拆分制備r-5-甲基-1-氨基茚滿的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種動態(tài)動力學(xué)拆 分制備R-5-甲基-1-氛基諱滿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 茚化合物可作為醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體，最近幾年，國內(nèi)外發(fā)開了不少以茚為母體 的系列化合物藥物和獸藥。R-5-甲基-1-氨基茚滿作為其中一種重要的手性醫(yī)藥中間體， 在現(xiàn)有的相關(guān)研究中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純R-5-甲基-1-氨基茚滿鮮有報道。通過研 究文獻可以發(fā)現(xiàn)，目前還未見關(guān)于如何利用動力學(xué)及動態(tài)動力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨 基茚滿的報道，這也是本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了解決上述問題，公開了一種動態(tài)動力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿的方 法。具體操作如下：在高壓釜中以褶皺念珠菌脂肪酶為生物拆分催化劑，D-(-)-0_乙?；?扁桃酸為?；w，KT-02為消旋催化劑，在氫氣存在、一定溫度下對5-甲基-1-氨基茚滿 進行動態(tài)動力學(xué)拆分，將5-甲基-1-氨基茚滿轉(zhuǎn)化為R-5-甲基-1-氨基茚滿?；衔?， 酰基化合物再經(jīng)過氮氣保護下的酸水解和堿游離即可得到R-5-甲基-1-氨基茚滿，且最終 產(chǎn)品的光學(xué)純度大于99%。本發(fā)明中所用生物拆分催化劑為褶皺念珠菌脂肪酶，反應(yīng)體系中 加入量為5-甲基-1-氨基茚滿質(zhì)量的1%-10% ;溶劑為甲苯，其體積數(shù)為5-甲基-1-氨基 茚滿質(zhì)量數(shù)的5-20倍；酰基供體為D-(-)-0-乙?；馓宜?，其與5-甲基-1-氨基茚滿的 投料比為摩爾比1:1~2. 0 ;消旋催化劑為KT-02,反應(yīng)體系中加入量為5-甲基-1-氨基茚滿 質(zhì)量的5%-20% ;通入氫氣的壓力為L0-2.OMPa;反應(yīng)的溫度為45-70°C。
[0004] 本發(fā)明利用動態(tài)動力學(xué)拆分的方法成功制備了R-5-甲基-1-氨基茚滿。本發(fā)明 的工藝可以保證原料5-甲基-1-氨基茚滿完全利用，同時所得的產(chǎn)品光學(xué)純度高，ee值可 達99%以上；發(fā)明中利用的消旋催化劑為KT-02,它是一種工業(yè)化的非晶型鎳負載催化劑， 具備鎳催化劑的消旋能力，同時性質(zhì)穩(wěn)定，與空氣接觸無反應(yīng)，保證了操作的安全性，同時 價格也較為低廉，非常適于工業(yè)化應(yīng)用。綜上所述，本發(fā)明具備原料利用完全、操作簡單、消 旋催化劑廉價易得、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點，在R-5-甲基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有 極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
[0005] 具體實施方法： 實施例1 1、5-甲基-1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，加入500ML甲苯，73. 6G5-甲基-1-氨基茚滿，115. 9gD- (-) -0-乙 ?；馓宜幔?g褶皺念珠菌脂肪酶和IOgKT-02,密封高壓釜，用氮氣將釜內(nèi)空氣進行置換 后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 0MP，開啟攪拌，并升溫至50°C進行反應(yīng)；19小時后，取樣 檢測，5-甲基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物；反應(yīng)結(jié)束 后，將溶液進行濃縮，柱層析，得純R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?0.Og，收率為 95. 1%〇
[0006] 2、酸解獲得R-5-甲基-1-氛基諱滿 取幾次重復(fù)得上一步驟制得的R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?4. 6g加入到1000 ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，氮氣保護下加熱回流，反應(yīng)9小時后， 點板檢測R_5_甲基-1-氛基諱滿的乙醜基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氛基諱滿鹽酸 鹽。
[0007] 3、喊化獲得R_5_甲基-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至 12,停止添加氫氧化鈉溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上層水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得R-5-甲 基-1-氨基茚滿66. 7g，收率為90. 6%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 7%。
