)溶液用2 N氫氧化鈉水溶液(24mL，47.8mmol)處理。在攪拌4小時后，將溶液真空濃縮直至除去大多數(shù)乙醇，將混合物采用2N鹽酸酸化至pH1。在用乙酸乙酯萃取后，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，為一種灰白色固體(3.00g，98％)mp 148-151℃；Rf0.39(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.20(t，J＝6.3Hz，1H)8.18(s，1H)，8.09(dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.90(dd，J1＝8.7Hz，J2＝7.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.91(dt，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.62(d，J＝6Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H13FN2O6348.3；實測值347.0(M-1)-。分析計算值C16H13FN2O6C，55.18；H，3.76；N，8.04；實測值C，55.02；H，3.79；N，7.98。
實施例28[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-苯氧基]-乙酸，只是4-氟水楊酸(實施例27)用于代替步驟1中的4-氯水楊酸mp143145℃；Rf0.43(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.37(br s，1H)，9.03(t，J＝6Hz，1H)，7.91(dd，J1＝8.6Hz，J2＝7.1Hz，1H)，7.50(d，J＝9.9Hz，1H)，7.37-7.36(m，2H)，7.09(dd，J1＝11.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.92(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.50(d，J＝5.4Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H12BrF2NO4400.2；實測值400.5，402.0(M，M+2)+。分析計算值C16H12BrF2NO4C，48.02；H，3.02；N，3.50；實測值C，48.07；H，3.08；N，3.41。
實施例29[5-氟-2-(4-甲基-3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[5-氟-2-(4-甲基-3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是4-氟水楊酸(實施例27)用于代替4-氯水楊酸；和4-甲基-3-硝基芐基胺用于代替步驟1中的4-溴-2氟芐基胺鹽酸鹽mp 159-160℃；Rf0.48(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.37(br s，1H)，9.12(t，J＝5.9Hz，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(d，J＝10.8Hz，1H)，6.91(t，J＝8.6Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.55(d，J＝6Hz，2H)，2.46(s，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C17H16FN2O6362.3；實測值361.0(M-1)-。分析計算值C17H15FN2O6C，56.36；H，4.17；N，7.73；實測值C，56.18；H，4.22；N，7.60。
實施例30[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4，5-二氟-苯氧基]-乙酸 按照與實施例27所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4，5-二氟-苯氧基]-乙酸，只是2，4，5-三氟水楊酸用于代替步驟1中的2，4-二氟水楊酸；和4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽用于代替步驟3中的3-硝基芐基胺鹽酸鹽mp 156-158℃；Rf0.26(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6300MHz)δ9.11(t，J＝5.6Hz，1H)，7.80(dd，J1＝11.4Hz，J2＝9.6Hz，1H)，7.50(dd，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.447.34(m，3H)，4.87(s，2H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)。ESI LC/MS m/z計算值C16H11BrF3NO4418.2；實測值417.0(M-1)-。分析計算值C16H11BrF3NO4C，45.96；H，2.65；N，3.35。實測值C，45.96；H，2.65；N，3.35。
實施例31[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-3，5-二氟-苯氧基]-乙酸 按照與實施例27所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-3，5-二氟-苯氧基]-乙酸，只是2，4，6-三氟水楊酸用于代替步驟1中的2，4-二氟水楊酸；和4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽用于代替步驟3中的3-硝基芐基胺鹽酸鹽mp 158-159℃；分析計算值C16H11BrF3NO4C，45.96；H 2.65；N，3.35；實測值C，46.05；H，2.61；N，3.45。
實施例32[5-氟-2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸
步驟1[5-氟-2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯在氮氣氛下，在一個火焰干燥的燒瓶中，將五硫化磷(0.77g，1.73mmol)的吡啶(6.9mL)懸浮液用[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯(實施例27，1.3g，3.45mmol)處理，在11℃下加熱4小時。在冷卻至室溫后，將混合物用水和乙酸乙酯稀釋。有機層依次用2N鹽酸和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。通過短硅膠熱濾出深橙色固體，再次濃縮，得到[5-氟-2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯，為一種橙色固體(1.2g，89％)mp 118℃；Rf0.43(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.71(s，1H)，8.23(s，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.04(dd，J1＝11.1Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.87(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.07(d，J＝3.3Hz，2H)，4.89(s，2H)，4.13(q，J＝6.7Hz，2H)，1.17(t，J＝5.7Hz，3H)。ESI-LC/MSm/z計算值C18H17FN2O5S394.1；實測值393.0(M+1)+。分析計算值C18H17FN2O5SC，55.09；H，4.37；N，7.14；實測值C，54.98；H，4.36；N，7.08。 步驟2[5-氟-2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸將[5-氟-2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯(4.39g，11.2mmol)的乙醇(40mL)懸浮液用2N氫氧化鈉(11mL，22.4mmol)的水溶液處理。在攪拌4小時后，將溶液進行真空濃縮，直至除去大多數(shù)的乙醇，將混合物用2N HCl酸化至pH1。在用乙酸乙酯萃取后，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到[5-氟-2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸(4.0g，98％)，為一種灰白色固體mp 147-150℃；Rf0.27(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.23(s，1H)，10.79(t，J＝5.7Hz，1H)，8.23(t，J＝1.8Hz，1H)，8.11(ddd，J1＝8.3Hz，J2＝2.7Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.85(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.73(dd，J1＝8.9Hz，J2＝7.1Hz，1H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，7.03(dd，J1＝11.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.86(dt，J，＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.07(d，J＝5.7Hz，2H)，4.83(s，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H13FN2O5S364.4；實測值363.0(M-1)-。分析計算值C16H13FN2O5SC，52.74小時，3.60；N，7.69；實測值C，52.65；H，3.62；N，7.58。
實施例33[2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲?；?-5-氟-苯氧基]-乙酸 按照與實施例32所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲酰基)-5-氟-苯氧基]-乙酸，只是[5-氟-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯(實施例28)用于代替步驟1中的[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯mp 154-157℃；Rf0.46(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.29(br s，1H)，10.66(t，J＝5.7Hz，1H)，7.73(dd，J1＝8.9Hz，J2＝6.8Hz，1H)，7.52(dd，J1＝9.9Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.04(dd，J1＝11.3Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.86(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.90(d，J＝5.7Hz，2H)，4.81(s，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H12BrF2NO3S415.0；實測值416.0(M+1)+。分析計算值C16H12BrF2NO3SC，46.17；H，2.91；N，3.37；S，7.70；Br，19.20；實測值C，46.17；H，2.90；N，3.33；S，7.62；Br，19.31。
實施例34[4-溴-2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸 按照與實施例32所述類似的方式制備[4-溴-2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是[4-溴-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯(實施例19)用于代替步驟1中的[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯Rf0.30(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.78(t，J＝5.9Hz，1H)，7.68(t，J＝2.4Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，1H)，4.87(bd s，2H)，4.76(s，2H)；ESI-LC/MS m/z計算值C16H12Br2FNO3S474.9；實測值478(M+3)+。分析計算值C16H12Br2FNO3SC，40.28；H，2.53；Br，33.49；N，2.94；S，6.72。實測值C，40.42；H，2.53；Br，33.31；N，2.84；S，6.61。
實施例35[2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲酰基)-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸
按照與實施例32所述類似的方式制備[2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲?；?-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸，只是[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸乙酯(實施例26)用于代替步驟1中的[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?苯氧基]-乙酸乙酯mp 158-161℃；Rf0.40(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.95(t，J＝4.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.12(dd，J1＝7.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝3.0Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.7Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，5.07(d，J＝5.7Hz，2H)，4.81(s，2H)；ESI-LC/MSm/z計算值C17H13F3N2O6S430.04；實測值431.0(M+1)+。分析計算值C17H13F3N2O6SC，47.44；N，6.51；H，3.04；S，7.45；實測值C，47.16；N，6.37；H，3.11；S，7.58。
實施例36[2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲?；?-4，5-二氟-苯氧基]-乙酸 按照與實施例32所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲酰基)-4，5-二氟-苯氧基]-乙酸，只是[4，5-二氟-2-(4-溴-2氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯(實施例30)用于代替步驟1中的(5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯mp 206-209℃；Rf0.5(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.8(br s，1H)，7.70(dt，J1＝9.3Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.52(dd，J1＝9,9Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.45-7.30(m，3H)，4.88(br s，2H)，4.79(s，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H11BrF3NO3S434.2；實測值432.0，433.0(M-2，M-1)-。分析計算值C16H11BrF3NO3SC，44.26；H，2.55；N，3.23；S，7.38；實測值C，44.43；H，2.64；N，3.12；S，7.23。
實施例37[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲磺?；?苯氧基]-乙酸 步驟1[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲磺?；?苯氧基]-乙酸乙酯在55℃下，向攪拌中的[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸乙酯(實施例24，2.0g，4.38mmol)的冰醋酸(44mL，0.1M)溶液中加入過硼酸鈉(NaBO3á4水，16.9g，109.6mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用50mL乙酸乙酯稀釋。有機層用水(3×50mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。將形成的油用硅膠填料純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。將濾液濃縮，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲磺?；?苯氧基]-乙酸乙酯，為一種白色固體(1.56g，73％)mp140-143℃；Rf0.11(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.01(t，J＝6.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1 H)，7.61-7.58(m，2H)，7.52(d，J＝10.8Hz，1H)，7.39-7.37(m，2H)，5.02(s，2H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.24(s，3H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)；分析計算值C11H19BrFNO6SC，46.73；H，3.92；Br，16.36；N，2.87；S，6.57；實測值C，46.85；H，3.89；Br，16.48；N，2.98；S，6.48。 步驟2[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲磺?；?苯氧基]-乙酸按照與實施例1步驟3所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-甲磺?；?苯氧基]-乙酸，只是[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲磺?；?苯氧基]-乙酸乙酯用于代替[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-氯-苯氧基]-乙酸乙酯，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲磺?；?苯氧基]-乙酸，為一種白色固體mp 193194℃；Rf0.19(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.13(t，J＝6.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.51(d，J＝10.8Hz，1H)，7.40-7.38(m，2H)，4.99(s，2H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，3.24(s，3H)；ESI-LC/MS m/z計算值C17H15BrFNO6S458.98；實測值460.0(M+1)+；分析計算值C17H15BrFNO6Sá0.5水C，43.51；H，3.44；N，2.98；S，6.83；實測值C，43.43；H，3.34；N，2.90；S，6.59。
