2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸的一鍋合成方法
【專利說明】2-(巧喃-2-基）-2-氧代乙酸的一鍋合成方法
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種重要的醫(yī)藥中間體2-(巧喃-2-基）-2-氧代 乙酸的一鍋法合成。
[000引【背景技術(shù)】： 2-(巧喃-2-基）-2-氧代乙酸，又名巧喃酬酸是生產(chǎn)抗生素頭抱巧辛的重要中間體之 一，它具有如下結(jié)構(gòu)：
頭抱巧辛是一種非經(jīng)胃腸給藥的廣譜頭抱素菌類抗生素，在生產(chǎn)中該藥需經(jīng)半合成來 得到，而巧喃酬酸是其重要中間體之一。
[0003] 專利201010584693設(shè)及了由2-巧喃甲酸合成巧喃酬酸的方法。該方法首先將 2-巧喃甲酸與=氯化憐在搪瓷反應(yīng)蓋中進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到巧喃甲酯氯。后者再在反應(yīng)蓋 中與氯化鋼進(jìn)行氯化反應(yīng)，最后進(jìn)行水解可得到巧喃酬酸。該發(fā)明方法條件較為苛刻，而且 用到了劇毒化合物氯化鋼，具有較大的危險(xiǎn)性。
[0004] 專利200910097425設(shè)及了巧喃酬酸的合成方法。該方法是由亞硝酸鋼和乙酷巧 喃反應(yīng)，經(jīng)過目虧化、重排、水解來得到巧喃酬酸。本發(fā)明采用了 58~60 "C的目虧化反應(yīng)溫度， 慷酸的生成率小于1%，提高了產(chǎn)率。專利201210334531進(jìn)一步改進(jìn)了上述方法，加入金屬 鹽催化運(yùn)一朽化反應(yīng)，使得最終巧喃酬酸的產(chǎn)率得到進(jìn)一步提高。該方法同時(shí)提及可W在 氧化完成之后，直接對所得溶液進(jìn)行酸化，并用于下一步反應(yīng)的新方法，具有較高的借鑒價(jià) 值。
[0005] 然而上述方法用到的主要原料乙酷巧喃價(jià)格較高，成為生產(chǎn)巧喃酬酸的主要成本 來源。因此尋求重新設(shè)計(jì)的合成路線，W價(jià)格更加便宜的慷醒作為原料來生產(chǎn)巧喃酬酸就 成為非常有意義的事情。
[000引
【發(fā)明內(nèi)容】
： 本發(fā)明提供了一種醫(yī)藥中間體2-(巧喃-2-基）-2-氧代乙酸的一鍋法合成方法巧日下 式所示)。
[0007] 具體步驟為： 步驟1) 將慷醒（0.96~96. 1g，10.0~1000mmol)溶于甲醇與水的混合溶液（甲醇與水，體 積比1:4,20~2000血）中，加入硝基甲燒（0.64~640血，12. 0~1200mmol, 1.2eq)、堿 (1.0~100mmol, 0.1eq)和相轉(zhuǎn)移催化劑（1.0~100mmol, 0.1eq)，室溫進(jìn)行反應(yīng)5h。 TLC檢測反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)。
[000引 步驟2) 向步驟1)中的反應(yīng)液中加入乙酸（4~400血)，調(diào)節(jié)體系中乙酸：甲醇冰的比例為1 : 1:4,之后向體系中加入銅鹽（1.0~100mmol, 0.1eq)，升溫至90 "C，并向體系中鼓入空氣 進(jìn)行反應(yīng)3h。待反應(yīng)完成，冷卻到室溫將體系中的乙酸和甲醇通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除得到含 有產(chǎn)品的懸濁液，之后使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的抑值為3,得到2-(巧喃-2-基）-2-氧代乙酸 的溶液，液相檢測轉(zhuǎn)化率為85~90%，該溶液可直接用于下一步反應(yīng)，制備巧喃錠鹽產(chǎn)品。
[0009] 本發(fā)明的有益效果為： 使用廉價(jià)易得的慷醒為主要原料，在溫和的條件下經(jīng)過兩步一鍋的反應(yīng)，合成重要 的醫(yī)藥中間體2-(巧喃-2-基）-2-氧代乙酸。本發(fā)明避開了之前工業(yè)上合成2-(巧 喃-2-基）-2-氧代乙酸的常用方法，使得該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本大大降低，并適合工業(yè)化規(guī)模 的生產(chǎn)。
