一種鹽酸沙格雷酯光降解雜質(zhì)iii的制備方法
【專利說(shuō)明】-種鹽酸沙格雷醋光降解雜質(zhì)IM的制備方法
[0001] 本申請(qǐng)為申請(qǐng)?zhí)?01410491531. 5、申請(qǐng)日2014年9月23日、發(fā)明名稱"鹽酸沙格 雷醋光降解雜質(zhì)的制備方法"的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種鹽酸沙格雷醋光降解雜質(zhì)III的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0003] 鹽酸沙格雷醋片1993年日本首次上市，商品名為Anplag,是一種5-HT2受體阻滯 劑，能夠抑制血小板凝聚、抑制血管收縮，具有抗血栓作用W及改善微循環(huán)。其適應(yīng)癥為改 善慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、疼痛W及冷感等缺血性諸癥狀。用于制備鹽酸沙格雷醋片 的鹽酸沙格雷醋原料藥需要達(dá)到合格的純度，單雜含量也要達(dá)到相應(yīng)要求。在日本2012年 3月修訂的醫(yī)藥品說(shuō)明書中，標(biāo)準(zhǔn)品分類番號(hào)：873399中詳細(xì)說(shuō)明了鹽酸沙格雷醋的四個(gè) 光降解雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
陽(yáng)〇化]目前，對(duì)于鹽酸沙格雷醋光降解雜質(zhì)的制備方法還沒(méi)有文獻(xiàn)及專利報(bào)道，為了更 好的對(duì)鹽酸沙格雷醋原料藥進(jìn)行質(zhì)量研究，確保產(chǎn)品質(zhì)量，本發(fā)明人對(duì)鹽酸沙格雷醋的光 降解雜質(zhì)進(jìn)行了化學(xué)合成研究，得到一種高純度光降解雜質(zhì)的制備方法，為提高鹽酸沙格 雷醋原料藥的質(zhì)量提供保證。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種收率高、環(huán)境友好、易于操作的鹽酸沙格雷醋雜質(zhì)III 的制備方法，為提高鹽酸沙格雷醋原料藥的質(zhì)量提供保證。
[0007] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0008] 本發(fā)明所述的鹽酸沙格雷醋光降解雜質(zhì)的制備方法，包括雜質(zhì)II、雜質(zhì)III、雜質(zhì) IV的制備，雜質(zhì)II、雜質(zhì)III、雜質(zhì)IV按照W下制備：
[0009](一）鹽酸沙格雷醋降解雜質(zhì)II的制備，是W水楊醒為原料依次經(jīng)過(guò)W下步驟制 得：
[0010] (1)取代反應(yīng)： W11] 將水楊醒、環(huán)氧氯丙烷、堿溶于溶劑中，加熱到回流，回流反應(yīng)5~20小時(shí)，經(jīng)后處 理得到產(chǎn)物2-(2-氧甲基環(huán)氧乙燒）苯甲醒；結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下式II-2 ;
[0012] 所述水楊醒和環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1:1~10 ;
[0013] 所述溶劑為四氨巧喃、丙酬、四氯化碳或乙臘；優(yōu)選四氨巧喃；
[0014] 所述堿為碳酸鐘、氨氧化鐘、氨氧化鋼或氨化鐘；優(yōu)選碳酸鐘；
[0015] 所述水楊醒和堿的摩爾比為1:0. 5~5 ;
[0016]
[0017] 似加成反應(yīng)： 陽(yáng)01引將化合物2-(2-氧甲基環(huán)氧乙燒）苯甲醒溶于溶劑中，冷卻至-15~20°C，加入 40%的二甲胺水溶液，加畢，室溫反應(yīng)2~10小時(shí)，后處理得到2-巧-(二甲胺基）-1-徑乙 氧基]苯甲醒；結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下式II-3 ;
[0019] 所述2-(2-氧甲基環(huán)氧乙燒）苯甲醒和二甲胺的摩爾比為1:1~10;
[0020] 所述溶劑為四氨巧喃或乙臘；優(yōu)選四氨巧喃；
[0021]
陽(yáng)02引 做成醋反應(yīng)：
[0023] 將化合物2-巧-(二甲胺基）-1-徑乙氧基]苯甲醒溶于溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入下 二酸酢，升溫至回流，回流反應(yīng)5~20小時(shí)，后處理得到雜質(zhì)II;
[0024] 所述2-巧-(二甲胺基）-1-徑乙氧基]苯甲醒和下二酸酢的摩爾比1:1~5;
[0025] 所述溶劑為四氨巧喃、乙臘或四氯化碳；優(yōu)選四氨巧喃；
[0026]
[0027](二）鹽酸沙格雷醋降解雜質(zhì)III的制備，包括如下步驟： 陽(yáng)02引 （1)取代反應(yīng)：
[0029] 將2-巧-(3-甲氧基苯）乙締]苯酪、環(huán)氧氯丙烷、堿溶于溶劑中，加熱到回流，回 流反應(yīng)5~20小時(shí)，經(jīng)后處理得到產(chǎn)物[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]甲基] 環(huán)氧乙燒；結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下式III-2 ; W30] 所述2-巧-(3-甲氧基苯）乙締]苯酪和環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1:1~10 ;
[0031] 所述溶劑為四氨巧喃、丙酬、四氯化碳或乙臘；優(yōu)選四氨巧喃；
[0032] 所述堿為碳酸鐘、氨氧化鐘、氨氧化鋼或氨化鐘；優(yōu)選碳酸鐘；
[0033] 所述2-巧-(3-甲氧基苯）乙締]苯酪和堿的摩爾比為1:0.5~5;
[0034]
陽(yáng)03引 似加成反應(yīng)：
[0036] 將化合物[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙燒溶于溶劑 中，冷卻至-15~20°C，加入40%的二甲胺水溶液，加畢，室溫反應(yīng)2~10小時(shí)，后處理得到 1-二甲胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]-2-丙醇；結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下式III-3 ;