[0008] 實施例2 1、5-甲基-1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，73. 6G5-甲基-1-氨基茚滿，144. 9g D-(-)-0-乙?；馓宜?，7g褶皺念珠菌脂肪酶和13gKT-02,密封高壓釜，用氮氣將釜內(nèi)空 氣進行置換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 5MP，開啟攪拌，并升溫至70°C進行反應(yīng)； 13小時后，取樣檢測，5-甲基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；?化合物；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?89. 6g，收率為 94. 7%。
[0009] 2、酸解獲得R-5-甲基-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?4. 6g加入到1000 ml的乙醇和濃硫酸以體積比2:1混合的溶液中，氮氣保護下加熱回流，反應(yīng)10小時后， 點板檢測R_5_甲基-1-氛基諱滿的乙醜基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氛基諱滿硫酸 鹽。
[0010] 3、喊化獲得R-5-甲基-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氨水溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下層水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得R-5-甲基-1-氨基茚 滿66. 8g，收率為90. 7%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 6%。
【主權(quán)項】
1. 動態(tài)動力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿其特征在于在高壓釜中以褶皺念珠菌 脂肪酶為生物拆分催化劑，D-(-)-0-乙酰基扁桃酸為?；w，KT-02為消旋催化劑，在氫 氣存在、一定溫度下對以5-甲基-1-氨基茚滿進行動態(tài)動力學(xué)拆分，將5-甲基-1-氨基茚 滿轉(zhuǎn)化為R-5-甲基-1-氨基茚滿?；衔?，?；衔镌俳?jīng)過氮氣保護下的酸水解和堿 游離即可得到R-5-甲基-1-氨基茚滿，且最終產(chǎn)品的光學(xué)純度大于99%;根據(jù)所述，其反應(yīng) 方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動態(tài)動力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán)利 要求1中所述的生物拆分催化劑為褶皺念珠菌脂肪酶，反應(yīng)體系中加入量為5-甲基-1-氨 基茚質(zhì)量的1%_1〇%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動態(tài)動力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán) 利要求1中所述的溶劑為甲苯，其體積數(shù)為5-甲基-1-氨基茚質(zhì)量數(shù)的5-20倍。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動態(tài)動力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán) 利要求1中所述的?；w為D-(-)-0-乙?；馓宜?，其與5-甲基-1-氨基茚的投料比 為摩爾比1:1~2. 0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動態(tài)動力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán) 利要求1中所述的消旋催化劑為KT-02,反應(yīng)體系中加入量為5-甲基-1-氨基茚質(zhì)量的 5%-20%〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動態(tài)動力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán) 利要求1中所述通入氫氣的壓力為I. 0-2. OMPa。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述動態(tài)動力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿其特征在于：權(quán) 利要求1中所述的溫度為45-70°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種動態(tài)動力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿的方法。本發(fā)明是在以褶皺念珠菌脂肪酶為生物拆分催化劑，D-(-)-O-乙酰基扁桃酸為?；w，KT-02為消旋催化劑，在氫氣存在、一定溫度下對5-甲基-1-氨基茚滿進行動態(tài)動力學(xué)拆分，將5-甲基-1-氨基茚滿轉(zhuǎn)化為R-5-甲基-1-氨基茚滿?；衔铮；衔镌俳?jīng)過酸水解和堿游離得R-5-甲基-1-氨基茚滿，且最終產(chǎn)品的光學(xué)純度大于99%。本發(fā)明具備操作簡單、消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點。在R-5-甲基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
【IPC分類】C12P13/00, C12P41/00
【公開號】CN105154513
【申請?zhí)枴緾N201510506714
【發(fā)明人】陳永軍
【申請人】陳永軍
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年8月18日