實施例38[4-氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸 將(2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-硝基-苯氧基]-乙酸(1.10g，2.76mmol)溶解于乙醇(40mL，0.1M)中，用10％Pd/炭(Degussa，0.10g)處理，并置于氫氣球下12小時。將反應(yīng)混合物用硅藻土進行過濾，濃縮，得到一種粗固體，將其用庚烷和乙酸乙酯重結(jié)晶，得到[4-氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸(0.79g，66％)mp 204℃(分解)；Rf0.10(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.16(brt，J＝6.3Hz，1H)，7.85(d，J＝2.7Hz，1H)，7.46-7.11(m，5H)，4.91(s，2H)，4.57(br d，J＝3.6Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C16H14BrFN2O4396.0實測值395.0(M-1)-。分析計算值C16H14BrFN2O4C，48.38；H，3.55；N，7.05。實測值C，48.05；H，4.02；N，6.94。
實施例39[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-苯氧基]-乙酸 步驟1[4-氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸烯丙基酯將[4-氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸(0.62g，1.56mmol)溶解于烯丙醇(15mL，0.1M)中。將溶液用7滴濃硫酸處理，在室溫下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于乙酸乙酯中，用水，飽和氯化鈉水溶液(3x)洗滌，用硫酸鈉干燥和過濾。將濾液用脫色炭處理，沸騰10分鐘，冷卻至室溫，過濾和濃縮。將粗固體用庚烷和乙酸乙酯進行重結(jié)晶，得到[4-氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸烯丙基酯，為一種淡橙色固體(0.13g，20％)。1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.92(br t，J＝5.4Hz，1H)，7.49-7.80(m，4H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63(br dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.7Hz，1H)，5.95-5.79(m，1H)，5.29(br d，J＝17.1Hz，1H)，5.19(br d，J＝10.5Hz，1H)，4.91(br s，1H)，4.83(br s，2H)，4.61(br d，J＝5.4Hz，1H)。 步驟2[4-乙酰基氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸烯丙基酯將[4-氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸烯丙基酯(0.13g，0.30mmol)溶解于四氫呋喃(2mL，0.2M)和吡啶(0.05mL，0.05g，0.61mmol)中。將混合物冷卻至0℃，之后用乙酸酐(0.10mL，0.098g，0.95mmol)處理。在室溫下攪拌24小時后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用2N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到[4-乙?；被?2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸烯丙基酯(0.125g，87％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.95(br s，1H)，8.94(br t，J＝5.7Hz，1H)，7.98(d，J＝2.7Hz，1H)，7.74(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.42-7.24(m，2H)，7.22-7.02(m，2H)，5.88(m，1H)，5.30(dd，J1＝17.1Hz，J2＝1.8Hz，1H)，5.21(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.8hz，1H)，4.97(s，2H)，4.64(br d，J＝5.4Hz，2H)，4.55(br d，J＝6.0Hz，2H)，2.00(s，3H)。
步驟3[4-乙?；被?2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸將[4-乙酰基氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸烯丙基酯(0.114g，0.24mmol)在10％水的1，4-二惡烷(8mL，0.03M)溶液用比咯烷(pyrollidine)(0.05mL，0.60mmol)和[(C6H5)3P]4Pd(0.01g，3.6mol％)處理，攪拌6小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用2NHCl(3x)，水(2x)，飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，用庚烷和乙酸乙酯重結(jié)晶，得到[4-乙?；被?2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸(0.055g，52％)，為一種白色固體mp 235℃；1HNMR(DMSO-d6300MHz)δ9.93(br s，1H)，9.16(br t，1H)，7.98(br d，J＝2.7Hz，1H)，7.73(br dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.44-7.20(m，2H)，7.20-7.00(m，2H)，4.80(s，2H)，4.54(brd，J＝4.5Hz，2H)，1.99(s，3H)。
實施例40[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-三氟甲基-苯氧基]-乙酸 按照與實施例31所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-三氟甲基-苯氧基]-乙酸，只是2-氟-4-(三氟甲基)-苯甲酸用于代替步驟1中的2，4，6-三氟苯甲酸mp 169-170℃；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.12(br t，J＝6.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.34(m，5H)，4.98(s，2H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)；分析計算值C17H12BrF4NO4C，45.36；H，2.69；N，3.11；實測值C，45.55；H，2.76；N，3.12。
實施例41[4-烯丙氧基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸 步驟15-烯丙氧基-2-羥基-苯甲酸甲酯將2，4-二羥基苯甲酸甲酯(8.60g，51.2mmol)溶解于丙酮(125mL，0.4M)中，然后用碳酸鉀(27.2g，196.8mmol)和烯丙基溴(6.0mL，8.39g，69.3mmol)處理。將反應(yīng)混合物在60℃下加熱20小時，然后酸化至pH1-2，采用2N鹽酸，用乙醚萃取4次。將合并后的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌(2x)，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到5-烯丙氧基-2-羥基-苯甲酸甲酯，為一種粗黃色油(6.11g，57％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.74(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，(m，2H)，6.08-5.94(m，1H)，5.38(dd，J1＝1.8Hz，J2＝16.8Hz，2H)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H)，3.81(s，3H)。 步驟22-羥基-5-丙氧基-苯甲酸將5-烯丙氧基-2-羥基-苯甲酸甲酯(6.10g，29.30mmol)溶解于甲醇(25.0mL，1.2M)中。將溶液用氫氧化鈉水溶液(75mL，1.33M，100mmol)處理，在室溫下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物酸化至pH1-2，采用濃HCl，用乙酸乙酯萃取4次。將合并后的有機萃取液用水洗滌2次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到2-羥基-5-丙氧基-苯甲酸(5.30g，91％)，為一種淺黃色固體分析計算值C10H10O4C，61.85；H，5.19。實測值C，62.06；H，5.27。 步驟3[4-烯丙氧基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸按照與實施例1所述類似的方式制備[4-烯丙氧基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是5-烯丙氧基-2-羥基-苯甲酸用于代替步驟1中的4-氯水楊酸。1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.33(br s，1H)，9.03(t，J＝5.7Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.6Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，6.70-6.65(m，2H)，6.10-5.94(m，1H)，5.39(d，J＝17.1Hz，1H)，5.25(d，J＝10.5Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.61(dd，J1＝1.5Hz，J2＝5.4Hz，2H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C19H17BrFNO5437.0；實測值438.0(M+1)+。分析計算值C19H17BrFNO5C，52.07；H，3.91；N，3.20。實測值C，52.12；H，3.95；N，3.19。
實施例42[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-乙酸 將[4-烯丙氧基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯(1.02g，2.40mmol)和Pd(Ph3)4(15mg，1.4mol％)在1，4-二惡烷溶液(10mL，95％1，4-二oxane)中的溶液用吡咯烷(0.45mL，5.39mmol)以滴加的方式處理。在室溫下攪拌2小時后，將溶液用乙酸乙酯稀釋和用10％HCl水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。將形成的粗固體用乙酸乙酯和庚烷重結(jié)晶，得到[4-羥基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯(0.780g，76％)，為一種白色結(jié)晶固體。 步驟2[4-羥基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸將[4-羥基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯(0.773g，1.83mmol)的乙醇(10mL，0.18M)溶液冷卻至0℃，用KOH水溶液(5mL，1.25M)處理，升溫至室溫。將溶液酸化至pH1-2，用乙酸乙酯稀釋和用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到[4-羥基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸，為一種白色結(jié)晶固體mp 244分解；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.14(brs，1H)，8.97(t，J＝5.4Hz，1H)，7.75(dd，J1＝8.4Hz，J2＝0.3Hz，1H)，7.48(d，J＝9.6Hz，1H)，7.37-7.26(m，2H)，6.46(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.77(s，2H)，4.47(d，J＝5.4Hz，2Hz)。分析計算值C16H13BrFNO5，C，48.26；H，3.29；N，3.52；實測值C，48.19；H，3.52；N，3.32。
實施例43[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-丙氧基-苯氧基]-乙酸 按照與實施例1所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-丙氧基-苯氧基]乙酸，只是2-羥基-5-丙氧基-苯甲酸用于代替步驟1中的4-氯水楊酸1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ。ESI-LC/MS m/z計算值C19H19BrFNO5439.0；實測值440.0(M+1)+。
實施例44[2-(2-氟-芐基氨基甲?；?-4-丙氧基-苯氧基]-乙酸 步驟1[4-丙氧基-2-(2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯將[4-烯丙氧基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯(0.998g，2.35mmol)的乙醇(150mL)和乙酸乙酯(5mL)溶液脫氣，置于氮氣氛下。加入鈀催化劑(10％Pd/C，Degussa)，將燒瓶抽空，用氫氣(氣球)處理。在過夜攪拌后，將溶液用硅膠墊過濾和用甲醇洗滌。在將溶液濃縮后，將粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(30％庚烷的乙酸乙酯溶液)，得到[4-丙氧基-2-(2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯。 步驟2[4-丙氧基-2-(2-氟-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸將[4-丙氧基-2-(氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯的乙醇(20mL)溶液冷卻至0℃，用有KOH水溶液(7.5mL，1.25M)處理，升溫至室溫。將溶液酸化至pH1-2，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液攪拌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到[4-羥基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸，為一種白色結(jié)晶固體1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.34(br s，1H)，9.03(s，1H)，7.85(dd，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.40-7.12(m，4H)，6.62(s，2H)，4.84(s，2H)，4.54(s，2H)，3.96(t，J＝6.3Hz，2H)，1.78-1.63(m，2H)，0.98-0.91(m，3H)。