[0037] 所述[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙燒和二甲胺的摩 爾比為1:1~10 ; 陽(yáng)03引所述溶劑為四氨巧喃或乙臘；優(yōu)選四氨巧喃；
[0039]
W40] 0)成醋反應(yīng)：
[0041] 將化合物1-二甲胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]-2-丙醇溶 于溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入下二酸酢，升溫至回流，回流反應(yīng)5~20小時(shí)，后處理得到中間體 (+/-)-2-(二甲胺基巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]甲基]乙基下二酸單 醋；結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下式II1-4 ;
[0042] 所述1-二甲胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]-2-丙醇和下二 酸酢的摩爾比1:1~5 ;
[0043] 所述溶劑為四氨巧喃，乙臘或四氯化碳；優(yōu)選四氨巧喃；
[0044]
柳45] (4)氧化反應(yīng)：
[0046] 將化合物（+/-)-2-(二甲胺基）-1-[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧 基]甲基]乙基下二酸單醋溶于溶劑中，加入氧化劑，室溫?cái)埌?~10小時(shí)，后處理得到 (+/-)-2-(二甲胺基巧-(3-甲氧基苯基）環(huán)氧乙基]苯氧基]甲基]乙基下二酸 單醋粗品，柱層析分離得到純品產(chǎn)物；結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下式III-5 ;
[0047] 所述（+/-)-2-(二甲胺基巧-(3-甲氧基苯基）乙締基]苯氧基]甲基] 乙基下二酸單醋和氧化劑的摩爾比1:1~5 ; W48] 所述溶劑為二氯甲燒、氯仿、四氨巧喃、乙臘或四氯化碳；優(yōu)選二氯甲燒；
[0049] 所述柱層析洗脫劑為二氯甲燒與甲醇的混合溶劑，體積比為二氯甲燒：甲醇的= 1 ~50:1 ;
陽(yáng)05U 妨還原反應(yīng)：
[0052] 將化合物（+/-)-2-(二甲胺基巧-(3-甲氧基苯基）環(huán)氧乙基]苯氧基] 甲基]乙基下二酸單醋溶于溶劑中，加入還原劑，室溫?cái)埌?~20小時(shí)，后處理得到雜質(zhì) III;結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下式III;
[0053] 所述還原劑的用量為（+/-)-2-(二甲胺基巧-(3-甲氧基苯基）環(huán)氧乙 基]苯氧基]甲基]乙基下二酸單醋質(zhì)量的1%~20% ;
[0054] 所述溶劑為甲醇、乙酸乙醋、四氨巧喃、二氯甲燒、氯仿或四氯化碳；優(yōu)選甲醇或四 氨巧喃； 陽(yáng)化引
[0056](立）鹽酸沙格雷醋降解雜質(zhì)IV的制備，包括如下步驟：
[0057] (1)加成反應(yīng)：
[0058] 將化合物[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙燒溶于溶劑中， 冷卻至-15~20°C，加入40%的甲胺水溶液，加畢，室溫反應(yīng)2~10小時(shí)，后處理得到1-甲 胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]-2-丙醇；結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下式IV-2 ;
[0059] 所述[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙燒和甲胺的摩爾比 為1:1~10 ; W60] 所述溶劑為四氨巧喃或乙臘；優(yōu)選四氨巧喃；
[0061]
[00創(chuàng) 似胺基保護(hù)：
[0063] 將化合物1-甲胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]-2-丙醇溶于溶 劑中，加入Boc酸酢，縛酸劑，常溫反應(yīng)2~10小時(shí)，后處理得到1-(叔下氧幾基甲基胺 基）-3-巧-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]-2-丙醇；結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下式IV-3 ;
[0064] 所述1-甲胺基-3-[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]-2-丙醇和Boc酸酢 的摩爾比為1:1~2 ; W65] 所述溶劑為二氯甲燒、氯仿、乙臘或四氯化碳；
[0066] 所述縛酸劑和Boc酸酢的摩爾比為1~5:1 ;
[0067]
W側(cè) 做成醋反應(yīng)：
[0069] 將化合物1-(叔下氧幾基甲基胺基）-3-巧-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯氧 基]-2-丙醇溶于溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入下二酸酢，升溫至回流，回流反應(yīng)5~20小時(shí)，后 處理得到中間體（+/-)-2-(叔下氧幾基甲基胺基）-1-[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基]苯 氧基]甲基]乙基下二酸單醋；結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下式IV-4 ;
[0070] 所述1-(叔下氧幾基甲基胺基）-3-巧-[2- (3-甲氧基苯基）乙基]苯氧基]-2-丙 醇和下二酸酢的摩爾比1:1~5 ;
[0071] 所述溶劑為四氨巧喃，乙臘或四氯化碳；優(yōu)選四氨巧喃；
[0072]
陽(yáng)〇7引 （4)去保護(hù)：
[0074] 將化合物（+/-)-2-(叔下氧幾基甲基胺基）-1-[[2-巧-(3-甲氧基苯基）乙基] 苯氧基]甲基]乙基下二酸單醋溶于溶劑中，加入酸，常溫反應(yīng)1~10小時(shí)，后處理得到雜 質(zhì)IV