一種恩他卡朋雜質化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體設及恩他卡朋的雜質物化合及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 恩他卡朋屬于兒茶酪-0-甲基轉移酶（COMT)抑制劑，它是一種可逆的、特異性的、 主要作用于外周的COMT抑制劑，與左旋多己制劑同時使用。恩他卡朋通過抑制COMT酶減 少左旋多己代謝為3-氧位-甲基多己（3-0MD)，運使左旋多己的生物利用度增加，并增加了 腦內可利用的左旋多己總量，運種作用已在臨床試驗中得到證實。
[0003] 根據(jù)恩他卡朋的合成工藝，恩他卡朋的相關雜質可通過W下途徑產生：
[0005] 發(fā)現(xiàn)和定向合成目標雜質，建立目標雜質的分析方法，對恩他卡朋原料藥的質量 進行有效控制有重要的意義。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供了一種恩他卡朋雜質化合物雜質B，W及恩他卡朋雜質B 的制備方法。該雜質B用于控制恩替卡朋的質量，為恩他卡朋原料藥的質量進行有效控制 巧實了基礎。
[0007] 在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種恩他卡朋雜質B，其化學結構式如下所示：
[0008]
b
[0009] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備恩他卡朋雜質B的方法，包括W下步 驟，
[0010]
1 ] a)將3、4-二徑基-5-硝基苯甲醒與氯基乙酸異丙醋在有機胺和有機酸的存下、在 質子類有機溶劑中加熱反應；
[0012] b)反應完后，降溫后減壓蒸干質子類有機溶劑，用非質子類有機溶劑萃取，減壓蒸 干非質子類有機溶劑，再用質子類有機溶劑重結晶。
[0013] 上述本發(fā)明的方法，所述有機胺為嗎嘟，所述有機胺的用量為3、4-二徑基-5-硝 基苯甲醒的1~4倍摩爾比；所述有機酸為乙酸，所述有機酸的用量為3、4-二徑基-5-硝 基苯甲醒的1~4倍摩爾比；步驟a)與步驟b)中的質子類有機溶劑相同，所述質子類有機 溶劑為異丙醇。
[0014] 上述本發(fā)明的方法，步驟a)中所述加熱，其加熱溫度為60~110°C，優(yōu)選為70~ 90°C;步驟b)中所述的降溫，其溫度為20~40°C。
[0015] 上述本發(fā)明的方法，步驟b)中所述的非質子類有機溶劑為二氯甲燒。
[0016] 在又一實施方案中，本發(fā)明的另一個目的在于提供了一種制備恩他卡朋雜質D的 方法，包括W下步驟，
[0017]
[0018]a)將3、4-二徑基苯甲醒與N、N-二乙基氯基乙酷胺在有機胺和有機酸的存在下、 在質子類有機溶劑中加熱反應；
[0019] b)反應完后，降溫后減壓蒸干質子類有機溶劑，用非質子有機溶劑萃取，減壓蒸干 非質子類有機溶劑，再用質子類溶劑重結晶。
[0020] 在上述又一實施方案中，本發(fā)明的方法，所述有機胺為嗎嘟，其用量為3、4-二徑 基苯甲醒的1~4倍摩爾比；所述有機酸為乙酸，其用量為3、4-二徑基苯甲醒的1~4倍 摩爾比；步驟a)與步驟b)中的質子類有機溶劑相同，所述質子類有機溶劑為異丙醇。 [002U 在上述又一實施方案中，本發(fā)明的制備恩他卡朋雜質D的方法，其中，N、N-二乙基 氯基乙酷胺為3、4-二徑基-5-硝基苯甲醒1~4倍（摩爾比）；步驟a)中所述的加熱，其 加熱溫度為60~Iior，優(yōu)選為70~90°C;步驟b)中所述的降溫，其溫度為20~40°C。
[0022] 在上述又一實施方案中，本發(fā)明的制備恩他卡朋雜質D的方法，步驟b)中的非質 子類溶劑為二氯甲燒。
[0023] 另一方面，恩他卡朋雜質B在控制恩替卡朋質量中的用途。
[0024] 本發(fā)明的有益結果在于：
[00巧]首次提供了恩他卡朋雜質B、雜質D制備的方法；首次合成了新物質即恩他卡朋雜 質B;且所述方法制備得到的恩他卡朋雜質B、雜質D的純度在99%W上，可W作為對照品 用于的質量研究。
【附圖說明】 陽0%] 圖1表示的是恩他卡朋雜質B的HPLC圖譜
[0027] 圖2表示的是恩他卡朋雜質B的氨譜
[0028] 圖3表示的是恩他卡朋雜質B的質譜
[0029] 圖4表示的是恩他卡朋雜質D的HPLC圖譜
[0030] 圖5表示的是恩他卡朋雜質D的氨譜
[0031] 圖6表示的是恩他卡朋雜質D的質譜。
【具體實施方式】
[0032] 下面通過實施例進行具體描述本發(fā)明的精神實質，但不限制本發(fā)明的范圍。
[0033] 實施例1恩他卡朋雜質B的制備