實施例45[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸 步驟11-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基-苯在氮氣氛下，在一個nalgene瓶中，將攪拌中的吡啶(17.1mL，3.2M，-70℃)用HF-吡啶(51.91mL)滴加處理。然后，加入5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基胺(10.0g，54.9nmol)，再加入亞硝酸鈉(6.4g，92.76mmol)。除去干冰/丙酮浴，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。然后，將溶液在60℃下加熱2小時(或直至氮氣釋放停止)。在冷卻至室溫后，將nalgene瓶置于浴浴中，向溶液中緩慢地加入375mL水。通過抽濾收集形成的橙色沉淀，用到1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基-苯(7.69g，76％)，為一種淡橙色固體mp 71-74？；Rf0.56(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(CDCl3300MHz)δ7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝10.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.25(d，J＝2.1Hz，3H)；ESI-LC/MS m/z計算值C8H8FNO3185.1；實測值186.0(M+1)+。分析計算值C8H8FNO3C，51.90；H，4.36；實測值C，52.11；H，4.47。 步驟24-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯基胺將1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基-苯(5.5g，29.3mmol)和10％Pd-C(1.56g)的乙醇(300mL，0.1M)溶液在1大氣壓下氫化。在攪拌過夜后，將溶液通過硅膠墊沖洗，用400mL乙醇作為洗脫液。將濾液進行減壓濃縮，得到4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯基胺(4.5g，99％)，為一種淺紫外固體mp 108-110？；Rf0.35(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ6.62(d，J＝11.4Hz，1H)，6.43(d，J＝7.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.02(d，J＝1.8Hz，3H)；ESI-LC/MS m/z計算值C8H10FNO155.1；實測值156.0(M+1)+。分析計算值C8H10FNOC，61.92；H，6.50；實測值C，61.64；H，6.53。 步驟31-溴-4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯將4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯基胺(25.75g，0.17mol)在180mLHBr(48％，0.9M)中的懸浮液于冰浴上用亞硝酸鈉水溶液(12.6g，0.18mol，3.6M)進行滴加處理。釋放出褐色氣體，檢測反應(yīng)的溫度，從而使其內(nèi)部溫度不升溫至10℃。在此期間，將CuBr(13.1g，0.09mol)在6.5mL HBr(48％，13.9M)中的懸浮液加熱至110？。然后，將0℃下的溶液緩慢地倒入(在20分鐘內(nèi))攪拌中的CuBr懸浮液中。將合并后的反應(yīng)混合物在110℃下加熱2.5小時。在冷卻至室溫后，將溶液用乙酸乙酯稀釋和用硫酸水溶液(50％v/v)處理。分離有機層，依次用水，硫酸，水，1.25M氫氧化鈉，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。將形成的褐色油進行硅膠快速色譜純化(5％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯(17.1g，47％)，為一種澄清液體Rf0.70(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝10.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.18(d，J＝1.8Hz，3H)；分析計算值C8H8BrFOC，43.86；H，3.68；Br，36.48；實測值C，44.01；H，3.68；Br，36.57。 步驟44-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯甲腈將1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯(5.0g，22.8mmol)的DMF(100mL，0.2M)溶液用CuCN(4.7g，52.5mmol)處理。備有回收冷凝器，將反應(yīng)混合物在160℃下加熱20小時。在冷卻至室溫后，將溶液倒入2L的錐形瓶中。向溶液中加入乙酸乙酯(400mL)，飽和氯化鋰水溶液(100mL)，1N鹽酸(100mL)，11g氯化鐵(III)六水合物和15mL濃HCl。將這種綠色的混合物在70℃下加熱2小時(或直至乳狀液消失)。在冷卻至室溫后，將混合物倒入分離漏斗中，用乙酸乙酯(總共600mL)萃取。將合并后的有機層用1N HCl(200mL)，飽和氯化鋰(2×200mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。將形成的粉末溶解于乙酸乙酯(50mL)中，再用飽和氯化鋰(3×30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯甲腈(3.25g，86％)，為一種米色粉末mp 99-101℃；Rf0.53(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.39(d，J＝8.1Hz，1 H)，6.65(d，J＝11.1Hz，1H)，3.89(d，J＝0.9Hz，3H)，2.21(s，3 H)；分析計算值C9H8FNOC，65.45；H，4.88；實測值C，65.17；H，4.97。 步驟54-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酸將4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯甲腈(3.0g，18.2mmol)的2N氫氧化鈉(300mL，0.06M)中的懸浮液于90℃下加熱19小時。然后濾出沉淀，回收0.86g的4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯甲腈。將水層酸化至pH1，采用濃HCl。將混濁的水層用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。將合并后的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到4-氟-2-甲氧基-5甲基-苯甲酸，為一種白色粉末(2.28g，96％，基于回收的原料)mp 125-127？；Rf0.15(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.20(s，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，6.74(d，J＝10.8Hz，1H)，4.04(s，3H)，2.25(d，J＝1.8Hz，3H)；ESI-LC/MS m/z計算值C9H9FO3184.1；實測值185.0(M+1)+。分析計算值C9H9FO3C，58.70；H，4.93；實測值C，58.58；H，4.97。 步驟6N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺在干燥的氮氣氛下，將4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酸(1.19g，6.47mmol)的二氯甲烷(16mL，0.5M)溶液用草酰氯(1.7mL，19.4mmol)和一滴DMF在0℃下處理。將混合物逐漸升溫至室溫，然后濃縮，得到一種黃色粉末。將粉末溶解于二氯甲烷(16mL，0.5M)中。在0℃下，向攪拌中的溶液中加入二異丙基胺(2.8mL，16.2mmol)，隨后加入4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽(2.34g，9.71mmol)。在氮氣氛下攪拌，將混合物逐漸升溫至室溫。21小時后，將反應(yīng)混合物依次用1N鹽酸(3×50mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺(2.33g，97％)，為一種褐色油，其可不經(jīng)純化直接使用Rf0.40(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(bd s，1H)，8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.33-7.22(m，3H)，6.65(d，J＝11.1Hz，1H)，4.63(d，J＝6.3Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.23(bd d，J＝1.8Hz，3H)。 步驟7N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-羥基-5-甲基-苯甲酰胺將攪拌中的N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-甲氧基-5-甲基-苯甲酰胺(2.32g，6.51mmol)在25％HBr的乙酸溶液(60mL，0.11M)中的懸浮液配備回流冷凝器，并在120℃下加熱3.5小時。將混合物冷卻，加入飽和氯化鈉水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。使兩層分離，收集有機層。水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并后的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到得到一種橙色粉末。對固體進地硅膠快速色譜純化(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-羥基-5-甲基-苯甲酰胺(1.69，73％)，為一種白色粉末mp 149-150？；Rf0.51(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ12.20(d，J＝1.5，1H)，7.30-7.29(m，2H)，7.26(s，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝10.8，1H)，6.48(bd s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，2.19(s，3 H)；ESI-LC/MS m/z計算值C15H12BrF2NO2355.0；實測值354.0(M-1)-。分析計算值C15H12BrF2NO2C，50.58；H，3.40；N，3.93；實測值C，50.65；H，3.47；N，3.87。 步驟8[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯將攪拌中的N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-羥基-5-甲基-苯甲酰胺(1.69g，4.76mmol)的丙酮(24mL，0.2M)溶液用碳酸鉀水溶液(3.6mL，2M，7.12mmol)和溴代乙酸乙酯(0.63mL，5.69mmol)的丙酮(24mL，0.2M)溶液處理，在50℃下加熱2.5小時。在冷卻至室溫后，將溶液濃縮，酸化至pH1，采用2N鹽酸，用乙酸乙酯稀釋(100mL)，用50mL飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(1.95，93％)，為一種白色固體mp 128-129？；Rf0.42(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(bd t，J＝4.5Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(t，J＝8.3Hz，1H)，7.267.23(m，1H)，7.21(t，J＝2.3Hz，1H)，6.53(d，J＝10.5Hz，1H)，4.66(d，J＝3.9Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，2.23(bd d，J＝1.5Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；分析計算值C19H18BrF2NO4C，51.60；H，4.10；N，3.17；實測值C，51.65；H，4.19；N，3.10。 步驟9[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸將攪拌中的[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.72g，1.62mmol)的乙醇(8.1mL，0.2M)溶液置于冰浴中，用氫氧化鈉水溶液(1.25M，7.8mL，9.73mmol)處理。將混合物逐漸升溫至室溫，2小時后，將混合物進行減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用2N HCl(10mL)處理。將分離出的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸(0.66g，98％)，為一種白色固體mp169？；Rf0.22(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.00(bd t，J＝5.3Hz，1H)，7.76(d，J＝9.6Hz，1H)，7.49(d，J＝9.6Hz，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.04(dd，＝11.4Hz，J2＝1.4Hz，1H)，4.84(d，J＝1.8Hz，2H)，4.48(bd s，2H)，2.17(s，3H)；ESI-LC/MS m/z計算值C17H14BrF2NO4413.0；實測值412(M-1)-。分析計算值C17H14BrF2NO4C，49.30；H，3.41；N，3.38；實測值C，49.32；H，3.43；Br，3.32。
實施例46[2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸 步驟1[2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯將攪拌中的[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.816g，1.83mmol)的吡啶(3.7mL，0.5M)溶液用五硫化磷(0.41g，0.92mmol)處理，在115℃下加熱3小時。將混合物逐漸升溫至室溫，用乙酸乙酯稀釋，依次用1M HCl和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。將形成的褐色油溶解于少量二氯甲烷中，采用硅膠填料沖洗，使用40％乙酸乙酯的庚烷溶液作為洗脫液。將濾液濃縮，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.75g，89％)，為一種黃色固體mp 98-100？；Rf0.45(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.15(bs，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(t，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.23(m，2H)，6.53(d，J＝10.8Hz，1H)，5.08(d，J＝5.4Hz，2H)，4.67(s，3H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.23(s，2H)，1.27(dt，J1＝6.8 Hz，J2＝0.6Hz，3H)。 步驟2[2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸將攪拌中的[2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.79g，1.53mmol)的乙醇(7.6mL，0.2M)溶液用氫氧化鈉水溶液(2N，7.4mL，9.15mmol)以與實施例45，步驟9類似的方式處理，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基硫代氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸(0.65g，98％)，為一種黃色固體mp 162-164？；Rf0.41(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.64(t，J＝5.0Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(dd，J1＝9.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.00(d，J＝11.4Hz，1H)，4.89(bd d，J＝5.1Hz，2H)，4.78(s，2H)，2.15(d，J＝1.2Hz，3H)；ESI-LC/MS m/z計算值C17H14BrF2NO3S428.98；實測值428.0(M-1)-；分析計算值C17H14BrF2NO3SC，47.45；H，3.28；N，3.26；S，7.45；實測值C，47.54；H，3.19；N，3.11；S，7.33。
實施例47[2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸 按照與實施例45所述類似的方式制備[5-氟-4-甲基-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是2，3-硝基芐基胺鹽酸鹽用于代替步驟6中的4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 177-179？；Rf0.28(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.14(t，J＝6.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.09(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.60(t，1H)，7.04(d，J＝5.9Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.62(d，J＝4.2Hz，2H)，2.17(s，3H)；ESI-LC/MS m/z計算值C17H15FN2O6362.1；實測值363.0(M+1)+。分析計算值C17H15FN2O6C，56.36；H，7.73；N，4.17；實測值C，56.45；H，7.64；N，4.19。
實施例48[2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸 按照與實施例46所述類似的方式制備[5-氟-4-甲基-2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是[5-氟-4-甲基-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯用于代替步驟1中的[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯mp 137-139℃；Rf0.29(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.81(bds，1H)，8.23(s，1H)，8.12(dd，J1＝7.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，8.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65-7.60(m，2H)，6.99(d，J＝11.4Hz，1H)，5.07(bd d，J＝3.6Hz，2H)，4.79(3，2H)，2.15(d，J＝1.5Hz，3H)；ESI-LC/MS m/z計算值C17H15FN2O5S378.1；實測值377.0(M-1)-。分析計算值C17H15FN2O5SC，53.96；H，4.00；N，7.4；S，8.47；實測值C，53.97；H，4.02；N，7.33；S，8.40。