[0010]
【具體實(shí)施方式】： 實(shí)施例1 : 步驟1) 將慷醒（0.96g, 10. 0mmol)溶于甲醇與水的混合溶液（甲醇與水，體積比1:4,20血） 中，加入硝基甲燒（0.64 血，12. 0mmol, 1.2eq)、氨氧化鐘（0.06g, 1.0mmol, 0.1eq) 和芐基S乙基氯化錠（0.23g，1.0mmol, 0.1eq)，室溫進(jìn)行反應(yīng)5hsTLC檢測反應(yīng)完成 之后，將反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)。
[0011] 步驟 2) 向步驟1)中的反應(yīng)液中加入乙酸（4血)，調(diào)節(jié)體系中乙酸：甲醇冰的比例為1 :1 :4， 之后向體系中加入一水合醋酸銅（0.20g，1.0mmol, 0.1eq)，升溫至90DC，并向體系中 鼓入空氣進(jìn)行反應(yīng)3h。待反應(yīng)完成，冷卻到室溫將體系中的乙酸和甲醇通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫 除得到含有產(chǎn)品的懸濁液，之后使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的抑值為3,得到2-(巧喃-2-基）-2-氧 代乙酸的溶液，液相檢測轉(zhuǎn)化率為88%。
[001引 實(shí)施例2: 步驟1) 將慷醒（9.6g，100. 0mmol)溶于甲醇與水的混合溶液（甲醇與水，體積比1:4，200 血）中，加入硝基甲燒（6.4 血，120.Ommol, 1.2eq)、氨氧化鋼（0.40g, 10. 0mmol, 0.1 eq)和十二烷基S甲基氯化錠（2. 63g，10. 0mmol, 0. 1eq)，室溫進(jìn)行反應(yīng)5h。TLC檢 測反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)。
[001引 步驟2) 向步驟1)中的反應(yīng)液中加入乙酸（40血)，調(diào)節(jié)體系中乙酸：甲醇冰的比例為1 :1 : 4,之后向體系中加入氯化銅（1.3g, 1.0mmol, 0.1eq)，升溫至90 "C，并向體系中鼓入 空氣進(jìn)行反應(yīng)3h。待反應(yīng)完成，冷卻到室溫將體系中的乙酸和甲醇通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除得 到含有產(chǎn)品的懸濁液，之后使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的抑值為3,得到2-(巧喃-2-基）-2-氧代 乙酸的溶液，液相檢測轉(zhuǎn)化率為89%。
[0014]實(shí)施例3 : 步驟1) 將慷醒（96. 1g, 1000mmol)溶于甲醇與水的混合溶液（甲醇與水，體積比1:4，2000mL)中，加入硝基甲燒（640 血，1200mmol, 1. 2eq)、氨氧化鋼（4. 0g, 100mmol, 0.1 eq)和四下基氯化錠（27. 8g, 100mmol, 0.1eq)，室溫進(jìn)行反應(yīng)5h。TLC檢測反應(yīng)完成 之后，將反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)。
[001引 步驟2) 向步驟1)中的反應(yīng)液中加入乙酸（400mL)，調(diào)節(jié)體系中乙酸：甲醇：水的比例為1 : 1:4,之后向體系中加入一水合醋酸銅（20. 0g，1.0mmol, 0.1eq)，升溫至90DC，并向 體系中鼓入空氣進(jìn)行反應(yīng)3h。待反應(yīng)完成，冷卻到室溫將體系中的乙酸和甲醇通過旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除得到含有產(chǎn)品的懸濁液，之后使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的抑值為3,得到2-(巧 喃-2-基）-2-氧代乙酸的溶液，液相檢測轉(zhuǎn)化率為89%。
