一種芐氧羰基亮氨酸衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化合物生產(chǎn)領(lǐng)域，尤其是一種節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物是巧蛋白酶的抑制劑，是治療多動(dòng)癥關(guān)鍵的中間體 (Csrboxamides曰s du曰1 c曰Ipsin-ROS inhibitors曰nd their prep曰ration曰nd use for the treatment of diseases mediated by ROS and/or calpain hyperactivity。Brit. UK化t.Appl.(2010)，GB2467562A20100811)。節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物在治療神經(jīng)性疾病 中具有廣泛的應(yīng)用前景。用該化合物做母體能進(jìn)一步進(jìn)行合成更為復(fù)雜的衍生物，為更廣 泛地研究該類化合物性質(zhì)提供條件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物。
[0004] 本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于提供上述節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物的制備方 法。 陽0化]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0006] 一種節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物，節(jié)氧幾基亮氨酸-2-氨基下酷胺氧-3,5-二甲氧基 苯甲基甲酯胺，其結(jié)構(gòu)式為（I)所示，
[0007]
[0008] 優(yōu)選的，上述節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物，節(jié)氧幾基亮氨酸-2-氨基下酷胺氧-3, 5-二 甲氧基苯甲基甲酯胺的核磁共振氨譜數(shù)據(jù)為：0. 938-0. 910 (m，9H)，1. 517-1. 474 (m，1H)，1. 760-1. 541 (m, 3H)，2. 087-2. 023 (m, IH)，3. 775 (s, 6H)，4. 238-4. 231化，IH)，4. 407-4. 392 (d ，2H)，5. 119 (S, 3H)，5. 261-5. 248 (d, 1H)，6. 405-6. 386 (t, 3H)，6. 692-6. 679化，1H)，7. 1：M- 7. 107化，1H)，7. 335-7. 286化，5H)。
[0009] 上述節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物的制備方法，W(R)-2-氨基下酸為起始原料，通過6 步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，具體步驟如下：
[0010] (1)對(duì)化合物1(時(shí)-2-氨基下酸進(jìn)行甲脂化得到化合物2 ;
[0011] (2)化合物2 (R) -2-氨基下酸甲脂與甲酸節(jié)醋（Cbz)-亮氨酸在1-乙基-(3-二甲 基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽巧DCI)作用下形成酷胺得到化合物3 ;
[001引 做化合物3在棚氨化裡化iBH4)作用下將甲脂還原成醇得到化合物4 ;
[0013] (4)化合物4的醇在戴斯-馬下試劑氧化下成醒得到化合物5 ;
[0014] (5)化合物6A化5-二甲氧基節(jié)胺）與甲酸乙醋作用生成化合物6 ;
[0015] (6)化合物6與伯吉斯試劑反應(yīng)生產(chǎn)化合物7 ;
[0016] (7)化合物7與化合物5在冰乙酸作用下生產(chǎn)化合物8;
[0017] 做化合物8在碳酸鐘的水溶液20ml中生成化合物9;
[0018] (9)化合物9在戴斯-馬下試劑氧化下將徑基氧化成酬，得到最終的目標(biāo)產(chǎn)物化合 物10 ;其中，
O
[0020] 上述節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物3,其結(jié)構(gòu)式為（II) 所示，
[0021]
[0022] 上述節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物4,其結(jié)構(gòu)式為（III) 所示，
[0023]
[0024] 上述節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物5,其結(jié)構(gòu)式為（IV) 所示， 陽0巧]
[00%] 上述節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物的制備方法中的中間產(chǎn)物化合物9,其結(jié)構(gòu)式為（V) 所示，
[0027]
[0028] 上述節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物的制備方法的具體反應(yīng)方程式如下：
[0030] 本發(fā)明的有益效果是：
[0031] 上述節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物節(jié)氧幾基亮氨酸-2-氨基下酷胺氧-3, 5-二甲氧基苯 甲基甲酯胺是一種新型的巧蛋白酶的抑制劑，在治療神經(jīng)性疾病中具有廣泛的應(yīng)用前景； 其制備方法原料便宜易得，合成方法簡(jiǎn)單，是一種合成節(jié)氧幾基亮氨酸衍生物的全新方法， 適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)的需要。
【附圖說明】
[0032] 圖1為節(jié)氧幾基亮氨酸-2-氨基下酷胺氧-3,5-二甲氧基苯甲基甲酯胺的HNMR 譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】 對(duì)本發(fā)明所述技術(shù)方案作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 節(jié)氧幾基亮氨酸-2-氨基下酷胺氧-3，5-二甲氧基苯甲基甲酯胺的制備方法，具 體步驟如下：
[0036] (1)將IOg化合物1溶于50ml無水甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，體系用干冰乙醇降溫至5度； 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將24g二氯亞諷滴加至上述反應(yīng)液中，加時(shí)溫度控制在20度W下；完畢后，升 溫至70度，回流反應(yīng)1小時(shí)；TLC顯示完畢，將反應(yīng)液拉干得化合物2,為白色固體。TLC信 息：原料Rf= 0. 15,產(chǎn)品Rf= 0. 55。展開劑二氯甲燒值CM):甲醇（MeOH)= 10 :1。 得產(chǎn)品15g，白色固體，收率100%。
[0037] 似將16gCbz-亮氨酸溶于150mlN，N-二甲基甲酯胺值MF)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至 0度，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽巧DCI) 17. 3g和1-徑基苯并S 挫做BT) 12. 2g;將9. 2g化合物2加入30mlDMF中，然后加入13. 2gS乙胺，攬拌使氨基酸 醋游離，得到白色渾濁液，將此渾濁液慢慢加入上述16gCbz-亮氨酸溶于150mlN，N-二甲 基甲酯胺值M巧體系中；室溫下反應(yīng)16小時(shí)；TLC顯示完畢，將體系倒入SOO-1000 ml水中， 攬拌，有大量白色不溶物析出，過濾，濾餅水洗，烘干得化合物3;TLC信息：原料Rf= 0.2， 產(chǎn)品Rf= 0. 55。展開劑：PE:化OAt= 3 :1，測(cè)得產(chǎn)品15g，白色固體，收率68. 5%。
[0038] (3)將7. 3g化合物3溶于270ml無水二氯甲燒中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，體系用冰鹽浴降溫至 0-5度；將0. 66g棚氨化裡溶于30ml無水四氨巧喃中，然后慢慢滴加至上述7. 3g化合物3 溶于270ml無水二氯甲燒體系中，溫度控制在0-5度；完畢后，保溫在0-5度反應(yīng)2-3小時(shí)；
[0039]TLC顯示完畢，反應(yīng)液用200ml飽和氯化錠溶液澤滅（小于10度），分出有機(jī)相， 水層用二氯萃取一次，合并有機(jī)相，干燥，拉干得化合物4。TLC信息：原料Rf=0.55,產(chǎn)品 Rf=0.22。展開劑：陽：EA=2:1。巧峭產(chǎn)品6. 3g，白色固體化合物4,收率86%。
[0040] (4)將2g化合物4溶于60ml無水二氯甲燒中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，體系用冰鹽浴降溫至 5-10度；將5g