實施例49[4-溴-5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸 步驟15-溴-4-氟-2-羥基-苯甲酸向攪拌中的4-氟-2-羥基-苯甲酸(5.58g，35.7mmol)的二甲基甲酰胺(72mL，0.5M)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(7.08g，39.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時。然后，將混合物用300mL的乙酸乙酯稀釋，依次用水(3×330mL)和飽和氯化鋰水溶液(4×200mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到5-溴-4-氟-2-羥基-苯甲酸(8.1g，96％)，為一種米色粉末。請注意，產(chǎn)物包含高達(dá)20％的二溴化雜質(zhì)，在與芐基胺偶聯(lián)或經(jīng)甲基化反應(yīng)(實施例50)后，可將這種雜質(zhì)從目的產(chǎn)物中分離出去Rf0.32(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(d，J＝10.5Hz，1H)。 步驟2[4-溴-5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸按照與實施例1所述類似的方式制備[4-溴-5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是在步驟1中，5-溴-4-氟-2羥基-苯甲酸用于代替4-氯-2-羥基苯甲酸和3-硝基芐基胺鹽酸鹽用于代替4-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽mp 169-172℃；Rf0.28(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.17(bt，J＝4.5，1H)，8.19(s，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(t，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝10.5Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)；ESI-LC/MS m/z計算值C16H12BrFN2O6426.0；實測值427.0(M+1)+。分析計算值C16H12BrFN2O6C，44.99；H，2.83；N，6.56；Br，18.71；實測值C，44.87；H，2.87；N，6.46；Br，18.59。
實施例50[5-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-2-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基]-乙酸 步驟15-溴-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯將攪拌中的5-溴-4-氟-2-羥基-苯甲酸(15.0g，63.8mmol)的丙酮(128mL，0.5M)溶液用無水碳酸鉀(19.4g，140.4mmol)和碘代甲烷(24.0mL，383.0mmol)處理。備有回流冷凝器，將混合物在60℃下加熱過夜。根據(jù)TLC在無原料存在后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，70分鐘)，得到5-溴4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(13.52g，80％)，為一種白色固體mp xx℃；Rf0.56(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝10.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)。 步驟26-氟-4-甲氧基-bi苯基-3-甲酸甲酯向包含脫氣的甲苯(15.2mL，0.5M)的火焰干燥的燒瓶中加入5-溴-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.0g，7.6mmol)，無水碳酸鉀(2.1g，15.2mmol)，苯基硼酸(3.7g，30.4mmol)，和Pd(PPh3)4(0.88g，0.76mmol)。采用回流冷凝器，將攪拌的混合物于110℃下加熱3.5小時。然后，將混合物冷卻至室溫，置于冰浴中，緩慢地加入H2O2(30％，10mL)。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。然后，用乙醚稀釋混合物，依次用2N HCl和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到一種褐色油。用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，75分鐘)，得到6-氟-4甲氧基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(1.8g，91％)，為一種淺黃色固體Rf0.5(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53-7.33(m，5H)，6.79(d，J＝12.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.89(s，3H)。 步驟36-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-甲酸向攪拌中的6-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(0.5g，2.3mmol)的二惡烷(8mL，0.3M)溶液中加入2N氫氧化鈉(6.0mL，12mmol)。在室溫下1小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，加入2N鹽酸。將水層用乙醚稀釋。分離出有機層，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到6-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-甲酸(0.55g，96％)，為一種淺黃色粉末Rf0.18(5％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.48-7.38(m，3H)，6.89(d，J＝11.7Hz，1H)，4.12(s，3H)。
步驟46-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-甲酸3-硝基-芐基酰胺將攪拌中的6-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-甲酸(1.0g，4.06mmol)的二氯甲烷(8.2mL，0.5M)漿液用草酰氯(1.1mL，12.2mmol)和DMF(1滴)處理。將混合物加熱至40℃直到溶液澄清(1-2小時)。然后，將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，然后用二氯甲烷(8.2mL，0.5M)稀釋。向在0℃下攪拌中的混合物中加入二異丙基胺(1.8mL，10.2mmol)，隨后加入3-硝基芐基胺鹽酸鹽(1.2g，6.1mmol)。在氮氣氛下攪拌下，將溶液逐漸升溫至室溫，攪拌過夜。然后，將混合物用二氯甲烷稀釋，再用2N鹽酸(2×50mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到一種黃色油。用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，75分鐘)，得到6-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-甲酸3-硝基-芐基酰胺(1.0g，65％)，為一種黃色固體Rf0.33(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.90(bd t，J＝6.2Hz，1H)，8.10(dd，J1＝7.2 Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.84(d，J＝9.3Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.43(m，5H)，7.40-7.34(m，1H)，7.20(d，J＝12.9Hz，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，3.96(s，3H)。 步驟56-氟-4-羥基-聯(lián)苯基-3-甲酸3硝基-芐基酰胺將-78℃下攪拌中的6-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯基-3-甲酸3-硝基-芐基酰胺(2.18g，5.7mmol)的二氯甲烷(150mL，0.4M)溶液用BBr3(27mL，27mmol)處理。將混合物在-78℃下攪拌45分鐘，然后用100mL甲醇使反應(yīng)停止。將混合物升溫至室溫，濃縮，和用硅膠填料過濾，采用50％乙酸乙酯作為洗脫液。將濾液濃縮，得到6-氟-4-羥基-聯(lián)苯基-3-甲酸3-硝基芐基酰胺(2.1g，100％)，為一種黃色粉末Rf0.68(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ12.29(bd s，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.29(m，5H)，6.74(d，J＝11.4Hz，1H)，6.60(bd s，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)。 步驟6[2-氟-5-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-聯(lián)苯基-4-基氧基]-乙酸按照與實施例45(步驟8-9)所述類似的方式制備[2-氟-5-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-聯(lián)苯基-4-基氧基]-乙酸，只是6-氟-4-羥基-聯(lián)苯基-3-甲酸3-硝基-芐基酰胺用于代替步驟8中的N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-羥基-5-甲基-苯甲酰胺mp 210-211℃；Rf0.53(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.18(t，J＝5.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.11(dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.1Hz，1H)，7.96(d，J＝9.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.35(m，5H)，7.22(d，J＝12.3Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)；ESI-LC/MS m/z計算值C22H17FN2O6424.1；實測值423.0(M-1)-。分析計算值C22H17FN2O6C，62.26；N，6.60；H，4.04；實測值C，62.18；N，6.47；H，4.14。
實施例51-乙酸 按照與實施例46所述類似的方式制備[2-氟-5-(3-硝基-芐基硫代氨基甲酰基)-聯(lián)苯基-4-基氧基]-乙酸，只是在步驟1中，[2-氟-5-(3硝基-芐基氨基甲?；?-聯(lián)苯基-4-基氧基]-乙酸乙酯用于代替[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯mp 177-179？；Rf0.46(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.85(bds，1H)，8.26(d，J＝3.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝6.6Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.36(m，5H)，7.18(d，J＝12.6Hz，1H)，5.10(bd d，J＝6.0Hz，2H)，4.89(s，2H)；ESI-LC/MS m/z計算值C22H17FN2O5S440.1；實測值439.0(M-1)-。分析計算值C22H17FN2O5SC，59.99；N，6.36；H，3.89；實測值C，59.79；N，6.12；H，4.11。
實施例52[2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-4-氰基-5-氟-苯氧基]-乙酸 步驟15-氰基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯將攪拌中的5-溴-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(5.0g，10.0mmol)的DMF(38mL，0.5M)溶液用CuCN(3.92g，43.7mmol)處理。備有回流冷凝器，將混合物于150℃下加熱24小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入2L的錐形瓶中。向溶液中加入乙酸乙酯(400mL)，飽和氯化鋰水溶液(100mL)，1N鹽酸(100mL)，11g氯化鐵(III)六水合的和15mL的濃鹽酸。將這種綠色的混合物在70℃下加熱2小時(或直至乳狀液消失)。在冷卻至室溫后，將混合物倒入分離漏斗中，用乙酸乙酯(總共600mL)萃取。將合并后的有機層用1N HCl(200mL)，飽和氯化鋰(2×200mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，75分鐘)，得到5氰基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.98g，75％)，為一種白色結(jié)晶固體1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝11.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.90(s，3H)。 步驟25-氰基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸將攪拌中的5-氰基-4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.98g，14.25mmol)的乙醇(30mL，0.5M)溶液用1.25M氫氧化鈉(68mL，85.5mmol)處理。在10分鐘內(nèi)，溶液澄清，通過TLC，所有的原料被消耗。將溶液濃縮，然后用2N鹽酸處理，直至pH為1。通過抽濾收集形成的白色沉淀，將其溶解于二惡烷中，有飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到5-氰基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1.9g，70％)，為一種白色固體。Rf＝0.34(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝12.0Hz，1H)，3.90(s，3H)。 步驟3[5-氰基-4-氟-2-甲氧基-N-(3-硝基-芐基)-苯甲酰胺向攪拌中的5-氰基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1.92g，9.8mmol)的二氯甲烷(20mL，0.5M)漿液中加入草酰氯(2.57mL，29.5mmol)和DMF(1滴)。將混合物加熱到40℃直至溶液澄清(1-2小時)。然后，將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，然后用二氯甲烷(20mL，0.5M)稀釋。向在0℃下攪拌中的混合物中加入二異丙基胺(4.3mL，24.6mmol)，隨后加入3-硝基芐基胺鹽酸鹽(2.78g，14.8mmol)。在氮氣氛下攪拌下，將溶液逐漸升溫至室溫，攪拌過夜。然后，將混合物用二氯甲烷稀釋，再用2N鹽酸(3×25mL)和飽和氯化鈉水溶液(2×25mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到一種黃色油。用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，75分鐘)，得到[5-氰基-4-氟-2-甲氧基-N-(3-硝基-芐基)-苯甲酰胺(2.0g，63％)，為一種黃色固體1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.55(d，J＝7.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(bd s，1H)，7.70(d，J＝6.3Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，5H)，6.86(d，J＝10.5Hz，1H)，4.76(d，J＝5.4Hz，1H)，4.07(d，J＝1.2Hz，3H)。 步驟45-氰基-4-氟-2-羥基-N-(3-硝基-芐基)-苯甲酰胺將-78℃下攪拌中的[5-氰基-4-氟-2-甲氧基-N-(3-硝基-芐基)-苯甲酰胺(1.5g，4.6mmol)的二氯甲烷(200mL，0.3M)溶液用BBr3(2l.5mL，21.4mmol)處理。將混合物在-78℃下攪拌45分鐘，然后除去干冰/丙酮浴，使溶液升溫至室溫。然后，再將溶液冷卻至-78℃，然后用100mL甲醇使反應(yīng)停止。將混合物升溫至室溫，濃縮，用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯，23mL/分鐘，75分鐘)，得到5-氰基-4-氟-2羥基-N-(3-硝基-芐基)-苯甲酰胺(0.85g，59％)，為一種米色粉末Rf0.37(70％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.50(bd s，1H)，8.39(d，J＝7.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，J＝9.3Hz，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝11.1Hz，1H)，4.62(s，2H)。 步驟5[4-氰基-5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸按照與實施例45(步驟8-9)所述類似的方式制備[4-氰基-5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是在步驟8中，5-氰基4-氟-2-羥基-N-(3-硝基-芐基)-苯甲酰胺用于代替N-(4-溴-2-氟芐基)-4-氟-2-羥基-5-甲基-苯甲酰胺。在步驟9中，在水解[4-氰基-5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯時須特別小心。水解是在二惡烷中進行，而非在乙醇中進行，在15分鐘后停止反應(yīng)以防止氰基官能團水解mp 179-180？；Rf0.22(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.12(t，J＝6.0Hz，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.10(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝11.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)；ESI-LC/MS m/z計算值C17H12FN3O6373.1；實測值472.0(M-1)-。分析計算值C17H12FN3O6C，54.70；N，11.26；H，3.24；實測值C，54.43；N，11.07；H，3.32。