[0016] 上述雖然結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行了描述，但并非對本發(fā)明保護(hù) 范圍的限制，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員 不需要付出創(chuàng)造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍W內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種一鍋法合成2-(呋喃-2-基）-2-氧代乙酸的方法，以糠醛和硝基甲烷為原料， 在堿性的甲醇-水溶液中，發(fā)生Adol-Henry反應(yīng)，隨后向反應(yīng)體系中加入二價(jià)的銅鹽和乙 酸，并通入空氣進(jìn)行氧化，得到2-(呋喃-2-基）-2-氧代乙酸，包括以下步驟： 步驟1)常溫下，將糠醛和硝基甲烷溶于甲醇-水溶液中，向其中加入催化量的堿和相 轉(zhuǎn)移催化劑，常溫進(jìn)行反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)度，待糠醛反應(yīng)完畢，直接用于下一步反應(yīng) 步驟2)向1-(呋喃-2-基）-2-硝基乙醇的溶液中加入乙酸和水調(diào)節(jié)至適當(dāng)比例， 之后加入二價(jià)銅鹽，通入空氣加熱到90 °C進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完成，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 除去混合液中的甲醇和乙酸，以乙酸乙酯萃取水相三次，經(jīng)活性炭脫色，蒸干得到2-(呋 喃_2_基）_2_氧代乙酸粗品。2. 如權(quán)利1要求所述的1-(呋喃-2-基）-2-硝基乙醇的合成方法，其特征是，步驟1) 中糠醛、硝基甲烷、堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為I:1. 2 :0.I:0. 1 ;甲醇和水的比例為1 : 4;反應(yīng)溫度為室溫（25 °C)，反應(yīng)時(shí)間為5h。3. 如權(quán)利1要求所述的1-(呋喃-2-基）-2-硝基乙醇的合成方法，其特征是，步驟1) 中的堿可以是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸銫等，其中以氫氧化鈉為最佳。4. 如權(quán)利1要求所述的1_(呋喃-2-基）-2-硝基乙醇的合成方法，其特征是，步驟 1)中的相轉(zhuǎn)移催化劑可以是芐基三乙基氯化銨（TEBA)、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、三 辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨 (CTMB)等，其中以十二烷基三甲基氯化銨為最佳。5. 如權(quán)利1要求所述的2-(呋喃-2-基）-2-氧代乙酸的合成方法，其特征是，步驟2) 中加入乙酸，調(diào)節(jié)甲醇：乙酸：水的體積比為1 :1 :4 ;加入的銅鹽相對于步驟1)中糠醛的比 例為10% ;反應(yīng)溫度為90°C;反應(yīng)時(shí)間為3h。6. 如權(quán)利1要求所述的2-(呋喃-2-基）-2-氧代乙酸的合成方法，其特征是，步驟2) 中的銅鹽可以是硫酸銅、氯化銅、溴化銅、硝酸銅、乙酸銅、碘化亞銅等，其中以乙酸銅為最 佳。7. 如權(quán)利1要求所述的步驟1)中糠醛的摩爾量可以從10. 0到1000mmol。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種由糠醛與硝基甲烷通過兩步一鍋反應(yīng)，來合成2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙酸的新方法。本發(fā)明的有益效果為：反應(yīng)條件溫和，原料廉價(jià)易得，適合于工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D307/54
【公開號】CN105198843
【申請?zhí)枴緾N201510616708
【發(fā)明人】戰(zhàn)付旭, 鄭庚修, 姜守相, 張啟龍, 楊倩, 劉慶東
【申請人】濟(jì)南大學(xué)
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2015年9月25日