[0034] 將3、4-二徑基-5-硝基苯甲醒（5.00g，27.3mmol)、氯基乙酸異丙醋化.93g， 54.Smmo1)，嗎嘟（7. 60g, 87. 2mmol)、冰乙酸巧.24g，87.Smmol)、異丙醇 40ml投入100mLS 口瓶中，升溫至回流，點板監(jiān)控反應是否完全，反應完全后，減壓蒸干，加入二氯甲燒40ml、 2N鹽酸30ml洗涂，分液，減壓蒸干有機層，40ml異丙醇重結晶。抽濾，50°C減壓干燥化得 到6. 46g,收率：81. 0%，純度 99. 39%。tf-NMR巧00監(jiān)，CD3OD) :8. 15(2H，t)，7. 87(1H，d)， 5. 15(lH，m)，1.23(4H，dd) ;MS(m/z) :315[M+Na]+。
[0035] 實施例2恩他卡朋雜質D的制備
[0036] 將3、4-二徑基苯甲醒巧g，36. 2mmol)，N、N-二乙基氯基乙酷胺（10.lOg， 72.Ommol)，嗎嘟（10. 〇7g，116mmol)，冰乙酸化.95g，116mmol)，異丙醇 40ml投入到100mL S口瓶中，加熱至回流。點板監(jiān)控反應情況，反應完全后，50°C減壓蒸干，加入二氯甲燒 60ml，2N鹽酸60ml萃取分液，減壓蒸干有機層，30ml異丙醇重結晶，抽濾，45°C減壓烘干得 到雜質D7. 12g。收率 75.6%，純度 99. 48 %。tf-NMR巧00監(jiān)，CD3OD) : 7. 52 (1H，d)，7. 46 (1H， S)，7. 25 (1H，dd)，6. 84 (1H，d)，3. 50 (1H，S)，1. 20 化H，m);MS(m/z) :261 [M+H] \
[0037] 最后說明的是，W上實施例僅用W說明本發(fā)明的技術方案的精神實質而非限制， 盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進行了描述，但本領域的普通技術人員應 當理解，可W在形式上和細節(jié)上對其作為各種各樣的改變，而不偏離所附權利要求所限定 的本發(fā)明的精神和范圍。
【主權項】
1. 一種恩他卡朋雜質B，具有如下結構式，2. -種制備恩他卡朋雜質B的方法，包含W下步驟，a) 將3、4-二徑基-5-硝基苯甲醒與氯基乙酸異丙醋在有機胺和有機酸的存下、在質子 類有機溶劑中加熱反應； b) 反應完后，降溫后減壓蒸干質子類有機溶劑，用非質子類有機溶劑萃取，減壓蒸干非 質子類有機溶劑，再用質子類有機溶劑重結晶。3. 如權利要求2所述的方法，所述有機胺為嗎嘟。4. 如權利要求2所述的方法，所述有機酸為乙酸。5. 如權利要求2所述的方法，所述有機胺的用量為3、4-二徑基-5-硝基苯甲醒的1~ 4倍摩爾比；所述有機酸的用量為3、4-二徑基-5-硝基苯甲醒的1~4倍摩爾比。6. 如權利要求2所述的方法，步驟a)與步驟b)中的質子類有機溶劑相同，所述質子類 有機溶劑選自異丙醇；步驟b)中的非質子類有機溶劑為二氯甲燒。7. -種制備恩他卡朋雜質D的方法，包括W下步驟，a) 將3、4-二徑基苯甲醒與N、N-二乙基氯基乙酷胺在有機胺和有機酸的存在下、在 質子類有機溶劑中加熱反應； b) 反應完后，降溫后減壓蒸干質子類有機溶劑，用非質子有機溶劑萃取，減壓蒸干非質 子類有機溶劑，再用質子類有機溶劑重結晶。8. 如權利要求7所述的方法，其中，所述有機胺為嗎嘟，其用量為3、4-二徑基苯甲醒的 1~4倍摩爾比。9. 如權利要求7所述的方法，所述有機酸為乙酸，其用量為3、4-二徑基苯甲醒的1~ 4倍摩爾比。10. 如權利要求7所述的方法，步驟a)與步驟b)中的質子類有機溶劑相同，所述質子 類有機溶劑為異丙醇；步驟b)中的非質子類有機溶劑為二氯甲燒。11.如權利要求7或2所述的方法，步驟a)中所述的加熱，其加熱溫度為60~110°C， 優(yōu)選為70~90°C;步驟b)中所述的降溫，其溫度為20~40°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了恩他卡朋雜質B及其制備方法，該方法為將3、4-二羥基-5-硝基苯甲醛與氰基乙酸異丙酯在質子性溶劑中，在有機酸和有機堿的催化下，反應生成雜質B。此外，還公開了恩他卡朋雜質D的制備方法：將3、4-二羥基苯甲醛與N、N-二乙基氰基乙酰胺在質子性溶劑中，在有機酸和有機堿的催化下，反應生成雜質D。本發(fā)明的恩他卡朋雜質B、雜質D用于控制恩他卡朋原料藥的質量。
【IPC分類】C07C255/41, C07C253/30
【公開號】CN105237437
【申請?zhí)枴緾N201510767549
【發(fā)明人】王飛, 鄧祥林, 羅禮平, 代毅, 謝僑, 李果豐, 余佳, 黃燕梅, 胡容, 劉小偉
【申請人】重慶植恩藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年12月3日