實施例53[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基]-乙酸 步驟14-氟-2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯甲酸甲酯在火焰干燥的燒瓶中，在氮氣氛下，將干透的碳酸銫(4.33g，13.3mmol)與乙酸鈀(85.3mg，0.380mmol)和R-(+)-2，2’-二(聯(lián)苯基膦基(phosphino))-1，1’-聯(lián)萘(0.355g，0.570mmol)合并。在穩(wěn)定的氮氣流下，將混合物溶解于甲苯(0.76mL)中，用5-溴-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.50g，9.50mmol)和嗎啉(0.995mL，11.4mmol)處理。在100℃下加熱24小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，過濾和濃縮。用MPLC純化(乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-氟-2-甲氧基-5嗎啉-4-基-苯甲酸甲酯(1.20g，47％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ7.33(d，J＝9.9Hz，1H)，7.08(d，J＝14.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.75(s，3H)，3.70(t，J＝4.7Hz，4H)，2.90(t，J＝4.5Hz，4H)。 步驟24-氟-2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯甲酸鈄4-氟-2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯甲酸甲酯(1.20g，4.46mmol)的乙醇(22.0mL)懸浮液用2N氫氧化鈉水溶液(13mL，26.7mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，濃縮直至大多數(shù)乙醇除去，用2N鹽酸酸化至pH1。在用乙酸乙酯萃取后，將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到4-氟-2-甲氧基-5-嗎啉-4-基苯甲酸(0.90g，79％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ12.62(s，1H)，7.34(d，J＝10.5Hz，1H)，7.04(d，J＝14.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.70(t，J＝4.7Hz，4H)，2.90(t，J＝4.7Hz，4H)。 步驟3N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯甲酰胺將4-氟-2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯甲酸(0.90g，3.53mmol)的二氯甲烷(7.0mL)溶液冷卻至0？，用草酰氯(0.90mL，10.6mmol)處理，用催化量的N，N-二甲基甲酰胺(1滴)催化。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在40℃下加熱1小時，冷卻至室溫和濃縮。將形成的褐色固體再溶解于的二氯甲烷(7.0mL)中，冷卻至0？，用N，N二異丙基胺(3.0mL，17.6mmol)和5-溴-2氟-芐基胺鹽酸鹽(1.0g，5.29mmol)處理。將混合物在室溫下過夜攪拌。通過過濾分離出沉淀的固體。將其余的濾液用水洗滌，再用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮和用MPLC純化(乙酸乙酯的庚烷溶液)。將形成的產(chǎn)物與初始沉淀的產(chǎn)物合并，得到N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(0.94g，68％)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.84(t，6Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.09(dd，J1＝8.3Hz，2＝2.3Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝10.2Hz，1H)，7.10(d，J＝14.4Hz，1H)，4.58(d，J＝6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.71(t，J＝4.7Hz，4H)，2.90(t，J＝4.7Hz，4H)。 步驟4N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-羥基-5-嗎啉-4-基-苯甲酰胺將N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(0.94g，24.1mmol)在25％HBr/AcOH溶液(25mL)中的溶液在100？下加熱6小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取。將粗產(chǎn)的通過硅膠短墊過濾，濃縮，得到固體N-(4-溴-2-氟-芐基)-4氟-2-羥基-5-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(0.8g，88％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ12.4(s，1H)，9.34(br s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝4.5Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝9.6Hz，1H)，6.69(d，J＝13.2Hz，1H)，4.56(d，J＝6Hz，2H)，3.65(br d，J＝3Hz，4H)，2.84(br d，J＝3Hz，4H)。 步驟5[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基]-乙酸乙酯將N-(4-溴-2-氟-芐基)-4-氟-2-羥基-5-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(0.8g，2.13mmol)的丙酮(11mL)溶液用2N碳酸鉀水溶液(1.6mL，3.20mmol)和溴代乙酸乙酯(0.35mL，3.20mmol)處理，并加熱至50？。在攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和用2N鹽酸酸化至酸化至pH7。將形成的溶液用乙酸乙酯萃取，再用飽和氯化鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.8g，81％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.05(t，J＝6Hz，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，J3＝0.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝10.2Hz，1H)，7.15(d，J＝14.1Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.63(d，J＝6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71(t，J＝4.7Hz，4H)，2.92(t，J＝4.7Hz，4H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)。 步驟6[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基]-乙酸將[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基]-乙酸乙酯(0.8g，1.73mmol)的乙醇(9mL)懸浮液用2N氫氧化鈉水溶液(5.0mL，10.4mmol)處理。在攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物進行真空濃縮，直至大多數(shù)乙醇除去。將混合物用2N鹽酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基]-乙酸(0.7g，93％)，為一種白色結(jié)晶固體mp 180？；Rf0.17(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.21(t，J＝5.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.09(dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65-7.52(m，2H)，7.13(d，J＝13.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.62(d，J＝6Hz，2H)，3.71(t，J＝4.7Hz，4H)，2.91(t，J＝4.8Hz，4H)。分析計算值C20H20FN3O7C，55.43；H，4.65；N，9.70；實測值C，55.49；H，4.68；N，9.60。
實施例54{5-氟-2[(4，5，7-tri氟-苯并噻唑-2-基甲基)氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸 步驟12，3，5，6-四氟乙酰苯胺將2，3，5，6-四氟苯胺(200g，1.21mol)的無水吡啶(103mL，1.27mol)溶液用乙酸酐(120mL，1.27mol)處理，在120℃下加熱2小時。在冷卻至室溫后，將溶液倒入冰冷卻的水(500mL)中。將形成的沉淀過濾，溶解于乙酸乙酯中，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。將固體物質(zhì)用庚烷(200mL)洗滌，干燥，得到2，3，5，6-四氟乙酰苯胺，為一種白色結(jié)晶固體(206g，82％)mp 136-137？；Rf0.48(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.10(s，1H)，7.87-7.74(m，1H)，2.09(s，3H)。分析計算值C8H5F4NOC，46.39；H，2.43；N，6.67；實測值C，46.35；H，2.39；N，6.68。
步驟22，3，5，6-四氟硫代乙酰苯胺在火焰干燥的4頸5,000mL圓底燒瓶中加入五硫化磷(198g，0.45mol)，用無水苯(3,000mL，0.34M)稀釋。一次性加入2，3，5，6-四氟乙酰苯胺(185g，0.89mol)，將亮黃色懸浮液加熱，溫和回流3小時。將溶液冷卻至0？，過濾。將不溶性物質(zhì)用乙醚(2×250mL)洗滌，將合并后的濾液用10％氫氧化鈉水溶液(750mL，500mL)萃取。在將水層冷卻至0℃后，小心地用濃鹽酸酸化(pH2-3)。過濾收集沉淀出的產(chǎn)物，用水(500mL)洗滌。將黃色-橙色物質(zhì)溶解于乙酸乙酯(1,000mL)，用硫酸鎂和活性炭(3g)干燥，用硅膠短墊(50g)過濾，濃縮。將形成的固體用庚烷(500mL)研制，過濾，得到2，3，5，6-四氟硫代乙酰苯胺(174.9g，88％)mp103-104？；Rf0.67(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ11.20(s，1H)，8.00-7.88(m，1H)，2.66(s，3H)。分析計算值C8H5F4NSC，43.05；H，2.26；N，6.28；實測值C，43.10；H，2.23；N，6.19。 步驟34，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑在火焰干燥的備有頂部攪拌器的5,000mL圓底燒瓶中加入氫化鈉(15.9g，0.66mol)，用無水甲苯(3,000mL，0.2M)洗滌。將懸浮液冷卻至0？，和一次性用2，3，5，6-四氟硫代乙酰苯胺(134g，0.60mol)處理。將溶液在1小時內(nèi)升溫至室溫，然后加熱進行溫和回流。在30分鐘后，小心地加入N，N-二甲基甲酰胺(400mL)，將混合物再攪拌2小時。將溶液冷卻至0？，再加至冰-水(2,000mL)中。將溶液用乙酸乙酯(1,500mL)萃取，用飽和氯化鈉水溶液(1,000mL)洗滌。將有機層濃縮至干，再用庚烷稀釋，依次用水(300mL)和飽和氯化鈉水溶液(1,000mL)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(116.8g，96％)，為一種淡褐色固體mp91-92？；Rf0.56(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ7.76-7.67(m，1H)，2.87(s，3H)；.分析計算值C8H4F3NSC，47.29；H，1.98；N，6.82；S，15.78；實測值C，47.56；H，2.07；N，6.82；S，15.59。 步驟42-氨基-3，4，6-三氟苯硫酚鹽酸鹽將4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(25.0g，123mmol)的乙二醇(310mL，0.4M)和30％氫氧化鈉水溶液(310mL，0.4M)的溶液用氮氣流脫氣，隨后加熱進行溫和回流(125℃)3小時。將溶液冷卻至0？和用濃鹽酸(約200mL)酸化至pH3-4。將溶液用乙醚(750mL)萃取，用水(200mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾和用2，2-二-叔丁基-4-甲基苯酚(0.135g，0.5mol％)處理。在濃縮至干后，將粗產(chǎn)的溶解于無水甲醇(200mL)中，再用HCl的1，4-二惡烷(37mL，4N，148mmol)溶液處理。將形成的混合物濃縮至干，用異丙基醚(100mL)研制，過濾，得到2-氨基-3，4，6-三氟苯硫酚鹽酸鹽(19.3g，73％)，為一種淡褐色固體，其可不經(jīng)純化而使用。mp.121-124？；Rf0.43(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)；分析計算值C6H5ClF3NSC，33.42；H，2.34；N，6.50；S，14.87；實測值C，33.45；H，2.27；N，6.48；S，14.96。 步驟5N-氰基甲基-4-氟-2-羥基-苯甲酰胺將4-氟水楊酸氯化物(實施例1，10g，57.3mmol)的二氯甲烷(114mL)溶液用N，N-二異丙基乙基胺(25mL，143mmol)和乙腈鹽酸鹽(7.95g，85.9mmol)處理。在35℃下攪拌24小時后，將溶液進行減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，依次用2N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液稀釋劑。將形成的溶液用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。將形成的固體懸浮于二氯甲烷中，過濾和用庚烷漂法，得到N-氰基甲基-4-氟-2-羥基-苯甲酰胺(7.20g，65％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ12.16(br s，1H)，9.17(t，J＝5.3Hz，1H)，7.88(dd，J1＝8.7Hz，2＝6.3Hz，1H)，6.81-6.73(m，2H)，4.32(d，J＝5.7Hz，2H)。 步驟64-氟-2-羥基-N-(4，5，7，-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-苯甲酰胺將N-氰基甲基-4-氟-2-羥基-苯甲酰胺(2.93g，13.6mmol)和2-氨基-4，5，7-三氟苯硫酚鹽酸鹽(6.64g，13.6mmol)的乙醇(27.2mL)溶液加熱回流24小時。在冷卻至室溫后，將混合物真空濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，75分鐘)，得到4-氟-2-羥基-N-(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-苯甲酰胺(1.00g，21％)，為一種白色結(jié)晶固體1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ12.35(brs，1H)，9.70(t，J＝5.4Hz，1H)，7.95(dd，J1＝8.9Hz，J2＝6.8Hz，1H)，7.80-7.70(m，1H)，(m，2H)，4.94(t，J＝3Hz，2H)。 步驟7{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸乙酯將4-氟-2-羥基-N-(4，5，7，-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-苯甲酰胺(1.0g，2.8mmol)的丙酮(14mL)溶液用2 N碳酸鉀水溶液(2.1mL，4.2mmol)和溴代乙酸乙酯(2mL，19mmol)處理，在45℃下加熱5小時。在冷卻至室溫后，用2N鹽酸將溶液酸化至pH1，將形成的溶液用乙酸乙酯稀釋和用飽和氯化鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。用MPLC純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液23mL/分鐘，75分鐘)，得到{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸乙酯(1.0g，81％)，為一種白色結(jié)晶固體1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.32(t，J＝5.9Hz，1H)，7.94(dd，J1＝9.0Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.80-7.70(m，1H)，7.13(dd，J1＝11.1Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.95(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.5Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.94(d，J＝6Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。 步驟8{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸將{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸乙酯(1g，2.3mmol)的乙醇(11mL)溶液用2 N氫氧化鈉水溶液(6.8mL，14mmol)處理，在室溫下攪拌。在攪拌1小時后，將溶液真空濃縮和酸化至pH1，采用2N鹽酸。半形成的溶液用乙酸乙酯稀釋和用飽和氯化鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸(0.68g，73％)，為一種白色結(jié)晶固體。mp 172-174？；Rf0.38(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.25(br s，1H)，9.49(t，J＝6Hz，1H)，7.95(dd，J1＝9Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.78-7.69(m，1H)，7.11(dd，J1＝11.0Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.94(dd，J，＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.94-4.92(m，4H)。ESI-LC/MS m/z計算值C17H10F4N2O4S414.3；實測值413.0(M-1)-。分析計算值C17H10F4N2O4SC，49.28；H，2.43；N，6.76；實測值C，49.26；H，2.47；N，6.68。
實施例55{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-硫代氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸 步驟1{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-硫代氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸乙酯在火焰干燥的燒瓶中，在氮氣氛下，將五硫化磷(2.9g，6.4mmol)的吡啶(26mL)懸浮液用{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸乙酯(實施例54，5.7g，13mmol)處理，在115℃下加熱4小時。在冷卻至室溫后，將混合物用水和乙酸乙酯稀釋，將有機層依次用2N鹽酸(2x)和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將形成的褐色油用MPLC進行色譜純化(10-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，23mL/分鐘，75分鐘)，得到{5-氟-2-[(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基甲基)-硫代氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸乙酯(2.0g，34％)1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.98(br s，1H)，7.79(br t，J＝6.0Hz，2H)，7.06(br d，J＝11.1Hz，1H)，6.90(br t，J＝9Hz，1H)，5.38(br s，2H)，4.89(s，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16(t，J＝7.13H)。 步驟2{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-硫代氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸將(5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-硫代氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸乙酯(2.0g，4.3mmol)的乙醇(22 mL)懸浮液用2N氫氧化鈉水溶液(13mL，26mmol)處理。在攪拌2小時后，將溶液真空濃縮以除去大多數(shù)乙醇，酸化至pH1，采用2N鹽酸。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到{5-氟-2-[(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基甲基)-硫代氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸，為一種橙色固體(1.05g，57％)mp 150？；Rf0.50(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.76(br s，1H)，7.83(br t，J＝8.0Hz，1H)，7.79-7.70(m，1H)，7.14(dd，J，＝11.1Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.84(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.37(d，J＝5.7Hz，2H)，4.58(s，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C17H10F4N2O3S2430.4；實測值429.0(M-1)-。分析計算值C17H10F4N2O3S2C，47.44；H，2.34；N，6.51；S，14.90。實測值C，46.72；H，2.81；N，5.85S，12.02。乙醇和水仍可存在于樣品中，應(yīng)從分析中除去。
實施例56{5-氟-2-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸 按照與實施例54(步驟5-8)所述類似的方式制備{5-氟-2-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸，只是5-氨基-3-(三氟甲基)苯硫酚鹽酸鹽用于代替步驟6中的2-氨基-4，5，7-三氟苯硫酚鹽酸鹽mp 206-208？；Rf0.32(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ13.36(s，1H)，9.45(t，J＝6Hz，1H)，8.30-8.28(m，2H)，7.96(dd，J1＝9Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.73(dd，J，＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.11(dd，J1＝11.1Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.94(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.95-4.93(m，4H)。ESI-LC/MSm/z計算值C19H13F4NO4S428.4；實測值428.0，429.0(M，M+1)+。分析計算值C19H13F4NO4SC，50.47；H，2.82；N，6.54；實測值C，50.54；H，2.79；N，6.57。
實施例57{5-氯-2-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸 按照與實施例54(步驟5-8)所述類似的方式制備{5-氯-2-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸，只是4-氯水楊酸用于代替步驟5中的4-氟水楊酸；和5-氨基-3-(三氟甲基)苯硫酚鹽酸鹽用于代替步驟6中的2-氨基-4，5，7-三氟苯硫酚鹽酸鹽mp 225-227？；Rf0.44(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.49(t，J＝6.2Hz，1H)，8.30-8.28(m，2H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.94(d，J＝6Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C18H12ClF3N2O4S444.8；實測值443.0(M-1)-。分析計算值C18H12ClF3N2O4SC，48.60；H，2.72；N，6.30；Cl，7.97；實測值C，48.47；H，2.68；N，6.20；Cl，8.12。
實施例58[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸芐酯
按照與實施例54(步驟1-4)所述類似的方式制備[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸芐酯，只是氯代乙酸芐酯用于代替步驟3中的溴代乙酸乙酯mp 95-98℃；Rf0.30(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6300MHz)δ8.90(br，t，J＝6.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.08(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(dd，J1＝8.7Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.32(m，5H)，7.12(dd，J1＝10.9Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.6(d，J＝6Hz，2H)。ESI-LC/MS m/z計算值C23H19FN2O6438.4；實測值439.1(M+1)+。分析計算值C23H19FN2O6C，63.01；H，4.37；N，6.39；實測值C，63.09；H，4.40；N，6.40。
實施例59[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸3-甲基-丁酯 按照與實施例54(步驟1-4)所述類似的方式制備[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸3-甲基-丁酯，只是氯代乙酸異戊酯用于代替步驟3中的溴代乙酸乙酯mp 65-68？；Rf0.33(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.0(t，J＝6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.9Hz，J2＝7.1Hz，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(dd，J1＝11.3Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.91(dt，J1＝8.4Hz，J，＝2.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.63(d，J＝6Hz，2H)，4.13(t，J＝6.8Hz，2H)，1.58(br spt，J＝6.6Hz，1H)，1.42(q，J＝6.6Hz，2H)，0.83(s，3H)，0.81(s，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C21H23FN2O6418.4；實測值419.0(M+1)+。分析計算值C21H23FN2O6C，60.28；H，5.54；N，6.70；實測值C，60.16；H，5.47；N，6.63。
實施例60[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸辛酯 按照與實施例54(步驟1-4)所述類似的方式制備[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸，只是氯代乙酸辛酯用于代替步驟3中的溴代乙酸乙酯mp 72-74？；Rf0.36(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.0(br t，J＝6.3Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.7Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd，J1＝11.0Hz，J，＝2.3Hz，1H)，6.92(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.63(d，J＝6Hz，2H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，1.51(br t，J＝6Hz，2H)，1.25-1.10(m，10H)，0.82(t，J＝6.6Hz，3 H)。ESI-LC/MS m/z計算值C24H29FN2O6460.5；實測值461.0(M+1)+。分析計算值C24H29FN2O6C，62.60；H，6.35；N，6.08；實測值C，62.68；H，6.41；N，6.11。
實施例61[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸丁酯 按照與實施例54(步驟1-4)所述類似的方式制備[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸丁酯，只是氯代乙酸丁酯用于代替步驟3中的溴代乙酸乙酯mp 80-81？；Rf0.36(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.0(br t，J＝6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(dd，J1＝9Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.11(dd，J1＝11Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.92(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.63(d，J＝6Hz，2H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，1.51(qnt，J＝7.1Hz，2H)，1.25(sx，J＝7.5Hz，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C20H21FN2O6404.4；實測值405.0(M+1)+。分析計算值C20H21FN2O6C，59.40；H，5.23；N，6.93；實測值C，59.49；H，5.28；N，6.90。
實施例62[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸環(huán)己基酯 按照與實施例54(步驟1-4)所述類似的方式制備[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸環(huán)己基酯，只是氯代乙酸環(huán)己基酯用于代替步驟3中的溴代乙酸乙酯mp 87-90？；Rf0.39(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.01(br t，J＝6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.10(dd，J1＝7.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.90(dd，J1＝9.0Hz，J2＝71Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.10(dd，J1＝11Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.92(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.78-4.72(m，1H)，4.63(d，J＝6.3Hz，2H)，1.72(br s，2H)，1.57(br d，J＝5.4Hz，2H)，1.44-1.15(m，6H)。ESI-LC/MS m/z計算值C22H23FN2O6430.4；實測值431.0(M+1)+。分析計算值C22H23FN2O6C，61.39；H，5.39；N，6.51；實測值C，61.48；H，5.43；N，6.57。
實施例63[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸2-乙基己酯 按照與實施例54(步驟1-4)所述類似的方式制備[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸2-乙基-己酯，只是氯代乙酸2-乙基己酯用于代替步驟3中的溴代乙酸乙酯mp 59-60？；Rf0.46(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ8.99(t，J＝6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.09(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(dd，J1＝7.8Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.11(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.91(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.3Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.63(br d，J＝3.6Hz，2H)，4.01(dd，J1＝5.4Hz，J2＝1.1Hz，2H)，1.50-1.44(m，1H)，1.25-1.15(m，8H)，0.82-0.70(m，6H)。ESI-LC/MS m/z計算值C24H29FN2O6460.5；實測值461.0(M+1)+。分析計算值C24H29FN2O6C，62.60；H，6.35；N，6.08；實測值C，62.66；H，6.34；N，6.05。
實施例64[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸2-甲氧基-乙酯 按照與實施例54(步驟1-4)所述類似的方式制備[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸2-甲氧基-乙酯，只是氯代乙酸2-甲氧基乙酯用于代替步驟3中的溴代乙酸乙酯mp 112-115？；Rf0.14(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.0(br t，J＝6Hz，1H)，8.19(br s，1H)，8.11(br dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.9Hz，1H)，7.89(dd，J1＝8.7Hz，J2＝6.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.11(dd，J1＝11.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.93(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.63(d，J＝6Hz，2H)，4.25(t，J＝4.7Hz，2H)，3.52(t，J＝4.5Hz，2H)，3.22(s，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C19H19FN2O7406.4；實測值407.0(M+1)+。分析計算值C19H19FN2O7，C，56.16；H，4.71；N，6.89；實測值C，56.13；H，4.73；N，6.94。
實施例65-乙酸辛酯 按照與實施例32所述類似的方式制備[5-氟-2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸辛酯，只是[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸辛酯(實施例60)用于代替步驟1中的[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯mp 69-72？；Rf0.60(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.70(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.15(dd，J1＝8.1Hz，J，2.1Hz，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72-7.59(m，2H)，7.03(dd，J1＝11.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.86(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.06(br s，2H)，4.07(t，J＝6.6Hz，2H)，1.54-1.48(m，2H)，1.28-1.16(m，10H)，0.83(br t，J＝6.6Hz，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C24Hz9FN2O5S476.6；實測值477.0(M+1)+。分析計算值C24H29FN2O5SC，60.49；H，6.13；N，5.88；S，6.73；實測值C，60.25；H，6.03；N，5.79；S，6.58。
實施例66[5-氟-2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸3-甲基-丁酯 按照與實施例32所述類似的方式制備[5-氟-2-(3-硝基-芐基硫代氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸3-甲基-丁酯，只是[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸3-甲基-丁酯(實施例59)用于代替步驟1中的[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯mp 56-58 C.Rf0.59(40％乙酸乙酯的庚烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.68(brs，1H)，8.23(s，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72-7.60(m，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，1H)，5.06(br s，2H)，4.90(s，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，1.58(br spt，J＝6.5，1H)，1.43(q，J＝6.7Hz，2H)，0.84(s，3H)，0.82(s，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C21H23FN2O5S434.5；；實測值435.0(M+1)+。分析計算值C21H23FN2O5SC，58，05；H，5.34；N，6.45；S，7.38；實測值C，58，09；H，5.26；N，6.41；S，7.31。
實施例67[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸2-二乙基銨-乙酯鹽酸鹽 將[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸(實施例32，2.0g，5.74mmol)的乙腈(150mL)溶液用CsF-Celite1(1.9g，8.61mmol)和2-溴-N，N-二乙基乙基胺氫溴酸鹽(3.0g，11.5mmol)處理。將懸浮液加熱回流24小時，冷卻至室溫和濃縮。將混合物用乙酸乙酯稀釋和過濾，除去不溶性鹽。將濾液依次用2N碳酸鉀水溶液和飽和氯化鈉洗滌。機層用硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。隨后，將渾濁的油用無水的1.0M HCl的乙醚溶液(6mL，1當(dāng)量)處理，得到[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸2-二乙基銨-乙酯鹽酸鹽(1.2g，43％)mp 96-100？；Rf0.35(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ10.50(brs，1H)，9.01(t，J＝6.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.10(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(dd，J1＝11.1Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.92(dt，J1＝8.1Hz，J2＝2.2Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，4.48(t，J＝5.1Hz，2H)，3.38-3.35(m，2H)，3.13-3.08(m，4H)，1.18(t，J＝7.2Hz，6H)。ESI-LC/MS m/z計算值C22H26FN3O6447.5；實測值448(M+1)+。
實施例68[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸2-三甲基氯化銨-乙酯 將[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸(1.4g，4.02mmol)的乙腈(300mL)溶液用CsF-Celite1(1.30g，6.03mmol)和(2-溴乙基)三甲基溴化銨(1.99g，8.04mmol)處理。將懸浮液加熱回流24小時，冷卻和濃縮。將混合物用乙酸乙酯稀釋和過濾，除去不溶性鹽。將濾液濃縮，隨后通過反相HPLC純化(10-90％乙腈，含0.05％HCl，10mL/分鐘，35分鐘)，得到[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸2-三甲基氯化銨-乙酯(0.5g，26％)。mp 100-105？；Rf0.30(20％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ9.00(t，J＝5.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.12(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(dd，J1＝11.1Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.95(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.63(d，J＝6Hz，2H)，4.57(br s，2H)，3.69-3.66(m，2H)，3.10(s，9H)。ESI-LC/MS m/z計算值C21H25ClFN3O6469.90；實測值434.0(M-35.5-氯化物)+。
實施例69[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-苯氧基]-乙酸 按照與實施例54(步驟5-8)所述類似的方式制備[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-苯氧基]-乙酸，只是2-羥基-5-甲氧基-苯甲酸用于代替步驟1中的4-氯水楊酸Rf0.11(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1HNMR(DMSO-d6300MHz)δ9.23(br t，J＝6.1Hz，1H)，7.50(br d，J＝9.1Hz，1H)，7.40-4.34(m，3H)，7.1 1-7.00(m，2H)，4.79(s，2H)，4.49(d，J＝5.6Hz，2H)，3.71(s，3H)。ESI-LC/MS m/z計算值C17H15BrFNO5411.01；實測值XX(M+1)-。分析計算值C17H15BrFNO5C，49.53；H，3.67；N，3.40；實測值C，49.47；H，3.65；N，3.33。
對本發(fā)明的代表性化合物作為人醛糖還原酶抑制劑的效力、選擇性和功效進行測試。采用類似于下述文獻所述的方法測試化合物的效力或醛糖還原酶抑制作用Butera等，J.Med.Chem.1989，32，757。采用該試驗，測量由50％(IC50)表示的需抑制人醛糖還原酶活性(hALR2)的濃度。
在第二個試驗中，對大量的相同化合物進行試驗，測量它們抑制作為結(jié)構(gòu)化相關(guān)酶的醛還原酶(hALR1)的能力。所采用的試驗方法基本如下述文獻所述Ishii等，J.Med.Chem.1996 391924。采用該試驗，測量由50％(IC50)表示的需抑制人醛還原酶活性的濃度。
由這些數(shù)據(jù)，測量hALR1/hALR2比值。由于希望試驗的化合物作為醛糖還原酶抑制劑的高效力，因此，尋求較低的hALR2 IC50值。另一方面，由于不希望試驗的化合物作為醛還原酶抑制劑的高效力，因此，尋求較高的hALR1 IC50值。因此，hALR1/hALR2比值用于確定試驗化合物的選擇性。這種選擇性的重要性如以下文獻所述Kotani等，J.Med.Chem.40684，1997。
在下表1中顯示了所有這些試驗結(jié)果。
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，在不背離本發(fā)明的精神實質(zhì)或范圍的前提下可作為如權(quán)利要求所提出的修改。為特別指出和嚴(yán)格限制本發(fā)明所涉及的主題，以下的權(quán)利要求結(jié)束了說明書。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物或其可藥用鹽 其中A為共價鍵，C1-C4亞烷基，其可被C1-C2烷基取代或未取代或被鹵素，優(yōu)選氟或氯單或二取代；X為氧、硫或NR6，其中，每一個R6為氫，氰基或具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)；R1、R2、R3和R4彼此獨立地為氫，鹵素，硝基或具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)；OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、C(O)N(R7)2或N(R7)x2，其中，每一個R7獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)或芐基，其中，苯基部分被至多三個取代基取代或未取代，取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每一個苯基或雜芳基被至多三個取代基取代或未取代，取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中，苯基部分可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；或下式的基團 其中J為單鍵、CH2、氧或氮；和每一個r獨立地為2或3；R5為羥基或前藥基團；和Ar表示芳基或雜芳基，每一個基團可被至多5個基團取代或未取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Ar為取代或未取代的苯并噻唑基、苯并惡唑基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，或取代的惡二唑基或吲哚基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，A為共價鍵或CH2；R5為羥基；和每一個R1-R4獨立地為氫，鹵素，更優(yōu)選溴，氯或氟，C1-C2烷基，苯氧基，芐氧基，或C1-C2烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，A為共價鍵或CH2；R5為羥基；和每一個R1-R4獨立地為氫、鹵素、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基、或C1-C2烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，R1和R4為氫、甲基或乙基；和R2和R3獨立地為氫、溴、氯、氟、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基、C1-C2烷氧基、氨基、單或二(C1-C3烷基)氨基、嗎啉基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中，至少R2和R3之一為氫，且R1和R4均為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A為亞甲基；R5為羥基；Ar為取代或未取代的苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并異噻唑-3-基、苯并惡唑-2-基、2喹啉基、2-喹喔啉基、惡唑并[4，5-b]吡啶-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基或噻唑并[4，5b]-吡啶-2-基、噻吩并[2，3-b]吡啶2-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基或吲哚-2-基，或取代的1，2，4-惡二唑-3-基、1，2，4-惡二唑-5-基、異噻唑-5-基、異噻唑-4-基、1，3，4-惡二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、惡唑-2-基、噻唑-2-基或噻唑-4-基；和R1-R4獨立地為氫，鹵素，更優(yōu)選溴，氯或氟，C1-C2烷基，苯氧基，芐氧基或苯基，其中，每一個苯基部分被下述基團取代或未取代C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氨基或單或二(C1-C6)烷氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，R1和R4均為氫、甲基或乙基；和R2和R3獨立地為氫、溴、氯、氟、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基、C1-C2烷氧基、氨基、單或二(C1-C3烷基)氨基、嗎啉基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A為亞甲基；R5為羥基；Ar為選擇性地4、5、6或7-取代的苯并噻唑基、苯并惡唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，或Ar為2-苯并噻唑基，在其苯并基團上被1個三氟乙?；蛉琢蚧〈?，或被下述基團之一或之二取代氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基，或者被1個，優(yōu)選2個氟和1個三氟甲基取代，或者被兩個氟或兩個三氟甲基和一個甲氧基取代，或者被3個氟取代，或者被6，7苯并基團取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中，R1和R4均為氫或C1-C3烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中，至少R2和R3之一為氫，R1和R4均為氫。
12.一種下式的化合物或其可藥用鹽 其中A為被C1-C2烷基取代或未取代的C1-C4亞烷基；X為氧、硫或NR6，其中，每一個R6為氫、氰基具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)；R1、R2、R3和R4彼此獨立地為氫、鹵素、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、C(O)N(R7)2或N(R7)2，其中，每一個R7獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)或芐基，其中，苯基部分可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每一個苯基或雜芳基可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中，苯基部分可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；或下式的基團 其中J為單鍵、CH2、氧或氮；和每一個r獨立地為2或3；R5為羥基、1-6個碳原子的烷氧基或O-M+，其中，M+為形成可藥用鹽的陽離子；和R8、R9、R10、R11和R12組合表示氫，或1-3個選自氟、氯、溴、三氟甲基或硝基的基團。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中，R1和R4均為氫、甲基或乙基；和R2和R3獨立地為氫、溴、氯、氟、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基、C1-C2烷氧基、氨基、單或二(C1-C3烷基)氨基、嗎啉基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物3，其中，R8-R12表示1個三氟乙?；蛉琢蚧〈?個或2個氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基，或者1個，或者優(yōu)選2個氟和1個三氟甲基，或者氟或1個三氟甲基和1個甲氧基，或3個氟。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中，R1和R4均為氫、甲基或乙基；和R2和R3獨立地為氫、溴、氯、氟、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基、C1-C2烷氧基、氨基、單或二(C1-C3烷基)氨基、嗎啉基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中，R1和R4均為氫或C1-C3烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中，至少R2和R3之一氫，和R1和R4均為氫。
18.一種下式的化合物或其可藥用鹽， 其中A為共價鍵，被C1-C2烷基取代或未取代的C1-C4亞烷基；X為氧、硫或NR6，其中，每一個R6為氫、氰基、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)；R1、R2、R3和R4彼此獨立地為氫、鹵素、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)、硝基、OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、C(O)N(R7)2或N(R7)2，其中，每一個R7獨立地為氫、具有1-6個碳原子的烷基(其可被一個或多個鹵素取代)或芐基，其中，苯基部分可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯基或雜芳基如2-、3-或4-咪唑基或2-、3-或4-吡啶基，每一個苯基或雜芳基可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；苯氧基，其中，苯基部分可被至多3個基團取代或未取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和單或二(C1-C6)烷氨基；或 其中J為單鍵、CH2、氧或氮；和每一個r獨立地為2或3；R5為羥基、C1-C6烷氧基，或-O-M+，其中，M+為形成可藥用鹽的陽離子；和R13、R14、R15和R16獨立地為氫、鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基亞磺?；駽1-C6烷基磺?；?。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中，R13、R14、R15和R16組合表示1個溴、氰基或硝基，1個或2個氟、氯、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基之，或三氟甲基，或2個氟或2個甲基與1個羥基或1個(C1-C6)烷氧基，或2個氟和1個甲基，或3個氟基團。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中，R13、R14、R15和R16獨立地表示氟、氯、硝基和三氟甲基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中，A為亞甲基，被甲基取代的或亞乙基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中，R13、R14、R15和R16獨立地表示硝基，1、2或3個氟，1或2個氯，或1個三氟甲基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中，A為亞甲基，和R5為羥基或C1-C6烷氧基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中，R2和R3獨立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、烷氧基、氨基、單或二(C1-C3烷基)氨基、嗎啉基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中，R13、R14和R16均為氟和R15為氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中，R1和R4均為氫、甲基或乙基；和R2和R3獨立地為氫、溴、氯、氟、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基、C1-C2烷氧基、氨基、單或二(C1-C3烷基)氨基、嗎啉基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基。
27.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物6，其中，R8-R12表示1個三氟乙?；蛉琢蚧〈?，或1個或2個氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基，或者1個，或者優(yōu)選2個氟和1個三氟甲基，或者氟或1個三氟甲基和1個甲氧基，或3個氟。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中，R1和R4均為氫、甲基或乙基；和R2和R3獨立地為氫、溴、氯、氟、C1-C2烷基、苯氧基、芐氧基、C1-C2烷氧基、氨基、單或二(C1-C3烷基)氨基、嗎啉基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中，R1和R4均為氫或C1-C3烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中，至少R2和R3之一為氫，并且R1和R4均為氫。選自
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸乙酯；(2-芐基氨基甲?；?5-氯-苯氧基)-乙酸；[5-氯-2-(3-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[5-氯-2-(3-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸；[5-氯-2-(4-氯-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸；[5-氯-2-(4-甲氧基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；或[5-氯-2-(4-三氟甲氧基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為[5-氯-2-(2，6-二氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[5-氯-2-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[2-(3，5-二三氟甲基-芐基氨基甲?；?-5-氯-苯氧基]-乙酸；[5-氯-2-(3，5-二甲氧基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸；[5-氯-2-(3，4-二氯-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；{2-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-5-氯-苯氧基}-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基]-乙酸；或[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲氧基-苯氧基-乙酸乙酯。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-氯-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-氟-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-氟-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-甲基-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸叔丁酯；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-硝基-苯氧基]-乙酸；或[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲基-苯氧基]-乙酸。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸乙酯；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲基硫烷基-苯氧基]-乙酸；[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-4-甲基-苯氧基]-乙酸；[2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸；[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸；或[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-苯氧基]-乙酸；[5-氟-2-(4-甲基-3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4，5-二氟-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-3，5-二氟-苯氧基]-乙酸；[5-氟-2-(3-硝基-芐硫基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[5-氟-2-(3-硝基-芐硫基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯；[2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲?；?-5-氟-苯氧基]-乙酸；或[4-溴-2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為[2-(3-硝基-芐硫基氨基甲酰基)-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲?；?-4，5-二氟-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲磺酰基-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-甲磺?；?苯氧基]-乙酸乙酯；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-甲磺酰基-苯氧基]-乙酸；[4-氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-4-甲氧基-苯氧基]-乙酸；或[4-氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸烯丙酯。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為[4-乙酰氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸烯酯；[4-乙酰氨基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-三氟甲基-苯氧基]-乙酸；[4-烯丙氧基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[4-烯丙氧基-2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-羥基-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-丙氧基-苯氧基]-乙酸；或[2-(2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-丙氧基-苯氧基]-乙酸。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯；[2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯；[2-(4-溴-2-氟-芐硫基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸；[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸；[2-(3-硝基-芐硫基氨基甲酰基)-5-氟-4-甲基-苯氧基]-乙酸；或(4-溴-5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為[4-溴-5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸；[5-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-2-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基]-乙酸；[5-(3-硝基-芐硫基氨基甲酰基)-2-氟-聯(lián)苯基-4-基氧基]-乙酸；[2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-4-氰基-5-氟-苯氧基]-乙酸；[2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基]-乙酸；[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲?；?-5-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基]-乙酸乙酯；{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸；或{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸乙酯。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)硫代氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸；{5-氟-2-[(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)硫代氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸乙酯；{5-氟-2-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸；{5-氯-2-[(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-苯氧基}-乙酸；[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸芐酯；[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸3-甲基-丁酯；[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸辛酯；或[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸丁酯。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸環(huán)己酯；[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸2-乙基-己酯；[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸2-甲氧基-乙基酯；[5-氟-2-(3-硝基-芐硫基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸辛酯；[5-氟-2-(3-硝基-芐硫基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸3-甲基-丁酯；[5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲酰基)-苯氧基]-乙酸2-二乙基銨-乙基酯鹽酸鹽；5-氟-2-(3-硝基-芐基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸2-三甲基氯化銨-乙酯；或[2-(4-溴-2-氟-芐基氨基甲酰基)-4-甲氧基-苯氧基]-乙酸。
42.一種藥物組合物，其包含可藥用載體和預(yù)定量的權(quán)利要求1的化合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的藥物組合物，進一步包含血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的藥物組合物，其中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自貝那普利、貝那普利拉(benazeprilar)、卡托普利、地拉普利、芬替普利(fentiapril)、福辛普利、利本普利(libenzapril)、莫西普利、噴托普利、哌汀多普利(petindopril)、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、螺普利、螺普利特、佐芬普利、塞羅普利、依那普利、吲哚普利、奧馬普利特(omaprilat)、賴諾普利、阿拉普利、西拉普利和其可藥用鹽。
45.權(quán)利要求1的化合物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在制備用于治療糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物中的用途。
46.權(quán)利要求1的化合物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防與損害神經(jīng)元傳導(dǎo)速率有關(guān)的疾病發(fā)展的藥物中的用途。
47.權(quán)利要求1的化合物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在生產(chǎn)用于逆轉(zhuǎn)損害神經(jīng)元傳導(dǎo)速率的藥物中的用途。
48.權(quán)利要求1的化合物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在生產(chǎn)用于治療糖尿病性神經(jīng)病的藥物中的用途。
49.根據(jù)權(quán)利要求43的藥物組合物，其中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自貝那普利、貝那普利拉(benazeprilar)、卡托普利、地拉普利、芬替普利(fentiapril)、福辛普利、利本普利(libenzapril)、莫西普利、噴托普利、哌汀多普利(petindopril)、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、螺普利、螺普利特、佐芬普利、塞羅普利、依那普利、吲哚普利、奧馬普利特(omaprilat)、賴諾普利、阿拉普利、西拉普利和其可藥用鹽。
50.一種治療糖尿病并發(fā)癥的方法，包括向患有此并發(fā)癥的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中，將所述化合物以包含權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體的藥物組合物給藥于患者。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中，藥物組合物進一步包含一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
53.一種治療或預(yù)防與損害神經(jīng)元傳導(dǎo)速率相關(guān)的疾病的方法，包括向如患有或證實發(fā)展此種并發(fā)癥的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
54.一種治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)病的方法，包括向如患有或證實發(fā)展此種并發(fā)癥的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中，將所述化合物以包含權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體的藥物組合物給藥于患者。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中，藥物組合物進一步包含一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自貝那普利、貝那普利拉(benazeprilar)、卡托普利、地拉普利、芬替普利(fentiapril)、福辛普利、利本普利(libenzapril)、莫西普利、噴托普利、哌汀多普利(petindopril)、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、螺普利、螺普利特、佐芬普利、塞羅普利、依那普利、吲哚普利、奧馬普利特(omaprilat)、賴諾普利、阿拉普利、西拉普利和其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療由糖尿病引起的慢性并發(fā)癥的取代的苯氧基乙酸。本發(fā)明還公開了藥物組合物,其單獨地包含所述化合物,或者與其它治療劑結(jié)合,本發(fā)明還公開了采用所述化合物和藥物組合物進行治療的方法,以及它們的合成方法。
文檔編號A61K31/44GK1364153SQ00809446
公開日2002年8月14日 申請日期2000年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月25日
發(fā)明者邁克爾·C·范·贊特 申請人:制藥發(fā)現(xiàn)學(xué)會股份有限公司